กลุ่มอาการแอ็กเซนเฟลด์-รีเกอร์

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

กลุ่มอาการแอ็กเซนเฟลด์-รีเกอร์ (ARS) เป็นความผิดปกติแต่กำเนิดของพัฒนาการส่วนหน้าของตาจากความผิดปกติในการเคลื่อนที่และการแบ่งตัวของเซลล์นิวรัลคริสต์ โดยมีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์
ในช่วงปลายของการตั้งครรภ์ กระบวนการหายไปของเซลล์เอนโดทีเลียมที่ยังไม่แบ่งตัวซึ่งปกคลุมช่องหน้าม่านตาถูกรบกวน ทำให้เกิดอาการทางตา เช่น วงแหวนชวาลเบอด้านหลัง ม่านตาพร่อง และการเบี่ยงเบนของรูม่านตา
อาจมีอาการผิดปกติทั่วร่างกายร่วมด้วย เช่น ความผิดปกติของฟัน ความผิดปกติของกระดูกใบหน้า และผิวหนังส่วนเกินรอบสะดือ และอาจเกิดร่วมกับต้อกระจกและเลนส์เคลื่อน
ประมาณ 50-60% ของผู้ป่วยมีต้อหินร่วมด้วย และการจัดการความดันลูกตาตั้งแต่เนิ่นๆ ส่งผลโดยตรงต่อพยากรณ์โรคทางสายตา
ยีนก่อโรคหลักคือ PITX2 (ชนิดที่ 1) และ FOXC1 (ชนิดที่ 3) ซึ่งรวมกันคิดเป็น 40-70% ของผู้ป่วยทั้งหมด
ในการกลายพันธุ์ของ FOXC1 ต้องระวังการเกิดร่วมกับต้อกระจกกระจกตา ความผิดปกติทางระบบประสาท (รอยโรคของเนื้อขาว) และความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือด
หากควบคุมความดันลูกตาด้วยยาไม่ได้ อาจจำเป็นต้องผ่าตัด การรักษาเป็นไปตามหลักการเดียวกับต้อหินแต่กำเนิดปฐมภูมิ แต่อัตราความสำเร็จในการผ่าตัดค่อนข้างต่ำกว่า

1. กลุ่มอาการแอ็กเซนเฟลด์-รีเกอร์คืออะไร

กลุ่มอาการแอ็กเซนเฟลด์-รีเกอร์ (ARS) เป็นกลุ่มโรคแต่กำเนิดที่รวมความผิดปกติของส่วนหน้าตาและความผิดปกติทั่วร่างกาย สาเหตุพื้นฐานคือความผิดปกติในการเคลื่อนที่และการแบ่งตัวของเซลล์นิวรัลคริสต์ ในช่วงปลายของการตั้งครรภ์ กระบวนการหายไปของเซลล์เอนโดทีเลียมที่ยังไม่แบ่งตัวซึ่งปกคลุมช่องหน้าม่านตาจากม่านตาและมุมตาถูกรบกวน และส่วนที่เหลือทำให้เกิดการสร้างเส้นใยหรือการยึดเกาะของม่านตาที่สูง

ภูมิหลังทางประวัติศาสตร์: ในปี ค.ศ. 1920 แอ็กเซนเฟลด์บรรยายถึงวงแหวนชวาลเบอด้านหลัง (การเลื่อนไปข้างหน้าและหนาตัวของเส้นชวาลเบอ) และกระบวนการของม่านตา ในปี ค.ศ. 1934-1935 รีเกอร์รายงานเพิ่มเติมเกี่ยวกับม่านตาพร่อง การเบี่ยงเบนของรูม่านตา และหลายรูม่านตา ปัจจุบันจำแนกเป็นสามระยะ:

ความผิดปกติของแอ็กเซนเฟลด์: การยึดเกาะของม่านตาส่วนปลายเป็นเส้นใยกับเส้นชวาลเบาที่หนาและยื่นออกมา (วงแหวนชวาลเบอด้านหลัง)
ความผิดปกติของรีเกอร์: นอกจากนี้ มีการพร่องของสโตรมาม่านตาทำให้เกิดการเบี่ยงเบนของรูม่านตา การพลิกกลับของยูเวีย และหลายรูม่านตาเทียม
กลุ่มอาการรีเกอร์ (ARS): ร่วมกับความผิดปกติทั่วร่างกาย เช่น ความผิดปกติของฟันและกระดูกใบหน้า

ทั้งหมดนี้เรียกรวมกันว่ากลุ่มอาการแอ็กเซนเฟลด์-รีเกอร์ 50-60% มีต้อหินร่วมด้วย เป็นการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์และมักเป็นทั้งสองข้าง มักเกิดร่วมกับต้อกระจกและเลนส์เคลื่อน

ระบาดวิทยา: ความชุกเดิมประมาณ 1/200,000 แต่รายงานล่าสุดประมาณ 1/50,000 ถึง 1/100,000²⁾⁴⁾ ไม่มีความแตกต่างทางเพศ และมักได้รับการวินิจฉัยในวัยทารกหรือเด็กเล็ก

การจำแนกประเภททางพันธุกรรม มีดังนี้:

ARS ชนิดที่ 1

ยีนที่เป็นสาเหตุ: PITX2 (4q25)

ความผิดปกติหลัก: ความผิดปกติของส่วนหน้าของตา, ความผิดปกติของฟัน, ผิวหนังส่วนเกินรอบสะดือ/ไส้เลื่อนสะดือ, ความผิดปกติของกะโหลกศีรษะและใบหน้า, ความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือด

ARS ชนิดที่ 2

ยีนที่เป็นสาเหตุ: 13q14 (ยังไม่ยืนยัน)

ความผิดปกติหลัก: ความผิดปกติของส่วนหน้าของตา, ต้อหิน ความผิดปกติทั่วร่างกายน้อยกว่าชนิดที่ 1 และ 3

