سندرم ICE (سندرم اندوتلیال عنبیه-قرنیه) بیماری است که در آن سلولهای اندوتلیال غیرطبیعی قرنیه همراه با بافت غشایی به سمت زاویه و عنبیه گسترش یافته و باعث انسداد ترابکولوم و افزایش فشار داخل چشم میشوند. ناهنجاری اندوتلیال قرنیه منجر به ادم قرنیه میشود و انقباض بافت غشایی باعث ناهنجاری عنبیه و چسبندگی قدامی محیطی عنبیه (PAS) میگردد.
این سندرم به طور یکطرفه در زنان ۳۰ تا ۴۰ ساله شایع است 2). ارثی نیست و پراکنده رخ میدهد. سابقه خانوادگی نادر است و ارتباط ثابتی با سایر بیماریهای چشمی یا سیستمیک ندارد.
سندرم ICE بر اساس وضعیت ناهنجاری عنبیه به سه نوع بالینی زیر تقسیم میشود.
سندرم ICE یکطرفه و پراکنده است که سادهترین نقطه تمایز از دیستروفی اندوتلیال قرنیه پلیمورف خلفی (PPMD) دوطرفه با وراثت اتوزومال غالب و سندرم آکسنفلد-ریگر است.
تشخیص سه نوع عمدتاً بر اساس یافتههای بالینی عنبیه و قرنیه است. در آتروفی پیشرونده عنبیه، پلیکوری، جابجایی مردمک، سوراخ عنبیه و اورژن لایه رنگدانهای بارز است و گلوکوم شایعترین عارضه است. در سندرم چندلر، ادم قرنیه غالب است و تغییرات عنبیه خفیف است، سوراخ عنبیه دیده نمیشود و ارتفاع PAS کم است. در سندرم کوگان-ریز، ندولهای پایهدار یا ضایعات رنگدانهای مسطح روی سطح قدامی عنبیه مشخصه است و معمولاً آتروفی عنبیه دیده نمیشود. پاتوفیزیولوژی پایه در همه انواع مشترک است و رویکرد درمانی نیز یکسان است.
شایعترین علامت اولیه کاهش بینایی یکطرفه (تاری دید ناشی از ادم قرنیه) است. ممکن است فتوفوبی و درد نیز وجود داشته باشد. گاهی بیماران به دلیل ناهنجاریهای ظاهری مانند جابجایی مردمک یا هتروکرومی عنبیه مراجعه میکنند. درد ناشی از ادم قرنیه و درد ناشی از افزایش فشار چشم به دلیل بسته شدن زاویه ممکن است با هم مخلوط شوند.
یافتههای قرنیه: در سندرم چندلر، اندوتلیوم قرنیه ظاهری فلزی و براق به نام «ظاهر نقره چکشخورده (hammered silver appearance)» دارد. این ظاهر شبیه گوتاتای قرنیه در دیستروفی اندوتلیال فوکس است، اما یکطرفه بودن آن را متمایز میکند. ادم قرنیه حتی با فشار چشم طبیعی نیز ممکن است رخ دهد. گاهی چینخوردگی غشای دسمه دیده میشود.
یافتههای عنبیه: بسته به نوع، یافتههای زیر ظاهر میشوند 2).
آتروفی پیشرونده عنبیه
انحراف مردمک: مردمک به سمت جایی که PAS بیشتر است کشیده میشود.
تشکیل سوراخ عنبیه: سوراخهای متعدد در جهت مخالف کشیدگی مردمک ایجاد میشود.
اورژن یووهآ: اپیتلیوم رنگدانهدار عنبیه در سطح نمایان میشود.
PAS: PAS بلند و مرتفع که از خط اشوالبه فراتر میرود مشخصه است.
همراهی با گلوکوم: شایعترین در بین سه نوع.
سندرم چندلر
ادم قرنیه: حتی با افزایش خفیف فشار داخل چشم رخ میدهد و در بین سه نوع بارزترین است.
یافتههای عنبیه: انحراف مردمک و آتروفی عنبیه خفیف است. سوراخ عنبیه دیده نمیشود.
