سندرم آکسنفلد-ریگر

نکات کلیدی در یک نگاه

سندرم آکسنفلد-ریگر (ARS) یک ناهنجاری مادرزادی بخش قدامی چشم ناشی از اختلال در مهاجرت و تمایز سلول‌های تاج عصبی است و به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسد.
در اواخر دوره جنینی، روند ناپدید شدن طبیعی سلول‌های اندوتلیال تمایزنیافته پوشاننده اتاق قدامی مختل می‌شود و یافته‌های چشمی مانند حلقه جنینی خلفی، هیپوپلازی عنبیه و انحراف مردمک ایجاد می‌شود.
ناهنجاری‌های دندانی، ناهنجاری‌های استخوان صورت و پوست اضافی اطراف ناف از جمله ناهنجاری‌های سیستمیک همراه هستند و ممکن است آب مروارید و جابجایی عدسی نیز رخ دهد.
حدود 50 تا 60 درصد موارد با گلوکوم همراه است و کنترل زودهنگام فشار چشم برای پیش‌آگهی بینایی حیاتی است.
ژن‌های اصلی عامل بیماری PITX2 (نوع 1) و FOXC1 (نوع 3) هستند که 40 تا 70 درصد کل موارد را تشکیل می‌دهند.
در جهش FOXC1 باید به کدورت قرنیه، ناهنجاری‌های عصبی (ضایعات ماده سفید) و ناهنجاری‌های قلبی عروقی توجه شود.
در صورت عدم کنترل فشار چشم با دارو، جراحی لازم است. درمان مشابه گلوکوم مادرزادی اولیه است، اما میزان موفقیت جراحی کمی کمتر است.

1. سندرم آکسنفلد-ریگر چیست؟

سندرم آکسنفلد-ریگر (ARS) گروهی از بیماری‌های مادرزادی است که ناهنجاری‌های بخش قدامی چشم و ناهنجاری‌های سیستمیک را ترکیب می‌کند. علت اصلی آن اختلال در مهاجرت و تمایز سلول‌های تاج عصبی است. در اواخر دوره جنینی، روند ناپدید شدن طبیعی سلول‌های اندوتلیال تمایزنیافته پوشاننده اتاق قدامی از عنبیه و زاویه مختل می‌شود و باقی‌ماندن آن‌ها باعث ایجاد طناب‌های فیبری و چسبندگی بالای عنبیه می‌شود.

پیشینه تاریخی: در سال 1920، آکسنفلد حلقه جنینی خلفی (جابجایی و ضخیم شدن خط اشوالبه) و زوائد عنبیه را توصیف کرد. در سال‌های 1934-1935، ریگر هیپوپلازی عنبیه، انحراف مردمک و پلی کوریا را گزارش کرد. امروزه این بیماری در سه مرحله طبقه‌بندی می‌شود:

ناهنجاری آکسنفلد: خط اشوالبه ضخیم و برجسته (حلقه جنینی خلفی) که عنبیه محیطی به آن چسبیده است.
ناهنجاری ریگر: علاوه بر موارد فوق، هیپوپلازی استرومای عنبیه با انحراف مردمک، اکتروپیون یووه آ و شبه پلی کوریا.
سندرم ریگر (ARS): همراه با ناهنجاری‌های سیستمیک مانند ناهنجاری‌های دندانی و استخوان صورت.

همه این موارد تحت عنوان سندرم آکسنفلد-ریگر نامیده می‌شوند. 50 تا 60 درصد موارد با گلوکوم همراه است و به صورت اتوزومال غالب و معمولاً دوطرفه منتقل می‌شود. آب مروارید و جابجایی عدسی نیز با شیوع بالا همراه هستند.

اپیدمیولوژی: شیوع حدود 1/200,000 تخمین زده شده است، اما گزارش‌های اخیر 1/50,000 تا 100,000 را پیشنهاد می‌کنند²⁾⁴⁾. تفاوت جنسیتی ندارد و اغلب در دوران نوزادی یا کودکی تشخیص داده می‌شود.

طبقه‌بندی ژنتیکی به شرح زیر است:

ARS نوع 1

ژن عامل: PITX2 (4q25)

ناهنجاری‌های اصلی: ناهنجاری‌های بخش قدامی چشم، ناهنجاری‌های دندانی، پوست اضافی دور ناف/فتق نافی، ناهنجاری‌های جمجمه‌ای-صورتی، ناهنجاری‌های قلبی-عروقی

ARS نوع 2

ژن عامل: 13q14 (تأیید نشده)

ناهنجاری‌های اصلی: ناهنجاری‌های بخش قدامی چشم، گلوکوم. ناهنجاری‌های سیستمیک کمتر از نوع 1 و 3 است.