ARS ชนิดที่ 3

ยีนที่เป็นสาเหตุ: FOXC1 (6p25)

ความผิดปกติหลัก: ความผิดปกติของส่วนหน้าของตา, ต้อหิน, การสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับเสียง, ผนังกั้นหัวใจห้องบนบกพร่อง, ความผิดปกติของไต, รอยโรคของสารสีขาว

การกลายพันธุ์ของ FOXC1 และ PITX2 คิดเป็น 40–70% ของผู้ป่วย ARS⁵⁾ อย่างไรก็ตาม ใน 60% ของผู้ป่วย ARS ยังไม่ทราบยีนที่เป็นสาเหตุ⁴⁾ ซึ่งแสดงถึงความหลากหลายทางพันธุกรรมที่มาก

ในการวิเคราะห์ทะเบียนผู้ป่วยต้อหินที่เริ่มในวัยเด็กและวัยหนุ่มสาวขนาดใหญ่ อัตราการวินิจฉัยระดับโมเลกุลอยู่ที่ 56.5%¹¹⁾ การกลายพันธุ์ของ FOXC1 คิดเป็น 20.3%, PITX2 17.4% และ PAX6 10.1% และยังมีหลายกรณีที่ไม่สามารถอธิบายได้ด้วยยีนที่รู้จัก¹¹⁾

Q ARS ชนิดที่ 1, 2 และ 3 แตกต่างกันอย่างไร?

พวกมันแตกต่างกันที่ยีนที่เป็นสาเหตุ ชนิดที่ 1 เกิดจากการกลายพันธุ์ของ PITX2 (4q25) และมีความผิดปกติของฟัน สะดือ และกระดูกใบหน้าร่วมด้วย ชนิดที่ 3 เกิดจากการกลายพันธุ์ของ FOXC1 (6p25) และมีความผิดปกติของการได้ยิน หัวใจบกพร่อง ไตผิดปกติ และความผิดปกติทางระบบประสาทร่วมด้วย ชนิดที่ 2 อยู่บนโครโมโซม 13q14 แต่ยังไม่ทราบยีนที่แน่ชัด โดยมีความผิดปกติของส่วนหน้าของตาและต้อหินเป็นลักษณะสำคัญ การวินิจฉัยสามารถยืนยันได้ด้วยการตรวจทางพันธุกรรม

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

ภาพถ่ายส่วนหน้าของผู้ป่วย ARS (OD/OS) ลูกศรสีเหลือง: วงแหวนตัวอ่อนส่วนหลัง (รอบเส้นรอบวง), ลูกศรสีน้ำเงิน: การยึดติดระหว่างม่านตากับกระจกตา, ฝ่อของม่านตา, การเกิดรู, ลูกศรสีแดง: ต้อขาวที่กระจกตา, ลูกศรสีเขียว: การยึดติดระหว่างม่านตากับแคปซูลเลนส์

Yang N, et al. Pedigree and clinical findings of autosomal dominant congenital Axenfeld–Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15:19957. Fig. 1B. PMCID: PMC12144153. License: CC BY.

ภาพถ่ายส่วนหน้าของตาทั้งสองข้าง (OD/OS) ลูกศรสีเหลืองชี้ไปที่วงแหวนตัวอ่อนส่วนหลังที่กระจายรอบขอบตาทั้งหมด ลูกศรสีน้ำเงินชี้ไปที่การยึดติดระหว่างม่านตากับกระจกตาและฝ่อของม่านตาพร้อมการเกิดรู สอดคล้องกับวงแหวนตัวอ่อนส่วนหลังและการยึดติดระหว่างม่านตากับกระจกตาที่กล่าวถึงในหัวข้อ “2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก”

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

กลัวแสง (อาการไวต่อแสง): เกิดจากแสงเข้าตาผิดปกติเนื่องจากความผิดปกติของม่านตาหรือภาวะรูม่านตาปลอม อาจแย่ลงตามอายุ
การมองเห็นลดลง: จะชัดเจนเมื่อโรคต้อหินดำเนินไป
อาจไม่มีอาการ: ในวัยทารก ผู้ป่วยไม่สามารถรับรู้หรือบอกอาการได้ มักพบโดยบังเอิญจากการตรวจสุขภาพ

ผลการตรวจทางคลินิก

รายการหลักของผลการตรวจตา แสดงไว้ด้านล่าง

ผลการตรวจตา	ลักษณะเฉพาะ
วงแหวนตัวอ่อนส่วนหลัง	เส้น Schwalbe เลื่อนไปข้างหน้าและหนาตัวขึ้น
ส่วนยื่นของม่านตา	เส้นใยละเอียดถึงแถบกว้าง
การเบี่ยงเบนของรูม่านตา	เบี่ยงเบนไปในทิศทางตรงกันข้ามกับวงแหวนตัวอ่อนส่วนหลัง
ภาวะรูม่านตาเทียมหลายรู	ลักษณะคล้ายรูพรุนในสโตรมาของม่านตา
การพลิกกลับของยูเวีย	การพลิกกลับของเยื่อบุผิวเม็ดสีม่านตา

วงแหวนตัวอ่อนส่วนหลัง คือเซลล์ที่ยังไม่แยกตัวเหลืออยู่ที่เส้นชวาลเบอ (Schwalbe line) ปรากฏเป็นเส้นตามแนวลิมบัส ห่างจากลิมบัสเข้าด้านใน 0.5–2.0 มม. มักเป็นบางส่วนไม่เต็มรอบ หากเส้นชวาลเบอที่ยื่นออกมายึดติดกับม่านตา เรียกว่า Axenfeld anomaly หากมีฝ่อของสโตรมาม่านตาร่วมด้วย เรียกว่า Rieger anomaly