PAS: کوتاه.
یافتههای اندوتلیال: ظاهر نقرهای چکش خورده. در اسپکولار، آنیزوسیتوز و آتیپی در سطح وسیع.
سندرم کوگان-ریز
ندولهای عنبیه: دو نوع ندول کوچک پایهدار و ضایعات رنگدانهای مسطح دیده میشود.
یافتههای بافتشناسی: ضایعه خوشخیم متشکل از سلولهای دوکی شکل حاوی ملانین 4).
اورژن یووهآ: ممکن است همراه باشد.
تشخیص افتراقی: گاهی نیاز به افتراق از ملانوم بدخیم عنبیه است.
یافتههای زاویه: در معاینه گونیوسکوپی، PAS (چسبندگی محیطی عنبیه) که از خط اشوالبه فراتر رفته و به سمت بالا کشیده شده است، مشاهده میشود که یافتهای مشخصه سندرم ICE است5). PAS به صورت لکهای و بسیار قدامی قرار دارد و ترابکولوم بین نواحی PAS طبیعی به نظر میرسد5). شکل PAS میتواند چادری، ذوزنقهای یا چسبندگی گسترده باشد.
| نوع بالینی | ادم قرنیه | یافتههای عنبیه | ارتفاع PAS | فراوانی گلوکوم |
|---|---|---|---|---|
| آتروفی پیشرونده عنبیه | متوسط | سوراخشدگی و جابجایی | زیاد | بیشترین |
| سندرم چندلر | قابل توجه | خفیف | کم | متوسط |
| Cogan-Reese | متوسط | ندولهای رنگدانهدار | متوسط | متوسط |
علت واقعی سندرم ICE ناشناخته است، اما فرضیهای وجود دارد که عفونت نهفته ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) التهاب درجه پایین را در سطح اندوتلیوم قرنیه ایجاد کرده و باعث فعالسازی شبه اپیتلیال میشود. گزارش شده است که در آزمایش PCR، DNA HSV در بیش از 60٪ نمونههای قرنیه و زلالیه بیماران ICE شناسایی شده است 2). همچنین به نقش ویروس اپشتین-بار (EBV) اشاره شده است.
از نظر آسیبشناسی، سلولهای اندوتلیال طبیعی با سلولهای شبه اپیتلیال دارای ویژگی مهاجرتی جایگزین میشوند. در میکروسکوپ الکترونی، ویژگیهای اپیتلیالی مانند دسموزوم، تونوفیلامنت و میکروویلی مشاهده میشود. همچنین آسیب سمی (تغییرات نکروتیک) به سلولهای اندوتلیال طبیعی مجاور گزارش شده است.
در بررسی بافتشناسی غشای دسمه برداشته شده از چشم مبتلا به سندرم ICE، ساختار تک لایهای از سلولهای مکعبی کم ارتفاع با دو یا چند لایهای شدن جزئی مشاهده میشود و ایمونوهیستوشیمی الگوی بیان مخلوطی از نشانگرهای اپیتلیال (AE1/AE3، CK8/18) و اندوتلیال (CD56، vimentin) را تأیید میکند 7). این یافته از نظر آسیبشناسی، متاپلازی شبه اپیتلیال را که ماهیت سندرم ICE است، تأیید میکند.
مهمترین آزمایش برای تشخیص قطعی سندرم ICE 2) است. با میکروسکوپ اسپکولار، سلولهای غیرطبیعی (سلولهای ICE) که دارای ناحیه تیره در داخل سلول هستند، مشاهده شده و تشخیص داده میشود. موزاییک اندوتلیال ششضلعی طبیعی از بین رفته و سلولها پلیمورفیک بوده و «وارونگی روشن-تاریک (light-dark reversal)» نشان میدهند. سلولهای اندوتلیال بزرگتر از حد طبیعی و تیره با یک نقطه روشن در مرکز مشخصه هستند.