ARS نوع 3

ژن عامل: FOXC1 (6p25)

ناهنجاری‌های اصلی: ناهنجاری‌های بخش قدامی چشم، گلوکوم، کم‌شنوایی حسی-عصبی، نقص دیواره بین‌دهلیزی، ناهنجاری کلیوی، ضایعات ماده سفید

جهش‌های FOXC1 و PITX2 40-70% موارد ARS را تشکیل می‌دهند⁵⁾. با این حال، در 60% موارد ARS ژن عامل ناشناخته است⁴⁾ و تنوع ژنتیکی قابل توجه است.

در یک تحلیل رجیستری بزرگ از گلوکوم دوران کودکی و جوانی، نرخ تشخیص مولکولی 56.5% بود¹¹⁾. جهش FOXC1 20.3%، PITX2 17.4% و PAX6 10.1% موارد را تشکیل می‌دادند و موارد غیرقابل توضیح با ژن‌های شناخته شده کم نیستند¹¹⁾.

Q ARS نوع 1، 2 و 3 چگونه از هم تفکیک می‌شوند؟

آنها بر اساس ژن عامل تفکیک می‌شوند. نوع 1 با جهش PITX2 (4q25) همراه با ناهنجاری‌های دندانی، نافی و استخوان‌های صورت است. نوع 3 با جهش FOXC1 (6p25) همراه با کم‌شنوایی، نقص قلبی، ناهنجاری کلیوی و عصبی است. نوع 2 در 13q14 قرار دارد اما ژن عامل تأیید نشده و عمدتاً با ناهنجاری بخش قدامی چشم و گلوکوم مشخص می‌شود. تشخیص قطعی با آزمایش ژنتیک امکان‌پذیر است.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

عکس بخش قدامی چشم بیمار ARS (OD/OS). فلش زرد: حلقه جنینی خلفی (محیطی)، فلش آبی: چسبندگی عنبیه-قرنیه، آتروفی عنبیه و ایجاد سوراخ، فلش قرمز: لکه سفید قرنیه، فلش سبز: چسبندگی عنبیه-کپسول عدسی

Yang N, et al. Pedigree and clinical findings of autosomal dominant congenital Axenfeld–Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15:19957. Fig. 1B. PMCID: PMC12144153. License: CC BY.

عکس بخش قدامی هر دو چشم (OD/OS). فلش زرد نشان‌دهنده حلقه جنینی خلفی توزیع‌شده در سراسر لیمبوس، فلش آبی نشان‌دهنده چسبندگی عنبیه-قرنیه و آتروفی عنبیه و ایجاد سوراخ است. این تصویر مربوط به حلقه جنینی خلفی و چسبندگی عنبیه-قرنیه است که در بخش «2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی» بحث می‌شود.

علائم ذهنی

فوتوفوبی (حساسیت به نور): ناشی از نفوذ نور به دلیل ناهنجاری عنبیه و شبه پلی‌کوری. ممکن است با افزایش سن بدتر شود.
کاهش بینایی: زمانی که گلوکوم پیشرفت کند، قابل توجه می‌شود.
ممکن است بدون علامت باشد: در نوزادان و کودکان خردسال، علائم قابل درک یا بیان نیست و اغلب در معاینات یا به طور تصادفی کشف می‌شود.

یافته‌های بالینی

موارد اصلی یافته‌های چشمی در زیر آورده شده است.

یافته چشمی	ویژگی
حلقه جنینی خلفی	جابه‌جایی و ضخیم‌شدگی خط اشوالبه به سمت جلو
برآمدگی‌های عنبیه	نخی شکل تا نواری پهن
انحراف مردمک	انحراف به سمت مخالف حلقه جنینی خلفی
چندمردمکی کاذب	ظاهر سوراخ مانند در استرومای عنبیه
اورژن یووه‌آ	برگشتگی اپیتلیوم رنگدانه‌دار عنبیه

حلقه جنینی خلفی باقی‌ماندن سلول‌های تمایزنیافته در ناحیه خط اشوالبه است که به صورت خطی در امتداد لیمبوس، 0.5 تا 2.0 میلی‌متر به سمت مرکز از لیمبوس دیده می‌شود. اغلب به جای تمام محیط، در بخشی محدود می‌شود. اگر خط اشوالبه برجسته با عنبیه چسبندگی داشته باشد، ناهنجاری آکسنفلد و اگر با آتروفی استرومای عنبیه همراه باشد، ناهنجاری ریگر نامیده می‌شود.