กระจกตา ปกติใสและโครงสร้างเอนโดทีเลียมปกติ แต่การสัมผัสทางกายภาพกับเนื้อเยื่อที่เหลืออยู่อาจทำให้กระจกตาขุ่น secondary ได้ การขุ่นมักจำกัดอยู่บริเวณรอบนอกและโดยทั่วไปไม่ส่งผลต่อการมองเห็นโดยตรง อย่างไรก็ตาม ในกรณีกลายพันธุ์ FOXC1 การขุ่นและการสร้างเส้นเลือดใหม่ในกระจกตาจะเด่นชัดกว่า และระดับความผิดปกติของกระจกตาและความถี่ของต้อหินสูงกว่าเมื่อเทียบกับการกลายพันธุ์ PITX2¹⁾

ผลการตรวจมุมตา พบการเกาะของม่านตาสูง มีเศษยูเวียเป็นเส้น และเส้นชวาลเบอหนาตัว (วงแหวนตัวอ่อนส่วนหลัง) มีรายงานกรณีที่มีเลนส์ตารูป小球 (microspherophakia) หรือเลนส์ตาย่อยหลุดร่วมด้วย⁷⁾

ต้อหิน เกิดร่วมใน 50–60% ของกรณี ความดันลูกตาสูงอาจเกิดขึ้นตั้งแต่ทารก แต่ส่วนใหญ่เกิดในวัยเด็กถึงวัยหนุ่มสาว บางกรณีได้รับการวินิจฉัยหลังการมองเห็นลดลงแบบค่อยเป็นค่อยไป ดังนั้นจึงสำคัญที่จะไม่พลาดผลการตรวจส่วนหน้าของตาและการเปลี่ยนแปลงของต้อหิน⁶⁾

ในกรณีของ Li et al. (2021) เด็กชายอายุ 7 ปี (ARS type 3, การกลายพันธุ์ de novo FOXC1) มีเส้นผ่านศูนย์กลางกระจกตา 14 มม. ความยาวแกนตา 27.16/26.56 มม. อัตราส่วน C/D 0.9 ความดันลูกตา 33/20 มม.ปรอท ตาทั้งสองข้างต้องผ่าตัดต้อหินตั้งแต่วันที่ 36 หลังคลอด⁵⁾

ผลการตรวจทั่วร่างกาย มีดังนี้:

ภาวะผิดรูปของกะโหลกศีรษะและใบหน้า: ตาห่าง, ระยะห่างระหว่างหัวตาด้านในยาวขึ้น, ขากรรไกรบนเจริญไม่เต็มที่ (จมูกอาน), สันจมูกกว้างและแบน, ริมฝีปากบนบาง, ริมฝีปากล่างยื่น³⁾
ความผิดปกติของฟัน: ฟันเล็ก, ฟันน้อย, ฟันหาย, เคลือบฟันผุง่าย¹⁾
ผิวหนังส่วนเกินรอบสะดือและไส้เลื่อนสะดือ: ผิวหนังรอบสะดือเกินเป็นลักษณะเด่น⁸⁾
ความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือด: ผนังกั้นหัวใจห้องบนบกพร่อง, ลิ้นหัวใจผิดปกติ⁵⁾²⁾
การสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับเสียง: โดยเฉพาะในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ FOXC1 (ชนิดที่ 3)²⁾⁴⁾
ความผิดปกติของต่อมใต้สมอง / ภาวะขาดฮอร์โมนการเจริญเติบโต
ต้อกระจก / เลนส์เคลื่อน

Q โอกาสเกิดโรคต้อหินใน ARS มีเท่าใด?

ประมาณ 50-60% ของผู้ป่วย ARS เกิดโรคต้อหิน มักเริ่มในวัยเด็กถึงวัยผู้ใหญ่ตอนต้น แต่ก็มีกรณีที่ความดันลูกตาสูงตั้งแต่ทารก จำเป็นต้องวัดความดันลูกตาเป็นประจำและประเมินเส้นประสาทตา สำหรับรายละเอียด โปรดดูส่วน “วิธีการรักษามาตรฐาน”

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ARS มีรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ ** autosomal dominant** โดยมีความสมบูรณ์ในการแสดงออก (penetrance) สมบูรณ์ อย่างไรก็ตาม แม้ในครอบครัวเดียวกันที่มีการกลายพันธุ์ของยีนเดียวกัน ก็อาจมีความแตกต่างทางคลินิกอย่างมาก (variable expressivity)¹⁾

ยีนก่อโรคหลัก

PITX2 (4q25): ยีนก่อโรคชนิดที่ 1 ปัจจัยการถอดรหัสแบบ paired-like homeodomain ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของตา ฟัน และผนังช่องท้อง³⁾ ผู้ที่มีการกลายพันธุ์ PITX2 มักถูกระบุว่าเป็น ARS และโรคต้อหินมีแนวโน้มเกิดขึ้นช้ากว่าผู้ที่มีการกลายพันธุ์ FOXC1⁹⁾
FOXC1 (6p25): ยีนก่อโรคชนิดที่ 3 ปัจจัยการถอดรหัสแบบ forkhead box ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของตา หัวใจ ไต และสมอง⁵⁾²⁾ เดิมถูกรายงานว่าเป็น FKHL7¹²⁾ และมีการรายงานการกลายพันธุ์มากกว่า 80 ชนิด⁵⁾ ผู้ที่มีการกลายพันธุ์ FOXC1 มีแนวโน้มเกิดโรคต้อหินตั้งแต่อายุน้อยกว่าผู้ที่มีการกลายพันธุ์ PITX2 และบางครั้งตรวจพบเป็นโรคต้อหินแต่กำเนิดตั้งแต่ทารก⁹⁾
PAX6 (11p13): เป็นที่รู้จักในความสัมพันธ์กับภาวะไม่มีม่านตา
FOXO1A (13q14): ยีนที่เป็นตัวเลือกสำหรับชนิดที่ 2
CYP1B1: มีรายงานกรณี ARS ที่มีการกลายพันธุ์

ในการศึกษาแบบกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ การกลายพันธุ์ของ FOXC1 และ PITX2 สัมพันธ์กับสเปกตรัมกว้างของโรคต้อหินตั้งแต่วัยเด็กถึงวัยผู้ใหญ่⁹⁾ กรณีที่ได้รับการวินิจฉัยทางคลินิกครั้งแรกว่าเป็นโรคต้อหินแต่กำเนิดปฐมภูมิ (PCG) บางครั้งถูกจัดประเภทใหม่ผ่านการตรวจทางพันธุกรรม และการตรวจทางพันธุกรรมมีส่วนช่วยในการวินิจฉัยชนิดที่แม่นยำเมื่อผลการตรวจส่วนหน้าของตาในทารกไม่ชัดเจน

พัฒนาการล่าช้าและไมโครดีลีชัน

ในกรณีที่มีไมโครดีลีชันรอบยีน PITX2 การซ้อนทับของดีลีชันของ NEUROG2, UGT8 และ NDST4 อาจทำให้เกิดพัฒนาการล่าช้าและความบกพร่องทางสติปัญญา ⁸⁾³⁾

Kawanami et al. (2023) รายงานเด็กชายชาวญี่ปุ่นอายุ 3 ปีที่มีไมโครดีลีชันขนาด 2.5 Mb ที่ตำแหน่ง 4q25 (รวมถึง PITX2, NEUROG2 และ ANK2) เขามีไส้เลื่อนสะดือ, คอลโลโบมาของม่านตา และพัฒนาการล่าช้า แต่คลื่นไฟฟ้าหัวใจปกติแม้จะมีการดีลีชันของ ANK2 การขาดแฮพลอยน์ฟิชเชียนซีของ NEUROG2 ถือเป็นสาเหตุที่เป็นไปได้ของพัฒนาการล่าช้า ⁸⁾

เนื่องจาก ARS เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ ความน่าจะเป็นที่การกลายพันธุ์จะถ่ายทอดจากพ่อแม่สู่ลูกคือ 50% อย่างไรก็ตาม ความรุนแรงของอาการแตกต่างกันไปในแต่ละบุคคลในครอบครัวเดียวกัน หากคุณกำลังวางแผนตั้งครรภ์หรือมีสมาชิกในครอบครัวเป็น ARS ควรปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านพันธุศาสตร์

Q หากพ่อหรือแม่เป็น ARS โอกาสที่ลูกจะได้รับโรคนี้เป็นเท่าใด?

เนื่องจากเป็นแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ ความน่าจะเป็นที่จะได้รับการกลายพันธุ์จากพ่อแม่คือ 50% การแทรกซึมสมบูรณ์แต่ฟีโนไทป์แปรผัน และความรุนแรงของอาการอาจแตกต่างกันอย่างมากแม้จะมีการกลายพันธุ์เดียวกัน ¹⁾ แนะนำให้ตรวจทางพันธุกรรมและรับคำปรึกษาทางพันธุกรรม

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การวินิจฉัยทางคลินิก

การวินิจฉัย ARS ขึ้นอยู่กับ ความผิดปกติของมุมตาและม่านตาในตาทั้งสองข้าง การมี posterior embryotoxon ร่วมกับการยึดเกาะบางส่วนของม่านตารอบข้างเป็นเงื่อนไขในการวินิจฉัย ¹³⁾ หากไม่เห็น posterior embryotoxon ด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด จำเป็นต้องตรวจ gonioscopy หากมีความผิดปกติของระบบร่างกาย ผู้ป่วยจะถูกส่งต่อไปยังกุมารแพทย์เพื่อประเมินอย่างครบถ้วนในฐานะส่วนหนึ่งของกลุ่มอาการ ARS ¹³⁾

โปรดทราบว่า 8-15% ของประชากรปกติมี posterior embryotoxon เล็กน้อย แต่เพียงอย่างเดียวไม่สัมพันธ์กับโรคต้อหินหรืออื่นๆ ประวัติครอบครัวก็มีความสำคัญในการวินิจฉัย

ในระบบการจำแนกโรคต้อหินในเด็กตามแนวทางการรักษาโรคต้อหิน (ฉบับที่ 5) ARS ถูกจัดเป็นตัวอย่างทั่วไปของ โรคต้อหินที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของพัฒนาการดวงตาแต่กำเนิด ¹³⁾ การวินิจฉัยจะเกิดขึ้นเมื่อความผิดปกติของตาที่มีอยู่ตั้งแต่แรกเกิดเข้าเกณฑ์การวินิจฉัยโรคต้อหินในเด็ก

การตรวจทางพันธุกรรม

ใช้การตรวจแผงยีนด้วย Next Generation Sequencing (NGS) ⁵⁾
Whole Genome Sequencing (WGS) สามารถตรวจพบดีลีชันขนาดใหญ่และการจัดเรียงใหม่ที่ซับซ้อน ³⁾
การตรวจทางพันธุกรรมมีความสำคัญในการแยกผู้ป่วยที่ไม่ปกติและกลุ่มอาการแชนด์เลอร์¹⁾
ทารกที่มีการกลายพันธุ์ FOXC1 อาจได้รับการวินิจฉัยเบื้องต้นว่าเป็นโรคต้อหินแต่กำเนิดปฐมภูมิ (PCG)⁹⁾ และการตรวจทางพันธุกรรมทำให้สามารถวินิจฉัยชนิดของโรคได้อย่างแม่นยำ

