A síndrome ICE (síndrome iridocorneal endotelial) é uma doença na qual células endoteliais corneanas anormais se estendem com tecido membranoso para o ângulo e a íris, obstruindo a malha trabecular e causando aumento da pressão intraocular. A anormalidade do endotélio corneano causa edema corneano, e a contração do tecido membranoso resulta em anormalidades da íris e sinéquia anterior periférica da íris (PAS).
Ocorre unilateralmente em mulheres na faixa dos 30-40 anos 2). Não é hereditário, mas esporádico. História familiar é rara e não há associação consistente com outras doenças oculares ou sistêmicas.
A síndrome ICE é classificada em três tipos clínicos com base na condição da anormalidade da íris.
A síndrome ICE ser unilateral e esporádica é o ponto de diferenciação mais simples da distrofia corneana polimorfa posterior (PPMD), que é bilateral e autossômica dominante, e da síndrome de Axenfeld-Rieger.
A diferenciação dos três tipos baseia-se principalmente nos achados clínicos da íris e da córnea. A atrofia progressiva da íris apresenta policoria, desvio pupilar, buracos na íris, ectrópio de úvea e é a mais associada ao glaucoma. A síndrome de Chandler é dominada por edema corneano com alterações leves na íris, sem buracos na íris e com baixa altura da PAS. A síndrome de Cogan-Reese caracteriza-se por nódulos pedunculados ou lesões pigmentares planas na superfície anterior da íris, geralmente sem atrofia da íris. Todos os tipos compartilham a mesma fisiopatologia básica e o plano de tratamento é semelhante.
A diminuição da visão unilateral (visão turva devido ao edema corneano) é o sintoma inicial mais comum. Pode haver fotofobia ou dor. O paciente pode consultar devido a anormalidades na aparência, como desvio pupilar ou heterocromia da íris. A dor do edema corneano se mistura com a dor do aumento da pressão intraocular devido ao fechamento angular.
Achados da córnea: Na síndrome de Chandler, o endotélio corneano apresenta uma aparência metálica brilhante chamada “hammered silver appearance” (aspecto de prata martelada). Assemelha-se às gotas corneanas da distrofia endotelial de Fuchs, mas pode ser diferenciado por ser unilateral. O edema corneano pode ocorrer mesmo com pressão intraocular normal. Podem ser observadas dobras na membrana de Descemet.
Achados da íris: Dependendo do tipo, os seguintes achados aparecem 2).
Atrofia progressiva da íris
Desvio pupilar: A pupila é tracionada na direção de maior PAS.
Formação de orifício na íris: Ocorre múltiplo na direção oposta à tração pupilar.
Eversão uveal: O epitélio pigmentar da íris fica exposto na superfície.
PAS: PAS alto que se estende além da linha de Schwalbe é característico.
Complicação de glaucoma: Mais frequente entre os três tipos.
Síndrome de Chandler
Edema corneano: Ocorre facilmente mesmo com leve aumento da pressão intraocular, mais proeminente entre os três tipos.
Achados da íris: Desvio pupilar e atrofia da íris são leves. Não há orifício na íris.
PAS: Baixo.
Achados endoteliais: Aspecto de prata martelada. Na especular, anisocitose e atipia extensa.
Síndrome de Cogan-Reese
Nódulos da íris: Dois tipos: pequenos nódulos pedunculados e lesões pigmentadas planas.
Achados histológicos: Lesão benigna composta por células névicas fusiformes contendo melanina4).
Eversão uveal: Pode ocorrer como complicação.
Diagnóstico diferencial: Às vezes é necessário diferenciar de melanoma maligno da íris.