قرنیه معمولاً شفاف و ساختار اندوتلیال طبیعی است، اما تماس فیزیکی با بافت باقی‌مانده می‌تواند ثانویه باعث کدورت قرنیه شود. کدورت قرنیه اغلب به بخش محیطی محدود می‌شود و معمولاً مستقیماً بر بینایی تأثیر نمی‌گذارد. با این حال، در جهش FOXC1، کدورت قرنیه و عروقی شدن قرنیه بارزتر است و در مقایسه با جهش PITX2، شدت ناهنجاری قرنیه بیشتر و فراوانی گلوکوم بالاتر است ¹⁾.

یافته‌های زاویه شامل اتصال بالای عنبیه، بقایای طنابی یووه‌آ، و ضخیم شدن خط اشوالبه (حلقه جنینی خلفی) است. مواردی از عدسی کروی کوچک و ساب‌لوکساسیون عدسی نیز گزارش شده است ⁷⁾.

گلوکوم در 50 تا 60٪ موارد همراه است. افزایش فشار داخل چشم ممکن است از دوران نوزادی رخ دهد، اما بیشتر در دوران کودکی تا جوانی بروز می‌کند. مواردی وجود دارد که با کاهش پیشرونده بینایی تشخیص داده می‌شود، بنابراین مهم است که یافته‌های بخش قدامی و تغییرات گلوکوماتوز نادیده گرفته نشوند ⁶⁾.

در مورد پسر 7 ساله Li و همکاران (2021) (ARS نوع 3، جهش de novo FOXC1)، قطر قرنیه 14 میلی‌متر، طول محوری 27.16/26.56 میلی‌متر، نسبت C/D 0.9، IOP 33/20 میلی‌متر جیوه بود. از روز 36 پس از تولد، جراحی ضد گلوکوم در هر دو چشم لازم بود ⁵⁾.

یافته‌های سیستمیک به شرح زیر است:

دیسپلازی کرانیوفاسیال: هیپرتلوریسم، افزایش فاصله بین گوشه داخلی چشم‌ها، هیپوپلازی فک بالا (بینی زینی)، پل بینی پهن و صاف، لب بالایی نازک، لب پایینی برجسته ³⁾
ناهنجاری‌های دندانی: میکرودنشیا، الیگودنشیا، دندان‌های از دست رفته، مینای مستعد پوسیدگی ¹⁾
پوست اضافی ناف / فتق نافی: پوست اضافی اطراف ناف مشخصه است ⁸⁾
ناهنجاری‌های قلبی عروقی: نقص دیواره بین دهلیزی، ناهنجاری دریچه قلب⁵⁾²⁾
کم شنوایی حسی عصبی: به ویژه در جهش FOXC1 (نوع 3)²⁾⁴⁾
ناهنجاری هیپوفیز و کمبود هورمون رشد
آب مروارید و جابجایی عدسی

Q احتمال ابتلا به گلوکوم در ARS چقدر است؟

حدود ۵۰ تا ۶۰ درصد از افراد مبتلا به ARS به گلوکوم مبتلا می‌شوند. گلوکوم اغلب در دوران کودکی تا جوانی بروز می‌کند، اما در برخی موارد از دوران نوزادی افزایش فشار داخل چشم دیده می‌شود. اندازه‌گیری منظم فشار چشم و ارزیابی عصب بینایی ضروری است. برای جزئیات بیشتر به بخش «روش‌های درمانی استاندارد» مراجعه کنید.

۳. علل و عوامل خطر

ARS به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسد و نفوذ کامل دارد. با این حال، حتی در یک خانواده با جهش ژنی یکسان، تفاوت‌های فردی زیادی در تظاهرات بالینی (بیان متغیر) دیده می‌شود¹⁾.

ژن‌های اصلی عامل

PITX2 (4q25): ژن عامل نوع ۱. یک فاکتور رونویسی حاوی هومئودومین جفت‌شده که در رشد چشم، دندان و دیواره شکم نقش دارد³⁾. افراد با جهش PITX2 اغلب به عنوان ARS شناسایی می‌شوند و تمایل به شروع دیرتر گلوکوم نسبت به جهش FOXC1 دارند⁹⁾.
FOXC1 (6p25): ژن عامل نوع ۳. یک فاکتور رونویسی فورک‌هد باکس که در رشد چشم، قلب، کلیه و مغز نقش دارد⁵⁾²⁾. این ژن قبلاً به عنوان FKHL7 گزارش شده بود¹²⁾ و بیش از ۸۰ نوع جهش در آن شناسایی شده است⁵⁾. افراد با جهش FOXC1 نسبت به جهش PITX2 در سنین پایین‌تر به گلوکوم مبتلا می‌شوند و ممکن است از دوران نوزادی به عنوان گلوکوم مادرزادی اولیه تشخیص داده شوند⁹⁾.
PAX6 (11p13): مرتبط با آنیریدیا شناخته شده است.
FOXO1A (13q14): ژن کاندید برای نوع ۲.
CYP1B1: مواردی از ARS همراه با جهش گزارش شده است.