کاهش قابل توجه تراکم سلولهای اندوتلیال قرنیه مشاهده میشود. مقدار طبیعی در جوانان حدود 3500 سلول در میلیمتر مربع و در افراد مسن نیز 2500 تا 3000 سلول در میلیمتر مربع است، اما زمانی که به کمتر از 500 سلول در میلیمتر مربع کاهش یابد، عملکرد پمپ مختل شده و کراتوپاتی تاولی ایجاد میشود. در یک مورد از سندرم کوگان-ریس، کاهش تا 763 سلول در میلیمتر مربع گزارش شده است 3).
در سندرم چندلر، آزمایش اسپکولار آنیزوسیتوز و آتیپی سلولی گسترده را نشان میدهد و مرز سلولهای اندوتلیال نامشخص است که به تشخیص کمک میکند. ضریب تغییرات (CV) بالای 0.35 غیرطبیعی و درصد سلولهای ششضلعی کمتر از 50% غیرطبیعی در نظر گرفته میشود.
سلولهای اندوتلیال متورم سنگفرشی، از بین رفتن ساختار ششضلعی، سلولهای پرنور پلیمورفیک و سلولهای اندوتلیال غولپیکر تکهستهای و دو هستهای را نشان میدهد 2). در مواردی که به دلیل ادم قرنیه ارزیابی با میکروسکوپ اسپکولار دشوار است نیز مفید میباشد.
چسبندگی زاویه عنبیه-قرنیه، ضخیم شدن پرشدت لایه اندوتلیال قرنیه و بافت غشایی روی عنبیه را تجسم میکند 2). برای ارزیابی کمی وسعت و ارتفاع PAS عالی است.
برای ارزیابی PAS ضروری است و برای تشخیص و پیگیری گلوکوم زاویه بسته ثانویه استفاده میشود. در سندرم ICE، PAS که از خط اشوالبه عبور میکند مشخصه است و این نکته که ترابکول بین PAS طبیعی به نظر میرسد برای تمایز از POAG مفید است 5).
اندازهگیری فشار چشم، عکسبرداری از دیسک بینایی، آزمایش میدان بینایی (هامفری یا گلدمن) و ارزیابی ضخامت لایه فیبرهای عصبی شبکیه (RNFL) با OCT در معاینه اولیه دقیق و پیگیری انجام میشود 2).
در تشخیص افتراقی سندرم ICE، بیماریهای زیر باید رد شوند.
| بیماری افتراقی | نکته افتراقی |
|---|---|
| سندرم آکسنفلد-ریگر | دو طرفه و مادرزادی |
| دیستروفی پلیمورف خلفی قرنیه (PPMD) | دو طرفه، خانوادگی، بدون تفاوت جنسی |
| جداشدگی عنبیه | شایع در سالمندان، بدون تفاوت جنسی |
| دیستروفی اندوتلیال قرنیه فوکس | دو طرفه، گوتاتای قرنیه |
| ملانوم بدخیم عنبیه | نیاز به افتراق از سندرم کوگان-ریس |
گاهی غشای سلولهای اندوتلیال قرنیه که به سمت جلو حرکت میکند، بدون ایجاد انقباض، ترابکول را به صورت عملکردی مسدود میکند. در این موارد، با وجود بسته شدن عملکردی زاویه، در گونیوسکوپی PAS واضح دیده نمیشود و بنابراین به اشتباه گلوکوم زاویه باز تشخیص داده میشود. در صورت مشاهده گلوکوم یک طرفه، باید سندرم ICE را در تشخیص افتراقی در نظر گرفت و با میکروسکوپ اسپکولار اندوتلیوم قرنیه را به دقت ارزیابی کرد.
درمان سندرم ICE بر دو محور کنترل فشار داخل چشم در گلوکوم و مدیریت جبرانناپذیری قرنیه استوار است. کنترل طولانیمدت فشار داخل چشم با دارو اغلب دشوار میشود و در بسیاری از موارد در نهایت نیاز به مداخله جراحی است.
