Sindrom Axenfeld-Rieger

Poin-poin penting sekilas

Poin-poin penting secara singkat

• Sindrom Axenfeld-Rieger (ARS) adalah kelainan perkembangan segmen anterior kongenital akibat gangguan migrasi dan diferensiasi sel krista neural, dengan pola pewarisan autosomal dominan.
• Pada akhir masa kehamilan, proses hilangnya sel endotel yang belum berdiferensiasi yang menutupi bilik mata depan terganggu, menyebabkan temuan okular seperti cincin Schwalbe posterior, hipoplasia iris, dan deviasi pupil.
• Dapat disertai kelainan sistemik seperti kelainan gigi, kelainan tulang wajah, dan kelebihan kulit periumbilikal, serta dapat disertai katarak dan ektopia lentis.
• Sekitar 50-60% kasus disertai glaukoma, dan manajemen tekanan intraokular dini berdampak langsung pada prognosis penglihatan.
• Gen penyebab utama adalah PITX2 (tipe 1) dan FOXC1 (tipe 3), yang bersama-sama mencakup 40-70% dari seluruh kasus.
• Pada mutasi FOXC1, perlu diwaspadai kemungkinan disertai kekeruhan kornea, kelainan neurologis (lesi substansia alba), dan kelainan kardiovaskular.
• Jika tekanan intraokular tidak terkontrol dengan obat-obatan, pembedahan mungkin diperlukan. Pengobatan mengikuti prinsip yang sama dengan glaukoma kongenital primer, namun tingkat keberhasilan pembedahan sedikit lebih rendah.

1. Apa itu Sindrom Axenfeld-Rieger

Sindrom Axenfeld-Rieger (ARS) adalah kelompok penyakit kongenital yang menggabungkan kelainan segmen anterior dan kelainan sistemik. Penyebab mendasar adalah gangguan migrasi dan diferensiasi sel krista neural. Pada akhir masa kehamilan, proses hilangnya sel endotel yang belum berdiferensiasi yang menutupi bilik mata depan dari iris dan sudut terganggu, dan sisa-sisanya menyebabkan pembentukan pita atau perlekatan iris yang tinggi.

Latar belakang sejarah: Pada tahun 1920, Axenfeld mendeskripsikan cincin Schwalbe posterior (pergeseran anterior dan penebalan garis Schwalbe) dan tonjolan iris. Pada tahun 1934-1935, Rieger menambahkan laporan tentang hipoplasia iris, deviasi pupil, dan polikoria. Saat ini diklasifikasikan dalam tiga tahap:

• Anomali Axenfeld: Perlekatan iris perifer secara pita ke garis Schwalbe yang menebal dan menonjol (cincin Schwalbe posterior)
• Anomali Rieger: Selain itu, terdapat hipoplasia stroma iris yang menyebabkan deviasi pupil, ektropion uveae, dan polikoria palsu
• Sindrom Rieger (ARS): Disertai kelainan sistemik seperti kelainan gigi dan tulang wajah

Semua ini secara kolektif disebut sindrom Axenfeld-Rieger. 50-60% disertai glaukoma, bersifat autosomal dominan dan biasanya bilateral. Sering juga disertai katarak dan ektopia lentis.

Epidemiologi: Prevalensi diperkirakan sekitar 1/200.000, namun laporan terbaru memperkirakan 1/50.000 hingga 1/100.000²⁾⁴⁾. Tidak ada perbedaan jenis kelamin, dan sering didiagnosis pada masa bayi atau anak usia dini.

Klasifikasi genetik adalah sebagai berikut:

ARS tipe 1

Gen penyebab: PITX2 (4q25)

Kelainan utama: Kelainan segmen anterior mata, kelainan gigi, kulit berlebih di sekitar pusar/hernia umbilikalis, kelainan kraniofasial, kelainan kardiovaskular

ARS tipe 2

Gen penyebab: 13q14 (belum pasti)

Kelainan utama: Kelainan segmen anterior mata, glaukoma. Kelainan sistemik lebih sedikit dibandingkan tipe 1 dan 3

ARS tipe 3

Gen penyebab: FOXC1 (6p25)

Kelainan utama: Kelainan segmen anterior mata, glaukoma, gangguan pendengaran sensorineural, defek septum atrium, kelainan ginjal, lesi substansia alba

Mutasi FOXC1 dan PITX2 mencakup 40–70% kasus ARS⁵⁾. Namun, pada 60% kasus ARS, gen penyebab belum teridentifikasi⁴⁾, menunjukkan keragaman genetik yang besar.