การวินิจฉัยแยกโรค

โรคหลักที่ควรแยกจาก ARS แสดงไว้ด้านล่าง

โรค	ความแตกต่างจาก ARS
กลุ่มอาการ ICE	ข้างเดียว, ภายหลัง, พบในหญิงมากกว่า
ความผิดปกติของปีเตอร์ส	ตาพร่ามัวตรงกลางกระจกตา, ข้อบกพร่องของเยื่อเดสเซเมต์
ภาวะไม่มีม่านตา	พานนัสที่กระจกตา, ฟอฟีอาพัฒนาน้อย
โรคจอประสาทตาเสื่อมแบบพหุสัณฐานส่วนหลัง	สองข้าง, ทางครอบครัว, ไม่แตกต่างทางเพศ

กลุ่มอาการ ICE (เช่น ฝ่อของม่านตาแบบค่อยเป็นค่อยไป, กลุ่มอาการแชนด์เลอร์) ต้องแยกจาก ARS แต่ข้อแตกต่างหลักคือ ICE เป็นข้างเดียวและเกิดขึ้นภายหลัง ในขณะที่ ARS เป็นสองข้างและแต่กำเนิด

5. การรักษามาตรฐาน

ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาที่หายขาดสำหรับ ARS เอง การจัดการ โรคต้อหิน และการเฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนทางระบบเป็นหัวใจสำคัญของการรักษา แนวทางการรักษาเป็นไปตามโรคต้อหินที่พัฒนาตั้งแต่แรกเริ่ม (ต้อหินแต่กำเนิดปฐมภูมิ: PCG) ¹³⁾

การรักษาด้วยยา

โรคต้อหินเกิดขึ้นในประมาณ 50-60% ของผู้ป่วย ARS การรักษาด้วยยาจะเป็นไปตามแนวทางทั่วไปของโรคต้อหิน แต่มักไม่ได้ผล

ยาที่ยับยั้งการผลิตอารมณ์ขันน้ำ

ยาเบต้าบล็อกเกอร์: หนึ่งในตัวเลือกแรก ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพแต่มักไม่ได้ผลในเด็ก

ยาหยอดตากลุ่มยับยั้งเอนไซม์คาร์บอนิกแอนไฮเดรส (CAI): เช่น บรินโซลาไมด์ สามารถใช้ร่วมกับยาเบต้าบล็อกเกอร์ได้

ยาอัลฟา-2 อะโกนิสต์ (บริโมนิดีน): ห้ามใช้ในเด็กอายุต่ำกว่า 2 ปี เนื่องจากผลข้างเคียงทางจิตประสาท (หยุดหายใจ หัวใจเต้นช้า ความดันโลหิตต่ำ กล้ามเนื้ออ่อนแรง กดประสาทส่วนกลาง) ¹³⁾

ยาที่เพิ่มการไหลออกของอารมณ์ขันน้ำ

ยาที่คล้ายพรอสตาแกลนดิน: เช่น ลาทาโนพรอสต์ ทราโวพรอสต์ ผลในเด็กอ่อนแอกว่าผู้ใหญ่ ¹³⁾

ตัวอย่าง: ในเด็กชายอายุ 7 ปี จัดการระยะยาวด้วยทราโวพรอสต์ + บรินโซลาไมด์ ⁵⁾ ในชายอายุ 77 ปี ความดันลูกตา 35 มม.ปรอทแม้ใช้ลาทาโนพรอสต์/ไทโมลอล + บรินโซลาไมด์ แสดงว่าควบคุมได้ยาก ²⁾

มีรายงานว่าไม่มีความแตกต่างในประสิทธิภาพระหว่างยากลุ่มอะโกนิสต์ตัวรับ FP โพรสตานอยด์และยาเบต้าบล็อกเกอร์ ¹³⁾

ในทารกและเด็กเล็ก ปริมาณยาหยอดตาค่อนข้างมากเมื่อเทียบกับน้ำหนักและพื้นที่ผิวร่างกาย ดังนั้นควรใช้ยาที่มีความเข้มข้นต่ำที่สุดเท่าที่เป็นไปได้ ¹³⁾

การรักษาด้วยการผ่าตัด

หากไม่สามารถควบคุมความดันลูกตาด้วยยาได้ จะทำการผ่าตัด¹⁰⁾¹³⁾.

การผ่าตัดมุม (goniotomy, trabeculotomy): เป็นทางเลือกแรกถ้ามุมเปิดและการปกคลุมของ trabecular meshwork โดยการยึดติดของม่านตาส่วนปลาย (PAS) ไม่กว้าง การเลือกตำแหน่งที่มีการยึดติดของม่านตาน้อยจะเพิ่มอัตราความสำเร็จ อย่างไรก็ตาม อัตราความสำเร็จต่ำกว่าโรคต้อหินแต่กำเนิดปฐมภูมิ (PCG)¹³⁾.
การผ่าตัด trabeculectomy (ร่วมกับ mitomycin C): อัตราการลดความดันลูกตา 82-95% อัตราความสำเร็จระยะยาว 2 ปีประมาณ 59% ความเสี่ยงต่อการติดเชื้อในลูกตาช่วงปลาย 7-8%.
อุปกรณ์ระบายน้ำอารมณ์ขัน (GDD): อาจเป็นทางเลือกแรกหากการผ่าตัดมุมไม่ได้ผล¹³⁾. ในการวิเคราะห์อภิมานของโรคต้อหินในเด็ก อัตราความสำเร็จ 87% ที่ 12 เดือน 77% ที่ 24 เดือน และ 54% ที่ 48 เดือน¹⁴⁾. ค่าเฉลี่ยความดันลูกตาหลังผ่าตัดคือ 16.5 มิลลิเมตรปรอทที่ 12 เดือน และ 17.6 มิลลิเมตรปรอทที่ 24 เดือน¹⁴⁾.
การทำลายซิลิอารีบอดี้: ทางเลือกสุดท้ายสำหรับกรณีดื้อยา อัตราความสำเร็จต่ำ ความจำเป็นในการรักษาซ้ำและอัตราภาวะแทรกซ้อนสูง.
การจี้ซิลิอารีบอดี้ด้วยไมโครพัลส์: มีรายงานในเด็กกลุ่มอาการ Axenfeld-Rieger (ARS) ที่มีการขาดหายของยีน PITX2 ซึ่งสามารถควบคุมความดันลูกตาได้³⁾.