Achados do ângulo: O exame de gonioscopia revela PAS que se estende acima da linha de Schwalbe, um achado característico da síndrome ICE 5). As PAS são em placas e localizadas muito anteriormente, e a malha trabecular entre as PAS parece normal 5). A forma das PAS varia: em tenda, trapezoidal ou aderências extensas.
| Tipo clínico | Edema corneano | Achados da íris | Altura das PAS | Frequência de glaucoma |
|---|---|---|---|---|
| Atrofia progressiva da íris | Moderado | Perfuração e desvio | Alta | Mais frequente |
| Chandler | Acentuado | Leve | Baixa | Moderada |
| Cogan-Reese | Moderado | Nódulos pigmentados | Moderado | Moderado |
A verdadeira etiologia da síndrome ICE ainda não é conhecida, mas existe a hipótese de que a infecção latente pelo vírus herpes simples (HSV) desencadeie uma inflamação de baixo grau no nível do endotélio corneano, causando uma ativação semelhante ao epitélio. Exames de PCR relataram detecção de DNA do HSV em mais de 60% das amostras de córnea e humor aquoso de pacientes com ICE 2). O envolvimento do vírus Epstein-Barr (EBV) também é mencionado.
Patologicamente, as células endoteliais normais são substituídas por células semelhantes a epitélio com características migratórias. A microscopia eletrônica revela características epiteliais como desmossomos, tonofilamentos e microvilosidades. Danos tóxicos (alterações necróticas) às células endoteliais normais adjacentes também foram relatados.
No exame histopatológico da membrana de Descemet ressecada de olhos com síndrome ICE, observa-se uma estrutura de monocamada de células cúbicas baixas com dupla ou multicamadas parciais, e a imuno-histoquímica confirma um padrão de expressão mista de marcadores epiteliais (AE1/AE3, CK8/18) e marcadores endoteliais (CD56, vimentina) 7). Esse achado apoia patologicamente a metaplasia epitelial, que é a essência da síndrome ICE.
Este é o exame mais importante para o diagnóstico definitivo da síndrome ICE 2). Com o microscópio especular, o diagnóstico é feito pela observação de células anormais (células ICE) que possuem uma área escura intracelular. O mosaico endotelial hexagonal normal desaparece, e as células apresentam pleomorfismo e “inversão claro-escuro”. Células endoteliais maiores e mais escuras que o normal, com um ponto brilhante central, são características.
Observa-se uma redução acentuada na densidade de células endoteliais da córnea. O valor normal é de cerca de 3.500 células/mm² em jovens e 2.500–3.000 células/mm² em idosos, mas quando cai abaixo de 500 células/mm², a função de bomba falha e ocorre ceratopatia bolhosa. Em um caso de síndrome de Cogan-Reese, foi relatada uma redução para 763 células/mm² 3).
Na síndrome de Chandler, o exame especular mostra anisocitose e atipia celular extensas, e os limites das células endoteliais são indistintos, o que auxilia no diagnóstico. O coeficiente de variação (CV) ≥ 0,35 é considerado anormal, e a porcentagem de células hexagonais ≤ 50% é considerada anormal.
Visualiza células endoteliais inchadas em forma de paralelepípedo, perda da estrutura hexagonal, células pleomórficas de alta refletividade e células endoteliais gigantes mono e binucleadas 2). Também é útil quando a avaliação por microscopia especular é difícil devido ao edema corneano.
Visualiza sinéquias do ângulo iridocorneano, espessamento hiper-refletivo da camada endotelial da córnea e tecido membranoso sobre a íris 2). É excelente para avaliação quantitativa da extensão e altura das sinéquias anteriores periféricas (PAS).
Essencial para avaliação das PAS, utilizada no diagnóstico e acompanhamento do glaucoma secundário de ângulo fechado. Na síndrome ICE, as PAS que ultrapassam a linha de Schwalbe são características, e a malha trabecular entre as PAS parece normal, o que ajuda a diferenciar do glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) 5).
A medição da pressão intraocular, a fotografia do disco óptico, o exame de campo visual (Humphrey ou Goldmann) e a avaliação da espessura da camada de fibras nervosas da retina (CFNR) por OCT são realizados como exames iniciais abrangentes e para acompanhamento 2).