مطالعات کوهورت بزرگ نشان داده است که جهش‌های FOXC1 و PITX2 با طیف وسیعی از گلوکوم از دوران کودکی تا بزرگسالی مرتبط هستند⁹⁾. مواردی که در ابتدا به عنوان PCG (گلوکوم مادرزادی اولیه) تشخیص داده شده‌اند، ممکن است پس از آزمایش ژنتیکی دوباره طبقه‌بندی شوند. در نوزادانی که یافته‌های بخش قدامی چشم ظریف هستند، آزمایش ژنتیک به تشخیص دقیق نوع بیماری کمک می‌کند.

تاخیر رشد و حذف‌های کوچک

در مواردی که حذف کوچک در اطراف ژن PITX2 وجود دارد، حذف ژن‌های NEUROG2، UGT8 و NDST4 ممکن است باعث تاخیر رشد و ناتوانی ذهنی شود⁸⁾³⁾.

Kawanami و همکاران (2023) یک پسر ۳ ساله ژاپنی با حذف کوچک ۲.۵ مگابازی در ناحیه 4q25 (شامل PITX2، NEUROG2 و ANK2) گزارش کردند. او فتق نافی، کلوبوم عنبیه و تاخیر رشد داشت، اما نوار قلب با وجود حذف ANK2 طبیعی بود. هاپلوناکافی NEUROG2 به عنوان علت احتمالی تاخیر رشد در نظر گرفته شد⁸⁾.

Q اگر والدین مبتلا به ARS باشند، احتمال انتقال به فرزند چقدر است؟

به دلیل وراثت اتوزومال غالب، احتمال انتقال جهش از والد مبتلا ۵۰٪ است. نفوذ کامل است اما فنوتیپ متغیر است و حتی با جهش یکسان، شدت علائم می‌تواند بسیار متفاوت باشد¹⁾. انجام آزمایش ژنتیک و مشاوره ژنتیک توصیه می‌شود.

۴. روش‌های تشخیص و آزمایش

تشخیص بالینی

تشخیص ARS بر اساس ناهنجاری‌های دوطرفه زاویه و عنبیه است. چسبندگی جزئی عنبیه محیطی به خط شاگاس خلفی (posterior embryotoxon) شرط تشخیص در نظر گرفته می‌شود¹³⁾. در مواردی که خط شاگاس خلفی با لامپ شکاف قابل مشاهده نیست، گونیوسکوپی ضروری است. در صورت وجود ناهنجاری‌های سیستمیک، به عنوان سندرم ARS به متخصص اطفال برای بررسی کامل ارجاع داده می‌شود¹³⁾.

توجه داشته باشید که ۸ تا ۱۵٪ از جمعیت طبیعی دارای خط شاگاس خلفی خفیف هستند، اما به تنهایی با گلوکوم همراه نیست. گرفتن سابقه خانوادگی نیز در تشخیص مهم است.

در سیستم طبقه‌بندی گلوکوم اطفال در راهنمای بالینی گلوکوم (ویرایش پنجم)، ARS به عنوان نمونه بارز گلوکوم مرتبط با ناهنجاری‌های مادرزادی چشم در نظر گرفته می‌شود¹³⁾. در صورت وجود ناهنجاری چشمی از بدو تولد که معیارهای تشخیص گلوکوم اطفال را داشته باشد، تشخیص داده می‌شود.

آزمایش ژنتیک

توالی‌یابی نسل جدید (NGS) برای آزمایش پانل استفاده می‌شود⁵⁾
توالی‌یابی کامل ژنوم (WGS) می‌تواند حذف‌های بزرگ و بازآرایی‌های پیچیده را نیز تشخیص دهد³⁾
آزمایش ژنتیکی در تشخیص موارد غیر معمول و افتراق از سندرم چندلر مهم است¹⁾
نوزادان دارای جهش FOXC1 ممکن است ابتدا با تشخیص گلوکوم مادرزادی اولیه (PCG) مراجعه کنند⁹⁾ و آزمایش ژنتیکی امکان تشخیص دقیق نوع بیماری را فراهم می‌کند

تشخیص افتراقی

بیماری‌های اصلی که باید از ARS افتراق داده شوند در زیر آورده شده است.