ภาวะแทรกซ้อนหลัง GDD ได้แก่ ช่องหน้าตื้น 13.6% ความดันลูกตาต่ำ 11.7% น้ำซึมใต้คอรอยด์ 8.3% และการติดเชื้อในลูกตา 1.7%¹⁴⁾.

Chakraborty และคณะ (2022) รายงานกรณีจอประสาทตาลอกที่เกี่ยวข้องกับ ARS (เด็กชายอายุ 15 ปี) ร่วมกับไมโครฟาเกียและเลนส์ตาย่อย หลังการผ่าตัดวุ้นตา ความดันลูกตาเพิ่มขึ้นเป็น 41 มิลลิเมตรปรอทและเกิดสตาฟิโลมา ได้ทำการจี้ซิลิอารีบอดี้ด้วยไดโอด และในที่สุดความดันลูกตาลดลงเหลือ 18 มิลลิเมตรปรอท⁷⁾.

การจัดการอื่นๆ

การแก้ไขสายตา: อาจมีสายตาเอียงและสายตายาวสูง จำเป็นต้องแก้ไขสายตาด้วยแว่นตา เป็นต้น กระจกตาขุ่นแบบจำกัดมักไม่ส่งผลต่อการมองเห็น.
คอนแทคเลนส์สี: มีประสิทธิภาพในการลดอาการกลัวแสงเนื่องจากม่านตาฝ่อและม่านตาหลายรู.
การป้องกันภาวะตาขี้เกียจ: จำเป็นต้องได้รับการดูแลทางจักษุวิทยาอย่างสม่ำเสมอตั้งแต่วัยเด็ก.
การปลูกถ่ายกระจกตา (PKP): ทำเพื่อปรับปรุงการมองเห็นในกรณีกระจกตาขุ่นรุนแรงจากการกลายพันธุ์ของยีน FOXC1¹⁾.
การเฝ้าระวังแบบสหสาขาวิชาชีพ: จำเป็นต้องมีการติดตามผลเฉพาะทางสำหรับโรคต้อหิน การสูญเสียการได้ยิน โรคหัวใจ ต่อมไร้ท่อ ทันตกรรม และกะโหลกศีรษะใบหน้า⁵⁾.

การใช้ยาหยอดตาบริโมนิดีน (alpha-2 agonist) มีข้อห้ามในทารกอายุต่ำกว่า 2 ปี โรคต้อหินใน ARS มักดื้อต่อการรักษา และในกรณีที่ไม่สามารถควบคุมได้ในระยะยาวด้วยยาเพียงอย่างเดียว ควรพิจารณาการผ่าตัดตั้งแต่เนิ่นๆ อุบัติการณ์ของเยื่อบุตาอักเสบภายในลูกตาระยะหลังหลังการผ่าตัด trabeculectomy ร่วมกับ MMC ค่อนข้างสูงถึง 7-8% ดังนั้นการอธิบายให้ผู้ป่วยและครอบครัวเข้าใจอย่างเพียงพอและการติดตามผลระยะยาวจึงมีความสำคัญ

Q อัตราความสำเร็จของการผ่าตัดต้อหินที่เกิดร่วมกับ ARS เป็นเท่าใด?

อัตราความสำเร็จของการผ่าตัดมุมต่ำกว่าต้อหินแต่กำเนิดปฐมภูมิ ¹³⁾ ในการผ่าตัด trabeculectomy ร่วมกับ MMC อัตราความสำเร็จระยะยาว 2 ปีประมาณ 59% ส่วนอุปกรณ์ระบายต้อหินรายงานที่ 87% ที่ 12 เดือนและ 77% ที่ 24 เดือน ¹⁴⁾ กรณีดื้อต่อการรักษาอาจต้องผ่าตัดหลายครั้ง

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

ความผิดปกติของเซลล์นิวรัลครีสต์

สาเหตุพื้นฐานของ ARS คือ ความบกพร่องในการย้ายถิ่นและการแบ่งตัวของเซลล์นิวรัลครีสต์ การพัฒนาที่บกพร่องของเซลล์นิวรัลครีสต์ในช่องหน้าม่านตา มุมตา กระดูกใบหน้า ฟัน ระบบหัวใจและหลอดเลือด และผิวหนังรอบสะดือ ทำให้เกิดความผิดปกติของหลายอวัยวะ

ในช่วงปลายของการตั้งครรภ์ เซลล์เอนโดทีเลียมที่ยังไม่แยกตัวซึ่งบุช่องหน้าม่านตาปกติจะหายไปจากม่านตาและมุมตา ใน ARS กระบวนการหายไปนี้บกพร่อง และเซลล์เอนโดทีเลียมที่ยังไม่แยกตัวยังคงอยู่บนม่านตา ทำให้เกิดการสร้างแถบเนื้อเยื่อ ที่มุมตาเกิดการยึดเกาะของม่านตาสูง ซึ่งปกคลุม trabecular meshwork โดยกลไก

ทางจุลกายวิภาคศาสตร์ พบเซลล์ชั้นเดียวคล้ายเอนโดทีเลียมที่มีเยื่อคล้ายเยื่อเดสเซเมทแผ่ขยายผิดปกติจากผิวด้านหลังของกระจกตาผ่านช่องหน้าม่านตา มุมตา และผิวม่านตา เยื่อนี้พบในจตุภาคที่มีการพลิกกลับของยูเวียและการเบี่ยงเบนของรูม่านตา ในขณะที่พบม่านตาฝ่อในจตุภาคตรงข้าม