Dalam analisis registri besar glaukoma onset anak dan dewasa muda, tingkat diagnosis molekuler adalah 56,5%¹¹⁾. Mutasi FOXC1 mencakup 20,3%, PITX2 17,4%, dan PAX6 10,1%, dan masih banyak kasus yang tidak dapat dijelaskan oleh gen yang diketahui¹¹⁾.

Q Bagaimana ARS tipe 1, 2, dan 3 dibedakan?

A

Mereka dibedakan berdasarkan gen penyebab. Tipe 1 disebabkan oleh mutasi PITX2 (4q25) dan disertai kelainan gigi, pusar, dan tulang wajah. Tipe 3 disebabkan oleh mutasi FOXC1 (6p25) dan disertai gangguan pendengaran, defek jantung, kelainan ginjal, dan kelainan neurologis. Tipe 2 terletak pada 13q14 tetapi gen penyebab belum pasti, dengan kelainan segmen anterior dan glaukoma sebagai ciri utama. Diagnosis dapat dipastikan dengan tes genetik.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Foto segmen anterior pasien ARS (OD/OS). Panah kuning: cincin embrionik posterior (sirkumferensial), panah biru: perlengketan iris-kornea, atrofi iris, pembentukan lubang, panah merah: leukoma kornea, panah hijau: perlengketan iris-kapsul lensa

Yang N, et al. Pedigree and clinical findings of autosomal dominant congenital Axenfeld–Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15:19957. Fig. 1B. PMCID: PMC12144153. License: CC BY.

Foto segmen anterior kedua mata (OD/OS). Panah kuning menunjukkan cincin embrionik posterior yang tersebar di seluruh lingkar limbus, panah biru menunjukkan perlengketan iris-kornea dan atrofi iris serta pembentukan lubang. Sesuai dengan cincin embrionik posterior dan perlengketan iris-kornea yang dibahas di bagian “2. Gejala utama dan temuan klinis”.

Gejala subjektif

• Fotofobia (silau): Disebabkan oleh masuknya cahaya abnormal akibat kelainan iris atau pseudopolikoria. Dapat memburuk seiring bertambahnya usia.
• Penurunan ketajaman penglihatan: Menjadi nyata ketika glaukoma telah berkembang.
• Mungkin tanpa gejala: Pada masa bayi, gejala tidak dapat dirasakan atau dilaporkan, sering ditemukan secara tidak sengaja saat pemeriksaan.

Temuan klinis

Item utama temuan mata ditunjukkan di bawah ini.

Temuan mata	Karakteristik
Cincin embrionik posterior	Pergeseran anterior dan penebalan garis Schwalbe
Proyeksi iris	Berbentuk filamen halus hingga pita lebar
Deviasi pupil	Deviasi ke arah berlawanan dari anulus embrional posterior
Pseudopolikoria	Penampilan seperti perforasi pada stroma iris
Eversi uvea	Eversi epitel pigmen iris

Anulus embrional posterior adalah sisa sel yang tidak berdiferensiasi di garis Schwalbe, tampak linear sepanjang limbus pada 0,5–2,0 mm ke arah sentral dari limbus. Seringkali hanya terbatas pada sebagian area, tidak melingkar penuh. Jika garis Schwalbe yang menonjol melekat pada iris, disebut anomali Axenfeld; jika disertai atrofi stroma iris, disebut anomali Rieger.

Kornea biasanya jernih dengan struktur endotel normal, namun kontak fisik dengan jaringan sisa dapat menyebabkan kekeruhan kornea sekunder. Kekeruhan sering terbatas pada bagian perifer dan umumnya tidak langsung mempengaruhi penglihatan. Namun, pada mutasi FOXC1, kekeruhan dan neovaskularisasi kornea lebih menonjol, dan tingkat kelainan kornea serta frekuensi glaukoma lebih tinggi dibandingkan mutasi PITX2¹⁾.