بیماری	تفاوت با ARS
سندرم ICE	یک طرفه، اکتسابی، غالب در زنان
ناهنجاری پیترز	کدورت مرکزی قرنیه، فقدان غشای دسمه
آنیریدیا	پانوس قرنیه، هیپوپلازی فووئا
دیستروفی پلی‌مورف خلفی قرنیه	دو طرفه، خانوادگی، بدون تفاوت جنسی

سندرم ICE (شامل آتروفی عنبیه پیشرونده و سندرم چندلر) نیاز به افتراق از ARS دارد، اما مهم‌ترین نکته افتراقی این است که ICE یک طرفه و اکتسابی است در حالی که ARS دو طرفه و مادرزادی است.

5. درمان استاندارد

در حال حاضر درمان قطعی برای خود ARS وجود ندارد و مدیریت گلوکوم و پایش عوارض سیستمیک محور اصلی درمان هستند. استراتژی درمان مشابه گلوکوم رشدی زودرس (گلوکوم مادرزادی اولیه: PCG) است¹³⁾.

درمان دارویی

گلوکوم در حدود 50 تا 60 درصد موارد ARS همراه است. درمان دارویی مشابه گلوکوم عمومی انجام می‌شود، اما اغلب بی‌اثر است.

داروهای مهارکننده تولید زلالیه

مسدودکننده‌های بتا: یکی از گزینه‌های خط اول. ایمن و مؤثر، اما در کودکان اغلب بی‌اثر است.

مهارکننده‌های کربنیک آنهیدراز (CAI) موضعی: مانند برینزولامید. قابل استفاده همراه با مسدودکننده‌های بتا.

آگونیست‌های آلفا-2 (بریمونیدین): در کودکان زیر 2 سال به دلیل عوارض عصبی-روانی (آپنه، برادی‌کاردی، افت فشار خون، هیپوتونی عضلانی، افسردگی CNS) منع مصرف دارد¹³⁾.

داروهای افزایش دهنده خروج زلالیه

داروهای مرتبط با پروستاگلاندین: مانند لاتانوپروست، تراووپروست. اثربخشی در کودکان نسبت به بزرگسالان ضعیف‌تر است¹³⁾.

مثال بالینی: در یک پسر 7 ساله، تراووپروست + برینزولامید برای مدیریت طولانی‌مدت استفاده شد⁵⁾. در یک مرد 77 ساله، لاتانوپروست/تیمولول + برینزولامید نیز IOP را 35 میلی‌متر جیوه نگه داشت که کنترل دشوار بود²⁾.

گزارش شده است که بین آگونیست‌های گیرنده FP پروستانوئید و مسدودکننده‌های بتا تفاوتی در اثربخشی وجود ندارد¹³⁾.

در نوزادان و کودکان خردسال، به دلیل وزن و سطح بدن کوچک، دوز نسبی قطره‌های چشمی بیشتر است، بنابراین باید تا حد امکان از داروهای با غلظت پایین استفاده کرد¹³⁾.

جراحی

اگر کنترل فشار چشم با دارو امکان‌پذیر نباشد، جراحی انجام می‌شود¹⁰⁾¹³⁾.

جراحی زاویه (گونیوتومی یا ترابکولوتومی): اگر زاویه باز باشد و پوشش ترابکولار توسط چسبندگی عنبیه به قرنیه (PAS) گسترده نباشد، انتخاب اول است. انتخاب ناحیه‌ای با چسبندگی عنبیه کمتر برای برش،成功率 را افزایش می‌دهد. با این حال،成功率 کمتر از PCG است¹³⁾.
ترابکولکتومی (همراه با میتومایسین C): میزان کاهش فشار چشم 82-95%. موفقیت طولانی‌مدت دو ساله حدود 59%. خطر اندوفتالمیت دیررس 7-8%.
دستگاه تخلیه زلالیه (GDD): ممکن است در صورت عدم موفقیت جراحی زاویه، انتخاب اول باشد¹³⁾. در یک متاآنالیز بر روی گلوکوم کودکان، موفقیت در 12 ماه 87%، در 24 ماه 77% و در 48 ماه 54% بود¹⁴⁾. میانگین IOP پس از عمل در 12 ماه 16.5 میلی‌متر جیوه و در 24 ماه 17.6 میلی‌متر جیوه بود¹⁴⁾.
سیکلوآبلیشن: آخرین راه حل برای موارد مقاوم. موفقیت کم، نیاز به درمان مجدد و عوارض بالا.
سیکلو فوتوکواگولاسیون با میکروپالس: در یک کودک ARS با حذف PITX2 که کنترل فشار چشم به دست آمد گزارش شده است³⁾.