หน้าที่ของ FOXC1 และ PITX2

FOXC1 และ PITX2 ต่างก็เป็น transcription factor ซึ่งจับกับลำดับดีเอ็นเอจำเพาะและควบคุมการแสดงออกของยีนปลายน้ำ ทั้งสองทำงานร่วมกันในการพัฒนาส่วนหน้าของตาและควบคุมยีนเป้าหมายปลายน้ำร่วมกัน ³⁾ Forkhead domain ของ FOXC1 (โดเมนจับดีเอ็นเอขนาด 110 กรดอะมิโน) มีความสำคัญที่สุดในเชิงหน้าที่ ²⁾ และการกลายพันธุ์ในโดเมนนี้ถูกเสนอว่ามีความสัมพันธ์ที่แน่นแฟ้นกว่ากับอาการทางจิตประสาท

กลไกการเกิดโรคต้อหิน

มีการระบุกลไกการเพิ่มความดันลูกตาสองประการ:

การอุดกั้นทางกลจากการยึดเกาะของม่านตาส่วนหน้า: การยึดเกาะของม่านตาสูงปกคลุม trabecular meshwork โดยกลไก ดวงตาที่มีการยึดเกาะของม่านตาสูงกว่ามักเกิดต้อหินร่วมด้วย
ความผิดปกติของมุมตา: การพัฒนาที่ไม่สมบูรณ์ของคลองชเลมม์และ trabecular meshwork ซึ่งเป็นทางระบายอารมณ์ขันน้ำ เนื้อเยื่อเกี่ยวพันรอบคลองชเลมม์หนาตัวและอยู่หนาใต้คลอง เติมเต็มช่องว่างระหว่างเซลล์ของ trabecular meshwork และขัดขวางการไหลออกของอารมณ์ขันน้ำ

ระดับของความบกพร่องของม่านตาและปริมาณของติ่งม่านตาที่มุมตาไม่จำเป็นต้องสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคต้อหิน อย่างไรก็ตาม การยึดติดของม่านตาที่มุมตาอย่างรุนแรงจะเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคต้อหิน

การกลายพันธุ์ของ FOXC1 ส่งเสริมโรคต้อหินแต่กำเนิดมากกว่าการกลายพันธุ์อื่นๆ ¹⁾ และความผิดปกติทางสัณฐานวิทยาของซิลิอารีบอดีและมุมระบายอาจมีส่วนทำให้ความดันลูกตาสูงขึ้น ¹⁾

การกลายพันธุ์ FOXC1 และความผิดปกติของกระจกตา

ในหนูที่มีการกลายพันธุ์ FOXC1 พบว่ามีการลดลงของเส้นใยคอลลาเจนในสโตรมาของกระจกตา ความผิดปกติของโครงสร้าง และความเสียหายของเซลล์สโตรมา ¹⁾ นอกจากนี้ FOXC1 ยังทำหน้าที่เป็นปัจจัยยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ในกระจกตา (ผ่านการควบคุมความพร้อมใช้ของ VEGF) ¹⁾ และการสูญเสียการยับยั้งนี้เนื่องจากการกลายพันธุ์ FOXC1 ทำให้เกิดการสร้างเส้นเลือดใหม่ในกระจกตา

การกลายพันธุ์ FOXC1 และความผิดปกติทางระบบประสาท

FOXC1 ในฐานะปัจจัยการถอดรหัสในตระกูล FOX ยังมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาสมอง ⁴⁾

ในการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบ มีรายงานว่าความผิดปกติของสารสีขาวปรากฏใน 41.3% ของผู้ป่วย ARS ⁴⁾ การกลายพันธุ์ FOXC1 สามารถเหนี่ยวนำให้เกิดโรคหลอดเลือดสมองขนาดเล็ก ภาวะสัญญาณสูงของสารสีขาว การขยายของช่องรอบหลอดเลือด การตกเลือดขนาดเล็ก และภาวะสมองตายแบบลาคูนาร์

Ohkubo และคณะ (2025) ยืนยันรอยโรคของสารสีขาวรอบโพรงสมอง การขยายของช่องรอบหลอดเลือด และการคดเคี้ยวและขยายของหลอดเลือดแดงเวอร์ทีโบรบาซิลาร์ในการตรวจ MRI สมองของเด็กชายชาวญี่ปุ่นอายุ 2 ปี (การกลายพันธุ์ FOXC1: c.240del, p.Y81Ifs21) บิดาของเขามีประวัติสมองตายเมื่ออายุ 18 ปี ⁴⁾

ในการทบทวนผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ FOXC1 จำนวน 95 ราย พบอาการทางจิตประสาท (ความยากลำบากในการเรียนรู้ โรคลมชัก ภาวะบกพร่องทางสติปัญญา อาการหลงผิดหึงหวง ฯลฯ) ใน 6.3% และอาการทางจิตประสาทปรากฏใน 83.3% ของผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ในโดเมน forkhead ²⁾

Q ความผิดปกติของสมองสามารถเกิดขึ้นใน ARS ได้หรือไม่?