Temuan sudut meliputi perlekatan iris yang tinggi, sisa uvea seperti tali, dan penebalan garis Schwalbe (anulus embrional posterior). Dilaporkan juga kasus dengan lensa mikrosferofakia atau subluksasi lensa⁷⁾.

Glaukoma terjadi pada 50–60% kasus. Peningkatan tekanan intraokular dapat terjadi sejak bayi, namun sebagian besar muncul pada masa kanak-kanak hingga dewasa muda. Beberapa kasus didiagnosis setelah penurunan penglihatan progresif, sehingga penting untuk tidak melewatkan temuan segmen anterior dan perubahan glaukoma⁶⁾.

Pada kasus Li et al. (2021) seorang anak laki-laki 7 tahun (ARS tipe 3, mutasi de novo FOXC1), diameter kornea 14 mm, panjang aksial 27,16/26,56 mm, rasio C/D 0,9, TIO 33/20 mmHg. Kedua mata memerlukan operasi antiglaukoma sejak hari ke-36 setelah lahir⁵⁾.

Temuan sistemik adalah sebagai berikut:

• Displasia kraniofasial: hipertelorisme, jarak kantus interna memanjang, hipoplasia maksila (hidung pelana), pangkal hidung lebar dan datar, bibir atas tipis, bibir bawah menonjol³⁾
• Kelainan gigi: mikrodonsia, oligodonsia, gigi hilang, email rentan karies¹⁾
• Kulit berlebih di sekitar pusar dan hernia umbilikalis: kelebihan kulit peri-umbilikal merupakan ciri khas⁸⁾
• Kelainan kardiovaskular: Defek septum atrium, kelainan katup jantung⁵⁾²⁾
• Gangguan pendengaran sensorineural: Terutama pada mutasi FOXC1 (tipe 3)²⁾⁴⁾
• Kelainan hipofisis / Defisiensi hormon pertumbuhan
• Katarak / Dislokasi lensa

Q Seberapa besar kemungkinan glaukoma pada ARS?

A

Sekitar 50-60% pasien ARS mengalami glaukoma. Sering muncul pada masa kanak-kanak hingga dewasa muda, tetapi ada juga kasus dengan peningkatan tekanan intraokular sejak bayi. Diperlukan pengukuran tekanan intraokular secara teratur dan evaluasi saraf optik. Untuk detailnya, lihat bagian “Metode pengobatan standar”.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

ARS menunjukkan pola pewarisan autosomal dominan dengan penetrasi penuh. Namun, meskipun dalam keluarga yang sama dengan mutasi gen yang sama, terdapat variasi klinis yang besar (variable expressivity)¹⁾.

Gen penyebab utama

• PITX2 (4q25): Gen penyebab tipe 1. Faktor transkripsi paired-like homeodomain yang terlibat dalam perkembangan mata, gigi, dan dinding perut³⁾. Kasus dengan mutasi PITX2 sering diidentifikasi sebagai ARS, dan glaukoma cenderung muncul lebih lambat dibandingkan dengan mutasi FOXC1⁹⁾.
• FOXC1 (6p25): Gen penyebab tipe 3. Faktor transkripsi forkhead box yang terlibat dalam perkembangan mata, jantung, ginjal, dan otak⁵⁾²⁾. Sebelumnya dilaporkan sebagai FKHL7¹²⁾, dan lebih dari 80 mutasi telah dilaporkan⁵⁾. Kasus dengan mutasi FOXC1 cenderung mengalami glaukoma pada usia lebih muda dibandingkan dengan mutasi PITX2, dan kadang terdeteksi sebagai glaukoma kongenital sejak bayi⁹⁾.
• PAX6 (11p13): Dikenal terkait dengan aniridia.
• FOXO1A (13q14): Gen kandidat untuk tipe 2.
• CYP1B1: Telah dilaporkan kasus ARS dengan mutasi.

Dalam studi kohort besar, mutasi FOXC1 dan PITX2 terkait dengan spektrum glaukoma yang luas dari masa kanak-kanak hingga dewasa⁹⁾. Kasus yang awalnya didiagnosis secara klinis sebagai glaukoma kongenital primer (PCG) kadang direklasifikasi melalui tes genetik, dan tes genetik berkontribusi pada diagnosis tipe yang akurat ketika temuan segmen anterior pada bayi tidak jelas.