درمان دارویی
داروهای مهارکننده تولید زلالیه: مسدودکنندههای بتا موضعی، آگونیستهای آلفا و مهارکنندههای کربنیک آنهیدراز (CAI) خط اول درمان هستند 6). درمان مشابه گلوکوم زاویه باز اولیه (POAG) انجام میشود. داروهای میوتیک که خروج زلالیه را هدف قرار میدهند به دلیل اثربخشی کم توصیه نمیشوند.
داروهای مرتبط با پروستاگلاندین: با توجه به فرضیه عفونت نهفته ویروس هرپس سیمپلکس (HSV)، خطر عود HSV ناشی از لاتانوپروست وجود دارد و باید با احتیاط بررسی شود 2).
مدیریت ادم قرنیه: با استفاده از قطره یا ژل هیپرتونیک نمکی، قرنیه دهیدراته میشود.
پیشآگهی بلندمدت: با پیشرفت بافت غشایی و گسترش PAS، درمان دارویی اغلب مقاوم میشود 6).
درمان جراحی
ترابکولکتومی: با استفاده از داروهای ضد فیبروز (میتومایسین C یا 5-FU) انجام میشود 6). میزان بقا 73% در یک سال، 44% در سه سال و 29% در پنج سال گزارش شده است. خطر انسداد فیستول توسط غشای اندوتلیال غیرطبیعی وجود دارد و میزان موفقیت پایین است.
جراحی شانت لولهای: جراحی شانت لولهای با پلیت بیشتر انتخاب میشود 5)6). میزان بقا 71% در یک سال، 71% در سه سال و 53% در پنج سال است که نتایج بلندمدت بهتری نسبت به ترابکولکتومی دارد.
سیکلوآبلیشن: فتوکواگولاسیون سیکلی با لیزر دیود (دیود CPC) به عنوان آخرین راه حل برای موارد مقاوم به درمان که با چندین جراحی نیز کنترل نمیشوند، در نظر گرفته میشود 6).
زمانی که اختلال اندوتلیوم قرنیه پیشرفت کرده و کدورت قرنیه شدید شود، پیوند اندوتلیوم قرنیه اندیکاسیون دارد.
Saleki و همکاران (2025) اولین گزارش از انجام DMEK در سندرم ICE را منتشر کردند 7). DMEK در چشم چپ یک مرد 60 ساله انجام شد و دید اصلاحنشده از LogMAR 1.1 قبل از عمل به LogMAR 0.54 در دو ماه و LogMAR 0.4 در ده ماه پس از عمل بهبود یافت. فشار چشم در 16 میلیمتر جیوه پایدار ماند و شفافیت قرنیه تا 18 ماه حفظ شد.
به عنوان یک رویکرد جراحی دو مرحلهای، روشی گزارش شده است که ابتدا فیکوامولسیفیکاسیون لنز و کاشت عنبیه مصنوعی انجام میشود و ۶ ماه بعد DSAEK انجام میگیرد 1). در یک مورد از یک زن ۵۴ ساله، حدت بینایی اصلاحشده پس از عمل از ۲۰/۱۰۰ به ۲۰/۳۲ بهبود یافت و تراکم سلولهای اندوتلیال قرنیه ۱,۶۴۰ سلول در میلیمتر مربع حفظ شد 1).
سندرم کوگان-ریز به ندرت با ادم ماکولار سیستوئید (CME) همراه میشود 3). گزارش شده است که درمان با NSAIDs موضعی (فلوربیپروفن ۳ بار در روز) باعث بهبودی میشود، اما پس از قطع درمان عود رخ داده است 3).
انجام همزمان امکانپذیر است، اما در سندرم ICE رویکرد مرحلهای برای کنترل فشار داخل چشم و پیوند قرنیه گزارش شده است. ابتدا با تثبیت فشار داخل چشم و سپس انجام پیوند اندوتلیال قرنیه، بقای پیوند بهبود مییابد. زمان مناسب جراحی گلوکوم و پیوند قرنیه باید بر اساس هر مورد جداگانه تعیین شود 1).