ใช่ มีการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบรายงานว่าความผิดปกติของสารสีขาวปรากฏในประมาณ 41% ของผู้ป่วย ARS ที่มีการกลายพันธุ์ FOXC1 ⁴⁾ การกลายพันธุ์ FOXC1 อาจเกี่ยวข้องกับโรคหลอดเลือดสมองขนาดเล็กและความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมอง โดยเฉพาะใน ARS ชนิด FOXC1 การติดตามทางระบบประสาทในระยะยาวเป็นสิ่งสำคัญ

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

การระบุการกลายพันธุ์ของยีนใหม่

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีรายงานการกลายพันธุ์ใหม่จำนวนมากผ่านการหาลำดับยุคถัดไปและการหาลำดับจีโนมทั้งหมด

Wowra และคณะ (2024) ระบุการขาดหายขนาดใหญ่ (การกลายพันธุ์ใหม่) ซึ่งรวมถึงส่วนหนึ่งของเอ็กซอน 1 และ 3’UTR ทั้งหมดของ FOXC1 ในพี่น้องสาวชาวโปแลนด์สามคนที่เป็น ARS ฟีโนไทป์แตกต่างกันอย่างมากแม้ในครอบครัวเดียวกัน และในตอนแรกได้รับการวินิจฉัยผิดว่าเป็นกลุ่มอาการแชนด์เลอร์ ¹⁾

Jiang และคณะ (2024) ระบุการจัดเรียงจีโนมที่ซับซ้อนซึ่งประกอบด้วยการขาดหาย 6.15 Mb บนโครโมโซม 4q25 ที่รวม PITX2 การกลับด้าน 45.71 Mb และการขาดหาย 14 bp ในครอบครัวชาวจีนที่เป็น ARS ชนิดที่ 1 เด็กหญิงอายุ 11 ปีมีความดันลูกตา 43.5/44.0 มิลลิเมตรปรอท ³⁾

รายงานการกลายพันธุ์ใหม่อื่นๆ ได้แก่ FOXC1 p.Phe136Leu (โดเมน forkhead) ²⁾, FOXC1 p.S82R (การกลายพันธุ์ใหม่) ⁵⁾ และ FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21 ⁴⁾

การอธิบายกลไกของอาการทางจิตประสาท

Yoshino และคณะ (2024) รายงานกรณีชายชาวญี่ปุ่นอายุ 77 ปีที่เป็น ARS ชนิดที่ 3 อาการหลงผิดหึงหวงปรากฏตั้งแต่อายุ 72 ปี และได้รับการยืนยันว่าเป็นโรคเม็ดเลือดขาวผิดปกติ ในการทบทวนวรรณกรรม 95 กรณีของการกลายพันธุ์ FOXC1 พบอาการทางจิตประสาทใน 6.3% (6/95) และ 83.3% (5/6) ในจำนวนนี้มีการกลายพันธุ์ในโดเมน forkhead ²⁾

การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าโดเมนหน้าที่ของการกลายพันธุ์ FOXC1 อาจเกี่ยวข้องกับการแสดงอาการทางจิตประสาท ซึ่งบ่งชี้ถึงความสำคัญของการติดตามผลระยะยาวจากมุมมองด้านสุขภาพจิต

ความเสี่ยงโรคหลอดเลือดสมองและการป้องกัน

มีการชี้ให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ FOXC1 อาจเหนี่ยวนำให้เกิด CSVD และเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมอง ⁴⁾ การป้องกันและการแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ สำหรับโรคหลอดเลือดประสาทในผู้ป่วย ARS เป็นหัวข้อวิจัยในอนาคต

พยาธิสภาพของกระจกตาและแนวทางการรักษาใหม่

ความเข้าใจเกี่ยวกับพยาธิกำเนิดของ “การกลายเป็นเส้นโลหิต” ของกระจกตาที่เกิดจากการกลายพันธุ์ FOXC1 กำลังก้าวหน้า ¹⁾ ความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลของความขุ่นของกระจกตาคาดว่าจะนำไปสู่การพัฒนาการรักษาใหม่โดยใช้ยีนบำบัด ยาต้านการเกิดพังผืด และวัสดุชีวภาพ ¹⁾

8. เอกสารอ้างอิง

Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761.
Yoshino Y, Iga J, Ueno S. A Novel Mutation of FOXC1 (P136L) in an Axenfeld-Rieger Syndrome Patient With a Systematized Delusion of Jealousy: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70008.
Jiang Z, Zhang Y, Wang L, Yang H, Yu L. Complex genomic rearrangement with deletion of PITX2 in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome: A case report and literature review. Mol Vis. 2024;30:466-476.
Ohkubo Y, Hayashi T, Ida K, et al. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with neuroradiological abnormalities. Radiol Case Rep. 2025;20:5078-5080.
Li K, Tang M, Xu M, Yu Y. A novel missense mutation of FOXC1 in an Axenfeld-Rieger syndrome patient with a congenital atrial septal defect and sublingual cyst: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:255.
Khan TA, Zahid MA, Akram A, Rauf A. Progressive Vision Loss in a Patient With Axenfeld-Rieger Syndrome. Cureus. 2022;14(5):e25128.
Chakraborty D, Basak SK, Saha A, Mondal S, Mitra A. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with retinal detachment. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2650-2652.
Kawanami Y, Horinouchi T, Morisada N, Kato T, Nozu K. 4q25 Microdeletion with Axenfeld-Rieger Syndrome and Developmental Delay. Case Rep Genet. 2023;2023:4592114.
Souzeau E, Siggs OM, Zhou T, et al. Glaucoma spectrum and age-related prevalence of individuals with FOXC1 and PITX2 variants. Eur J Hum Genet. 2017;25(7):839-847.
World Glaucoma Association. Childhood Glaucoma Consensus Guidelines. Amsterdam: Kugler Publications; 2013.
Knight LSW, Ridge B, Staffieri SE, Ruddle JB, Taranath DA, Craig JE, Mackey DA, Burdon KP. Childhood and early onset glaucoma classification and genetic profile in a large Australasian disease registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1559.
Mirzayans F, Gould DB, Heon E, Billingsley GD, Cheung JC, Mears AJ, Walter MA. Axenfeld-Rieger syndrome resulting from mutation of the FKHL7 gene on chromosome 6p25. Eur J Hum Genet. 2000;8(1):71-74.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126:85-177.
Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: A systematic review and meta-analysis. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):639-656.