Keterlambatan perkembangan dan mikrodelesi

Pada kasus dengan mikrodelesi di sekitar gen PITX2, tumpang tindih delesi NEUROG2, UGT8, dan NDST4 dapat menyebabkan keterlambatan perkembangan dan disabilitas intelektual ⁸⁾³⁾.

Kawanami et al. (2023) melaporkan seorang anak laki-laki Jepang berusia 3 tahun dengan mikrodelesi 2,5 Mb pada 4q25 (termasuk PITX2, NEUROG2, dan ANK2). Ia mengalami hernia umbilikalis, koloboma iris, dan keterlambatan perkembangan, namun EKG normal meskipun ada delesi ANK2. Haploinsufisiensi NEUROG2 dianggap sebagai kandidat penyebab keterlambatan perkembangan ⁸⁾.

Tentang konseling genetik

Karena ARS bersifat autosomal dominan, probabilitas pewarisan mutasi dari orang tua ke anak adalah 50%. Namun, tingkat keparahan gejala bervariasi antar individu dalam keluarga yang sama. Jika Anda sedang merencanakan kehamilan atau memiliki anggota keluarga dengan ARS, disarankan untuk berkonsultasi dengan dokter spesialis genetika.

Q Jika orang tua menderita ARS, seberapa besar kemungkinan anak mewarisi penyakit tersebut?

A

Karena bersifat autosomal dominan, probabilitas pewarisan mutasi dari orang tua adalah 50%. Penetrasi lengkap tetapi fenotipe bervariasi, dan tingkat keparahan gejala dapat sangat berbeda meskipun dengan mutasi yang sama ¹⁾. Pemeriksaan genetik dan konseling genetik direkomendasikan.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Diagnosis klinis

Diagnosis ARS didasarkan pada kelainan sudut bilik mata depan dan iris pada kedua mata. Adanya posterior embryotoxon dengan perlekatan sebagian iris di sekitarnya merupakan syarat diagnosis ¹³⁾. Jika posterior embryotoxon tidak terlihat dengan slit lamp, diperlukan gonioskopi. Jika terdapat kelainan sistemik, pasien dirujuk ke dokter anak untuk evaluasi menyeluruh sebagai bagian dari sindrom ARS ¹³⁾.

Perlu dicatat bahwa 8-15% populasi normal memiliki posterior embryotoxon ringan, tetapi ini saja tidak disertai glaukoma atau lainnya. Riwayat keluarga juga penting dalam diagnosis.

Dalam sistem klasifikasi glaukoma pediatrik menurut Pedoman Penanganan Glaukoma (Edisi ke-5), ARS diklasifikasikan sebagai contoh tipikal glaukoma terkait kelainan perkembangan okular kongenital ¹³⁾. Diagnosis ditegakkan ketika kelainan okular yang ada sejak lahir memenuhi kriteria diagnosis glaukoma pediatrik.

Pemeriksaan genetik

• Pemeriksaan panel menggunakan Next Generation Sequencing (NGS) digunakan ⁵⁾
• Whole Genome Sequencing (WGS) dapat mendeteksi delesi besar dan penataan ulang kompleks ³⁾
• Tes genetik penting untuk membedakan kasus atipikal dan sindrom Chandler¹⁾
• Bayi dengan mutasi FOXC1 mungkin awalnya didiagnosis sebagai glaukoma kongenital primer (PCG)⁹⁾, dan tes genetik memungkinkan diagnosis tipe penyakit yang akurat

Diagnosis banding

Berikut adalah penyakit utama yang harus dibedakan dari ARS.

Penyakit	Perbedaan dari ARS
Sindrom ICE	Unilateral, didapat, dominan wanita
Anomali Peters	Kekeruhan kornea sentral, defek membran Descemet
Aniridia	Pannus kornea, hipoplasia fovea
Distrofi kornea polimorf posterior	Bilateral, familial, tidak ada perbedaan jenis kelamin

Sindrom ICE (seperti atrofi iris progresif, sindrom Chandler) penting untuk dibedakan dari ARS, tetapi perbedaan utamanya adalah ICE bersifat unilateral dan didapat, sedangkan ARS bersifat bilateral dan kongenital.