ناهنجاری اصلی در سندرم ICE متاپلازی اپیتلیال (اپیتلیالیزاسیون) اندوتلیوم قرنیه است. سلولهای اندوتلیال طبیعی قرنیه سلولهای تک لایه غیرتکثیری هستند، اما در سندرم ICE این سلولها با سلولهای اپیتلیال جایگزین میشوند که توانایی تکثیر و مهاجرت دارند. این فرآیند با PPMD مشترک است، اما ICE یک طرفه و پراکنده است در حالی که PPMD دو طرفه و با وراثت اتوزومال غالب است.
هنگامی که ناهنجاری در اندوتلیوم قرنیه رخ میدهد، بافت غشایی از سطح پشتی قرنیه به سمت زاویه و سطح قدامی عنبیه رشد میکند و از خط اشوالبه عبور کرده و روی ترابکول و سپس سطح قدامی عنبیه گسترش مییابد 5). انقباض این بافت غشایی منجر به شرایط پاتولوژیک زیر میشود.
مکانیسم اصلی انسداد مسیر خروج زلالیه به دلیل تشکیل PAS بلند است 5). علاوه بر این، خود بافت غشایی ممکن است ترابکول را به طور عملکردی مسدود کند و گلوکوم حتی بدون PAS آشکار رخ دهد. مقاومت به درمان دارویی به دلیل پیشرفت مداوم بافت غشایی است.
دو مکانیسم درگیر هستند: نارسایی پمپ سلولهای اندوتلیال دژنره شده و افزایش فشار داخل چشم ناشی از گلوکوم. در سندرم چندلر، آسیب سلولهای اندوتلیال بارز است و ادم قرنیه حتی با فشار داخل چشم طبیعی رخ میدهد. هنگامی که تراکم سلولهای اندوتلیال قرنیه به کمتر از ۵۰۰ سلول در میلیمتر مربع کاهش یابد، کراتوپاتی بولوز رخ میدهد.
انقباض بافت غشایی باعث کشیده شدن عنبیه میشود و منجر به انحراف مردمک، ایجاد سوراخ در عنبیه و اِوِرسیون (برگشتگی) لایه رنگدانهدار عنبیه میگردد. این تغییرات در آتروفی پیشرونده عنبیه بارزتر است. انحراف مردمک به سمت چسبندگیهای قدامی محیطی (PAS) بیشتر است و سوراخهای عنبیه اغلب در جهت مخالف ایجاد میشوند.
ندولهای عنبیه از نظر بافتشناسی از سلولهای خال دوکی شکل حاوی ملانین تشکیل شدهاند و با شاخص Ki-67 کمتر از 1% و رنگپذیری مثبت برای melan-A، ضایعات خوشخیم محسوب میشوند 4). به ندرت با ضعف زونولهای عدسی همراه بوده و در جراحی آب مروارید ممکن است دیالیز منتشر زونولار مشاهده شود 4).
در ایمونوهیستوشیمی غشای دسمه برداشته شده از چشمهای مبتلا به سندرم ICE، الگوی بیان ترکیبی از مارکرهای اپیتلیال (AE1/AE3، CK8/18) و اندوتلیال (CD56، vimentin) تأیید شده است که از متاپلازی اپیتلیال به عنوان پاتوژنز اصلی سندرم ICE حمایت میکند 7). افتراق از رشد رو به پایین اپیتلیال (epithelial downgrowth) مهم است که با ترکیبی از سیر بالینی و یافتههای بافتشناسی انجام میشود.
سادهترین نکته افتراقی این است که سندرم ICE پراکنده و یک طرفه است، در حالی که PPMD با وراثت اتوزومال غالب و دو طرفه میباشد. میکروسکوپ اسپکولار نیز متفاوت است: در سندرم ICE نواحی تیره با نقاط روشن مرکزی (سلولهای ICE) دیده میشود، در حالی که PPMD وزیکولها یا ساختارهای نواری شکل را نشان میدهد. در PPMD نیز ممکن است چسبندگی قدامی عنبیه و ادم قرنیه دیده شود، اما سیر بالینی به دلیل عدم تفاوت جنسیتی و مادرزادی بودن متفاوت است.