عوارض پس از جراحی GDD شامل: اتاق قدامی کم عمق 13.6%، فشار خون پایین 11.7%، افیوژن مشیمیه 8.3% و اندوفتالمیت 1.7% گزارش شده است¹⁴⁾.

Chakraborty و همکاران (2022) یک مورد از جداشدگی شبکیه همراه با ARS (پسر 15 ساله) را گزارش کردند. با میکروسفری و ساب‌لوکساسیون عدسی همراه بود و پس از ویترکتومی، IOP به 41 میلی‌متر جیوه افزایش یافت و استافیلوم تشکیل شد. سیکلو فوتوکواگولاسیون با دیود انجام شد و در نهایت IOP 18 میلی‌متر جیوه به دست آمد⁷⁾.

مدیریت‌های دیگر

اصلاح عیوب انکساری: آستیگماتیسم قرنیه و دوربینی ممکن است شدید باشد؛ اصلاح با عینک انجام می‌شود. کدورت قرنیه معمولاً محدود به محیط است و بر بینایی تأثیر نمی‌گذارد.
لنزهای تماسی رنگی: برای کاهش حساسیت به نور ناشی از آتروفی عنبیه و پلی کوریا مؤثر است
پیشگیری از آمبلیوپی: نیاز به مراقبت منظم چشم از دوران کودکی
پیوند قرنیه (PKP): در صورت کدورت شدید قرنیه ناشی از جهش FOXC1 برای بهبود بینایی انجام می‌شود¹⁾
نظارت چندتخصصی: پیگیری تخصصی برای گلوکوم، کم‌شنوایی، بیماری قلبی، غدد، دندان و جمجمه-صورت ضروری است⁵⁾

Q میزان موفقیت جراحی گلوکوم همراه با ARS چقدر است؟

میزان موفقیت زاویه‌سازی (گونیوتومی) کمتر از PCG است ¹³⁾. در ترابکولکتومی همراه با MMC، میزان موفقیت طولانی مدت ۲ ساله حدود ۵۹٪ و در دستگاه‌های تخلیه گلوکوم (GDD) در ۱۲ ماه ۸۷٪ و در ۲۴ ماه ۷۷٪ گزارش شده است ¹⁴⁾. در موارد مقاوم، ممکن است نیاز به چندین بار جراحی باشد.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

ناهنجاری سلول‌های تاج عصبی

علت اصلی ARS نقص در مهاجرت و تمایز سلول‌های تاج عصبی است. اختلال در رشد سلول‌های تاج عصبی در اتاق قدامی، زاویه بخش قدامی چشم، استخوان‌های صورت، دندان‌ها، سیستم قلبی عروقی و پوست اطراف ناف منجر به ناهنجاری‌های چندعضوی می‌شود.

در اواخر دوره جنینی، سلول‌های اندوتلیال تمایز نیافته که اتاق قدامی را می‌پوشانند، به طور طبیعی از عنبیه و زاویه ناپدید می‌شوند. در ARS این روند ناپدید شدن مختل می‌شود و سلول‌های اندوتلیال تمایز نیافته روی عنبیه باقی می‌مانند و باعث تشکیل رشته‌های بافتی می‌شوند. در زاویه، اتصال بالای عنبیه رخ می‌دهد که به طور مکانیکی ترابکولوم را می‌پوشاند.

از نظر بافت‌شناسی، یک لایه منفرد از سلول‌های شبه اندوتلیال همراه با غشایی شبه دسمه از سطح خلفی قرنیه تا اتاق قدامی، زاویه و سطح عنبیه به طور غیرطبیعی گسترش می‌یابد. این غشا در ربع‌هایی که اکتروپیون عنبیه و انحراف مردمک وجود دارد، دیده می‌شود و در ربع مقابل، آتروفی عنبیه مشاهده می‌شود.

عملکرد FOXC1 و PITX2

FOXC1 و PITX2 هر دو فاکتورهای رونویسی هستند که به توالی‌های خاص DNA متصل شده و بیان ژن‌های پایین‌دست را تنظیم می‌کنند. این دو در تکامل بخش قدامی چشم به صورت هم افزایی عمل کرده و ژن‌های هدف مشترک پایین‌دست را تنظیم می‌کنند ³⁾. دامنه فورکهِد FOXC1 (یک دامنه اتصال به DNA با ۱۱۰ اسید آمینه) از نظر عملکردی مهم‌ترین است ²⁾ و جهش در این دامنه با علائم عصبی-روانی ارتباط قوی‌تری دارد.