Perhatian terhadap kesalahan diagnosis Sindrom Chandler

Telah dilaporkan kasus ARS yang salah didiagnosis sebagai Sindrom Chandler. Laporan Sindrom Chandler bilateral jarang terjadi, dan jika ditemukan kelainan iris bilateral dan kongenital, ARS harus dipertimbangkan secara aktif sebagai diagnosis banding dan dianjurkan untuk melakukan tes genetik ¹⁾.

5. Terapi Standar

Saat ini tidak ada terapi kuratif untuk ARS itu sendiri, dan pengelolaan glaukoma serta surveilans komplikasi sistemik menjadi inti pengobatan. Pendekatan pengobatan mengikuti glaukoma perkembangan awal (glaukoma kongenital primer: PCG) ¹³⁾.

Terapi Obat

Glaukoma terjadi pada sekitar 50-60% kasus ARS. Terapi obat dilakukan sesuai dengan glaukoma umum, tetapi seringkali tidak efektif.

Obat Penekan Produksi Humor Akuos

Beta-blocker: Salah satu pilihan pertama. Aman dan efektif tetapi seringkali tidak efektif pada anak-anak.

Tetes penghambat karbonat anhidrase (CAI): seperti brinzolamid. Dapat dikombinasikan dengan beta-blocker.

Agonis alfa-2 (brimonidin): Kontraindikasi pada anak di bawah 2 tahun karena efek neuropsikiatri (apnea, bradikardia, hipotensi, hipotonia, depresi SSP) ¹³⁾.

Obat Peningkat Aliran Humor Akuos

Analog prostaglandin: seperti latanoprost, travoprost. Efeknya pada anak-anak lebih lemah dibandingkan dewasa ¹³⁾.

Contoh: Pada kasus anak laki-laki 7 tahun, pengelolaan jangka panjang dengan travoprost + brinzolamid ⁵⁾. Pada kasus pria 77 tahun, TIO 35 mmHg meskipun dengan latanoprost/timolol + brinzolamid, menunjukkan kontrol sulit ²⁾.

Ada laporan bahwa tidak ada perbedaan efektivitas antara agonis reseptor FP prostanoid dan beta-blocker ¹³⁾.

Pada bayi dan anak kecil, dosis tetes mata relatif besar dibandingkan berat badan dan luas permukaan tubuh, sehingga sebaiknya gunakan konsentrasi obat serendah mungkin ¹³⁾.

Perawatan Bedah

Jika tekanan intraokular tidak terkontrol dengan obat, dilakukan pembedahan¹⁰⁾¹³⁾.

• Operasi sudut (goniotomi, trabekulotomi): Pilihan pertama jika sudut terbuka dan cakupan trabekulum oleh perlekatan anterior perifer iris (PAS) tidak luas. Memilih lokasi dengan sedikit perlekatan anterior iris meningkatkan tingkat keberhasilan. Namun, tingkat keberhasilan lebih rendah dibandingkan glaukoma kongenital primer (PCG)¹³⁾.
• Trabekulektomi (dengan mitomisin C): Tingkat penurunan tekanan intraokular 82-95%. Tingkat keberhasilan jangka panjang 2 tahun sekitar 59%. Risiko endoftalmitis lanjut 7-8%.
• Alat drainase aqueous (GDD): Mungkin menjadi pilihan pertama jika operasi sudut tidak efektif¹³⁾. Dalam meta-analisis glaukoma pediatrik, tingkat keberhasilan 87% pada 12 bulan, 77% pada 24 bulan, dan 54% pada 48 bulan¹⁴⁾. Rata-rata tekanan intraokular pasca operasi adalah 16,5 mmHg pada 12 bulan dan 17,6 mmHg pada 24 bulan¹⁴⁾.
• Destruksi badan siliaris: Pilihan terakhir untuk kasus refrakter. Tingkat keberhasilan rendah, kebutuhan perawatan ulang dan tingkat komplikasi tinggi.
• Fotokoagulasi badan siliaris mikropulsa: Dilaporkan pada kasus anak dengan sindrom Axenfeld-Rieger (ARS) dengan delesi PITX2 yang berhasil mengontrol tekanan intraokular³⁾.

Komplikasi pasca GDD meliputi: bilik mata depan dangkal 13,6%, hipotoni 11,7%, efusi koroid 8,3%, dan endoftalmitis 1,7%¹⁴⁾.