No diagnóstico diferencial da síndrome ICE, as seguintes doenças devem ser excluídas:
| Doença Diferencial | Ponto de Diferenciação |
|---|---|
| Síndrome de Axenfeld-Rieger | Bilateral, congênito |
| Distrofia polimorfa posterior da córnea (PPMD) | Bilateral, familiar, sem diferença de sexo |
| Iridosquise | Mais comum em idosos, sem diferença de sexo |
| Distrofia endotelial de Fuchs | Bilateral, gutata corneana |
| Melanoma maligno de íris | Necessita diferenciação da síndrome de Cogan-Reese |
A membrana de células endoteliais corneanas em avanço pode fechar funcionalmente a malha trabecular sem contração. Nesse caso, sinéquias anteriores periféricas (PAS) evidentes não são visualizadas na gonioscopia, levando ao diagnóstico errôneo de glaucoma de ângulo aberto, apesar da existência de fechamento angular “funcional”. Ao se deparar com glaucoma unilateral, a síndrome ICE deve ser incluída no diagnóstico diferencial e o endotélio corneano deve ser avaliado cuidadosamente com microscopia especular.
O tratamento da síndrome ICE consiste em dois eixos: controle da pressão intraocular para o glaucoma e manejo da descompensação corneana. O controle da pressão intraocular a longo prazo com medicamentos torna-se frequentemente difícil, e a maioria dos casos eventualmente requer intervenção cirúrgica.
Tratamento Clínico
Medicamentos inibidores da produção de humor aquoso: Betabloqueadores tópicos, agonistas alfa e inibidores da anidrase carbônica (CAI) são a primeira escolha 6). A prescrição segue o tratamento do glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA). Medicamentos mióticos que visam a via de drenagem do humor aquoso não são recomendados devido à baixa eficácia.
Medicamentos relacionados à prostaglandina: Devido à hipótese de infecção latente pelo HSV, há preocupação com a reativação do HSV induzida por latanoprost, portanto, deve ser considerada com cautela 2).
Manejo do edema corneano: Desidratação da córnea com colírios ou gel de soro hipertônico.
Prognóstico a longo prazo: Com a progressão do tecido membranoso, as sinéquias anteriores periféricas (PAS) se expandem, tornando o tratamento medicamentoso frequentemente resistente 6).
Tratamento Cirúrgico
Trabeculectomia: Realizada com agentes antifibróticos (mitomicina C; MMC ou 5-FU) 6). As taxas de sobrevida relatadas são 73% em 1 ano, 44% em 3 anos e 29% em 5 anos. Há risco de oclusão da fístula pela membrana endotelial anormal, e a taxa de sucesso é baixa.
Cirurgia de derivação com tubo: A cirurgia de derivação com tubo com placa é frequentemente escolhida 5)6). As taxas de sobrevida são 71% em 1 ano, 71% em 3 anos e 53% em 5 anos, melhores a longo prazo do que a trabeculectomia.
Ciclodestruição: A fotocoagulação ciclial a laser semicondutor (CPC de diodo) é considerada a última opção para casos refratários incontroláveis mesmo após múltiplas cirurgias 6).
Quando o dano ao endotélio corneano progride e a opacidade da córnea se torna grave, o transplante de endotélio corneano é indicado.
Saleki et al. (2025) publicaram o primeiro relato de DMEK para síndrome ICE 7). DMEK foi realizada no olho esquerdo de um homem de 60 anos, e a acuidade visual não corrigida melhorou de 1,1 LogMAR no pré-operatório para 0,54 LogMAR em 2 meses e 0,4 LogMAR em 10 meses. A pressão intraocular estabilizou em 16 mmHg, e a transparência corneana foi mantida por 18 meses.
Uma abordagem cirúrgica em duas etapas foi relatada, realizando-se primeiro a facoemulsificação com implante de íris artificial, seguida de DSAEK 6 meses depois 1). Em um caso de uma mulher de 54 anos, a acuidade visual corrigida melhorou de 20/100 para 20/32, e a densidade de células endoteliais da córnea de 1.640 células/mm² foi mantida 1).