مکانیسم بروز گلوکوم

دو مکانیسم زیر برای افزایش فشار داخل چشم مطرح شده است:

انسداد مکانیکی ناشی از چسبندگی قدامی عنبیه: اتصال بالای عنبیه به طور مکانیکی ترابکولوم را می‌پوشاند. هرچه محل اتصال عنبیه بالاتر باشد، احتمال همراهی با گلوکوم بیشتر است.
ناهنجاری زاویه: تکامل ناقص مسیر خروج زلالیه شامل کانال اشلم و ترابکولوم. بافت همبند اطراف کانال اشلم ضخیم شده و به طور ضخیم در زیر کانال اشلم قرار می‌گیرد و با اشغال فضاهای بین سلولی ترابکولوم، خروج زلالیه را مختل می‌کند.

میزان نقص عنبیه و میزان برآمدگی‌های زاویه‌ای عنبیه لزوماً با شدت گلوکوم همبستگی ندارد. با این حال، اگر چسبندگی عنبیه در زاویه شدید باشد، احتمال ابتلا به گلوکوم بیشتر می‌شود.

جهش FOXC1 در مقایسه با سایر جهش‌ها، گلوکوم مادرزادی را بیشتر تسریع می‌کند ¹⁾ و ناهنجاری‌های مورفولوژیک جسم مژگانی و زاویه تخلیه ممکن است در افزایش فشار داخل چشم نقش داشته باشند ¹⁾.

جهش FOXC1 و ناهنجاری‌های قرنیه

در موش‌های دارای جهش FOXC1، کاهش و ناهنجاری ساختاری فیبرهای کلاژن در استرومای قرنیه و آسیب سلول‌های استرومایی مشاهده می‌شود ¹⁾. علاوه بر این، FOXC1 به عنوان یک عامل مهارکننده رگ‌زایی قرنیه عمل می‌کند (از طریق کنترل دسترسی زیستی VEGF) ¹⁾ و با از دست رفتن این مهار در اثر جهش FOXC1، رگ‌زایی قرنیه رخ می‌دهد.

جهش FOXC1 و ناهنجاری‌های عصبی

FOXC1 به عنوان یک فاکتور رونویسی از خانواده FOX، نقش مهمی در رشد مغز نیز ایفا می‌کند ⁴⁾.

در یک مرور سیستماتیک، ناهنجاری‌های ماده سفید در ۴۱.۳٪ از موارد ARS گزارش شده است ⁴⁾. جهش FOXC1 می‌تواند باعث بیماری عروق کوچک مغزی، سیگنال‌های بالای ماده سفید، فضاهای اطراف عروقی بزرگ‌شده، میکروخونریزی و انفارکتوس لاکونار شود.

Ohkubo و همکاران (۲۰۲۵) در یک پسر ۲ ساله ژاپنی (جهش FOXC1: c.240del, p.Y81Ifs21) با MRI مغز، ضایعات ماده سفید اطراف بطنی، فضاهای اطراف عروقی بزرگ‌شده و پیچ‌خوردگی و گشادشدگی شریان‌های مهره‌ای-قاعده‌ای را تأیید کردند. پدر وی سابقه سکته مغزی در سن ۱۸ سالگی داشت ⁴⁾.

در مرور ۹۵ مورد جهش FOXC1، ۶.۳٪ علائم عصبی-روانی (مشکلات یادگیری، صرع، ناتوانی ذهنی، هذیان حسادت و غیره) داشتند و در ۸۳.۳٪ موارد با جهش در دامنه forkhead، علائم عصبی-روانی ظاهر شد ²⁾.

Q آیا در ARS ناهنجاری مغزی رخ می‌دهد؟

بله. یک مرور سیستماتیک نشان می‌دهد که در ARS با جهش FOXC1، ناهنجاری‌های ماده سفید در حدود ۴۱٪ موارد ظاهر می‌شود ⁴⁾. جهش FOXC1 با خطر بیماری عروق کوچک مغزی و سکته مغزی مرتبط است و به ویژه در ARS ناشی از جهش FOXC1، پیگیری طولانی‌مدت عصبی مهم است.

۷. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

شناسایی جهش‌های ژنی جدید

در سال‌های اخیر، با استفاده از توالی‌یابی نسل جدید و توالی‌یابی کامل ژنوم، جهش‌های جدید زیادی گزارش شده است.

Wowra و همکاران (2024) در سه خواهر لهستانی مبتلا به ARS، یک حذف بزرگ (جهش جدید) شامل بخشی از اگزون 1 و کل ناحیه 3’UTR ژن FOXC1 شناسایی کردند. فنوتیپ در یک خانواده به طور قابل توجهی متفاوت بود و در ابتدا به اشتباه سندرم چندلر تشخیص داده شده بود¹⁾.