Chakraborty dkk. (2022) melaporkan satu kasus ablasi retina terkait ARS (anak laki-laki 15 tahun). Disertai mikrofakia dan subluksasi lensa, setelah vitrektomi tekanan intraokular meningkat menjadi 41 mmHg dan terbentuk stafiloma. Dilakukan fotokoagulasi badan siliaris dioda dan akhirnya tekanan intraokular mencapai 18 mmHg⁷⁾.

Manajemen Lain

• Koreksi refraksi: Mungkin terdapat astigmatisme kornea dan hiperopia tinggi, dilakukan koreksi refraksi dengan kacamata dll. Kekeruhan kornea yang terbatas biasanya tidak mempengaruhi penglihatan.
• Lensa kontak berwarna: Efektif untuk mengurangi fotofobia akibat atrofi iris dan polikoria.
• Pencegahan ambliopia: Diperlukan manajemen oftalmologi rutin sejak masa kanak-kanak.
• Transplantasi kornea (PKP): Dilakukan untuk memperbaiki penglihatan pada kasus kekeruhan kornea berat akibat mutasi FOXC1¹⁾.
• Surveilans multidisiplin: Diperlukan follow-up spesialis untuk glaukoma, gangguan pendengaran, penyakit jantung, endokrin, gigi, dan kraniofasial⁵⁾.

Poin Penting dalam Penanganan Glaukoma pada Anak

Penggunaan tetes brimonidin (agonis alfa-2) dikontraindikasikan pada bayi di bawah usia 2 tahun. Glaukoma pada ARS seringkali refrakter, dan pada kasus yang tidak dapat dikelola jangka panjang hanya dengan obat, pembedahan dini perlu dipertimbangkan. Insiden endoftalmitis lanjut setelah trabekulektomi dengan MMC relatif tinggi, yaitu 7-8%, sehingga penjelasan yang memadai kepada pasien dan keluarga serta follow-up jangka panjang sangat penting.

Q Seberapa besar tingkat keberhasilan operasi glaukoma yang menyertai ARS?

A

Tingkat keberhasilan operasi sudut lebih rendah dibandingkan PCG ¹³⁾. Pada trabekulektomi dengan MMC, tingkat keberhasilan jangka panjang 2 tahun sekitar 59%, sedangkan pada GDD dilaporkan 87% pada 12 bulan dan 77% pada 24 bulan ¹⁴⁾. Kasus refrakter mungkin memerlukan beberapa kali operasi.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci

Kelainan Sel Krista Neural

Penyebab mendasar ARS adalah cacat migrasi dan diferensiasi sel krista neural. Gangguan perkembangan sel krista neural di bilik mata depan, sudut mata anterior, tulang wajah, gigi, sistem kardiovaskular, dan kulit peri-umbilikal menyebabkan malformasi multi-organ.

Pada akhir masa kehamilan, sel endotel yang belum berdiferensiasi yang menutupi bilik mata depan biasanya menghilang dari iris dan sudut. Pada ARS, proses penghilangan ini terganggu, dan sel endotel yang belum berdiferensiasi menetap di iris, menyebabkan pembentukan pita. Di sudut, terjadi perlekatan iris yang tinggi, yang secara mekanis menutupi trabekula.

Secara histologis, terdapat lapisan tunggal sel seperti endotel dengan membran seperti membran Descemet yang meluas secara abnormal dari permukaan posterior kornea melalui bilik mata depan, sudut, dan permukaan iris. Membran terdapat di kuadran dengan eversi uvea dan deviasi pupil, sedangkan atrofi iris terlihat di kuadran yang berlawanan.

Fungsi FOXC1 dan PITX2

FOXC1 dan PITX2 keduanya adalah faktor transkripsi, yang mengikat sekuens DNA spesifik dan mengatur ekspresi gen hilir. Keduanya bekerja secara sinergis dalam perkembangan segmen anterior mata dan mengatur gen target hilir yang sama ³⁾. Domain forkhead FOXC1 (domain pengikat DNA 110 asam amino) adalah yang paling penting secara fungsional ²⁾, dan mutasi pada domain ini diduga terkait lebih kuat dengan gejala neuropsikiatri.