A síndrome de Cogan-Reese pode raramente ser acompanhada de edema macular cistóide (EMC) 3). Foi relatado que o EMC regrediu com tratamento com AINEs tópicos (flurbiprofeno 3 vezes ao dia), mas recorreu após a descontinuação 3).
É possível realizar simultaneamente, mas na síndrome ICE, uma abordagem em etapas foi relatada: primeiro estabilizar a pressão intraocular e depois realizar o transplante de endotélio da córnea para melhorar a sobrevivência do enxerto. O momento ideal da cirurgia de glaucoma e do transplante de córnea é determinado caso a caso 1).
A anormalidade fundamental na síndrome ICE é a metaplasia epitelial (epitelização) do endotélio da córnea. As células endoteliais normais da córnea são uma camada única não proliferativa, mas na síndrome ICE são substituídas por células semelhantes a epitélio com capacidade proliferativa e migratória. Esse processo é comum à PPMD, mas o ICE é unilateral e esporádico, enquanto a PPMD é bilateral e autossômica dominante.
Quando ocorre anormalidade no endotélio da córnea, um tecido membranoso cresce da superfície posterior da córnea em direção ao ângulo e superfície anterior da íris, ultrapassando a linha de Schwalbe sobre o trabeculado e se estendendo para a superfície anterior da íris 5). A contração desse tecido membranoso causa as seguintes condições.
O principal mecanismo é a obstrução da via de drenagem do humor aquoso devido a sinéquias anteriores periféricas (PAS) altas 5). Além disso, o próprio tecido membranoso pode fechar funcionalmente o trabeculado, podendo ocorrer glaucoma mesmo sem PAS evidente. A resistência ao tratamento medicamentoso deve-se à progressão contínua do tecido membranoso.
Dois mecanismos estão envolvidos: falência da função de bomba das células endoteliais degeneradas e aumento da pressão intraocular devido ao glaucoma. Na síndrome de Chandler, o dano às células endoteliais é proeminente, e o edema de córnea pode ocorrer mesmo com pressão intraocular normal. Quando a densidade de células endoteliais da córnea cai abaixo de 500 células/mm², ocorre ceratopatia bolhosa.
A contração do tecido membranoso traciona a íris, causando desvio pupilar, formação de buracos na íris e eversão uveal. Isso é mais pronunciado na atrofia progressiva da íris. O desvio pupilar ocorre na direção com mais sinéquias anteriores periféricas (PAS), e os buracos na íris são múltiplos na direção oposta.
Os nódulos da íris são histologicamente compostos por células névicas fusiformes contendo melanina, com índice Ki-67 menor que 1%, melan-A positivo, sendo lesões benignas 4). Raramente associam-se à fragilidade zonular, podendo ser observada diálise zonular difusa durante a cirurgia de catarata 4).
A imuno-histoquímica da membrana de Descemet ressecada de olhos com síndrome ICE mostrou padrão de expressão misto de marcadores epiteliais (AE1/AE3, CK8/18) e endoteliais (CD56, vimentina), apoiando que a metaplasia epitelial é a patologia essencial da síndrome ICE 7). É importante diferenciar do crescimento epitelial para baixo (epithelial downgrowth), mas o diagnóstico é feito pela combinação da história clínica e achados histológicos.
O ponto de diferenciação mais simples é que a síndrome ICE é esporádica e unilateral, enquanto a PPMD é hereditária autossômica dominante e bilateral. A microscopia especular também difere: na síndrome ICE, observam-se áreas escuras com destaque central (células ICE), enquanto na PPMD há vesículas típicas ou estruturas em faixa. A PPMD também pode apresentar sinéquias anteriores da íris e edema corneano, mas não há diferença de gênero e é congênita, portanto o curso clínico é diferente.