Jiang و همکاران (2024) در یک خانواده چینی مبتلا به ARS نوع 1، یک بازآرایی پیچیده ژنومی شامل حذف 6.15 مگابازی در کروموزوم 4q25 حاوی PITX2، وارونگی 45.71 مگابازی و حذف 14 جفت باز شناسایی کردند. یک دختر 11 ساله IOP 43.5/44.0 میلی‌متر جیوه داشت³⁾.

سایر گزارش‌های جهش جدید شامل FOXC1 p.Phe136Leu (دامنه forkhead)²⁾، FOXC1 p.S82R (جهش de novo)⁵⁾ و FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21⁴⁾ می‌باشد.

الگوسازی مکانیسم علائم عصبی-روانی

Yoshino و همکاران (2024) یک مورد ARS نوع 3 را در یک مرد 77 ساله ژاپنی گزارش کردند. از سن 72 سالگی هذیان حسادت ظاهر شد و لوکوانسفالوپاتی تأیید شد. در مرور 95 مورد جهش FOXC1، 6.3% (6/95) علائم عصبی-روانی داشتند که 83.3% (5/6) از آنها جهش در دامنه forkhead داشتند²⁾.

این یافته نشان می‌دهد که دامنه عملکردی جهش FOXC1 ممکن است در بروز علائم عصبی-روانی نقش داشته باشد و اهمیت پیگیری طولانی مدت از نظر سلامت روان را نشان می‌دهد.

خطر بیماری عروق مغزی و پیشگیری

نشان داده شده است که جهش FOXC1 ممکن است باعث CSVD شده و خطر سکته مغزی را افزایش دهد⁴⁾. پیشگیری و مداخله زودهنگام بیماری‌های عصبی-عروقی در بیماران ARS به عنوان موضوع تحقیقات آینده مطرح است.

پاتولوژی قرنیه و چشم‌انداز درمان‌های جدید

درک پاتوژنز «صلبیه‌ای شدن» قرنیه ناشی از جهش FOXC1 در حال پیشرفت است¹⁾. انتظار می‌رود که درک مکانیسم مولکولی کدورت قرنیه منجر به توسعه درمان‌های جدید با استفاده از ژن درمانی، داروهای ضد فیبروز و مواد زیستی شود¹⁾.

8. منابع

Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761.
Yoshino Y, Iga J, Ueno S. A Novel Mutation of FOXC1 (P136L) in an Axenfeld-Rieger Syndrome Patient With a Systematized Delusion of Jealousy: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70008.
Jiang Z, Zhang Y, Wang L, Yang H, Yu L. Complex genomic rearrangement with deletion of PITX2 in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome: A case report and literature review. Mol Vis. 2024;30:466-476.
Ohkubo Y, Hayashi T, Ida K, et al. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with neuroradiological abnormalities. Radiol Case Rep. 2025;20:5078-5080.
Li K, Tang M, Xu M, Yu Y. A novel missense mutation of FOXC1 in an Axenfeld-Rieger syndrome patient with a congenital atrial septal defect and sublingual cyst: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:255.
Khan TA, Zahid MA, Akram A, Rauf A. Progressive Vision Loss in a Patient With Axenfeld-Rieger Syndrome. Cureus. 2022;14(5):e25128.
Chakraborty D, Basak SK, Saha A, Mondal S, Mitra A. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with retinal detachment. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2650-2652.
Kawanami Y, Horinouchi T, Morisada N, Kato T, Nozu K. 4q25 Microdeletion with Axenfeld-Rieger Syndrome and Developmental Delay. Case Rep Genet. 2023;2023:4592114.
Souzeau E, Siggs OM, Zhou T, et al. Glaucoma spectrum and age-related prevalence of individuals with FOXC1 and PITX2 variants. Eur J Hum Genet. 2017;25(7):839-847.
World Glaucoma Association. Childhood Glaucoma Consensus Guidelines. Amsterdam: Kugler Publications; 2013.
Knight LSW, Ridge B, Staffieri SE, Ruddle JB, Taranath DA, Craig JE, Mackey DA, Burdon KP. Childhood and early onset glaucoma classification and genetic profile in a large Australasian disease registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1559.
Mirzayans F, Gould DB, Heon E, Billingsley GD, Cheung JC, Mears AJ, Walter MA. Axenfeld-Rieger syndrome resulting from mutation of the FKHL7 gene on chromosome 6p25. Eur J Hum Genet. 2000;8(1):71-74.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126:85-177.
Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: A systematic review and meta-analysis. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):639-656.