Mekanisme Terjadinya Glaukoma

Dua mekanisme peningkatan tekanan intraokular telah diidentifikasi:

• Obstruksi mekanis akibat sinekia anterior iris: Perlekatan iris yang tinggi secara mekanis menutupi trabekula. Mata dengan perlekatan iris yang lebih tinggi lebih cenderung disertai glaukoma.
• Disgenesis sudut: Perkembangan kanalis Schlemm dan trabekula yang tidak sempurna, yang merupakan jalur aliran keluar humor akuos. Jaringan ikat perikanalis Schlemm menebal dan berada tebal di bawah kanalis, mengisi celah interseluler trabekula dan menghambat aliran keluar humor akuos.

Tingkat defek iris dan jumlah tonjolan iris sudut tidak selalu berkorelasi dengan keparahan glaukoma. Namun, perlengketan iris sudut yang parah meningkatkan risiko glaukoma.

Mutasi FOXC1 lebih mendorong glaukoma kongenital dibandingkan mutasi lainnya ¹⁾, dan kelainan morfologi badan siliaris serta sudut drainase mungkin berperan dalam peningkatan TIO ¹⁾.

Mutasi FOXC1 dan Kelainan Kornea

Pada tikus dengan mutasi FOXC1, diamati penurunan serat kolagen stroma kornea, kelainan struktural, dan kerusakan sel stroma ¹⁾. Selain itu, FOXC1 berfungsi sebagai faktor penekan neovaskularisasi kornea (melalui regulasi bioavailabilitas VEGF) ¹⁾, dan hilangnya penekanan ini akibat mutasi FOXC1 menyebabkan neovaskularisasi kornea.

Mutasi FOXC1 dan Kelainan Neurologis

FOXC1, sebagai faktor transkripsi keluarga FOX, juga memainkan peran penting dalam perkembangan otak ⁴⁾.

Dalam tinjauan sistematis, dilaporkan bahwa kelainan materi putih muncul pada 41,3% kasus ARS ⁴⁾. Mutasi FOXC1 dapat menginduksi penyakit pembuluh darah kecil otak, hiperintensitas materi putih, perluasan ruang perivaskular, mikroperdarahan, dan infark lakunar.

Ohkubo dkk. (2025) mengonfirmasi lesi materi putih periventrikular, perluasan ruang perivaskular, serta tortuositas dan ektasia arteri vertebrobasilar pada MRI otak seorang anak laki-laki Jepang berusia 2 tahun (mutasi FOXC1: c.240del, p.Y81Ifs21). Ayahnya memiliki riwayat infark serebral pada usia 18 tahun ⁴⁾.

Dalam tinjauan 95 kasus mutasi FOXC1, gejala neuropsikiatri (kesulitan belajar, epilepsi, disabilitas intelektual, delusi kecemburuan, dll.) ditemukan pada 6,3%, dan gejala neuropsikiatri muncul pada 83,3% kasus dengan mutasi domain forkhead ²⁾.

Q Apakah kelainan otak dapat terjadi pada ARS?

A

Ya. Ada tinjauan sistematis yang melaporkan bahwa kelainan materi putih muncul pada sekitar 41% kasus ARS dengan mutasi FOXC1 ⁴⁾. Mutasi FOXC1 diduga terkait dengan penyakit pembuluh darah kecil otak dan risiko stroke, terutama pada ARS tipe FOXC1, pemantauan neurologis jangka panjang penting dilakukan.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Konten berikut saat ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Identifikasi Mutasi Gen Baru

Dalam beberapa tahun terakhir, banyak mutasi baru telah dilaporkan melalui sekuensing generasi berikutnya dan sekuensing seluruh genom.

Wowra dkk. (2024) mengidentifikasi delesi besar (mutasi baru) yang mencakup sebagian ekson 1 dan seluruh 3’UTR dari FOXC1 pada tiga saudara perempuan Polandia dengan ARS. Fenotipe sangat bervariasi bahkan dalam keluarga yang sama, dan awalnya salah didiagnosis sebagai sindrom Chandler ¹⁾.

Jiang dkk. (2024) mengidentifikasi penataan ulang genom kompleks yang terdiri dari delesi 6,15 Mb pada kromosom 4q25 yang mencakup PITX2, inversi 45,71 Mb, dan delesi 14 bp pada sebuah keluarga Tiongkok dengan ARS tipe 1. Seorang gadis berusia 11 tahun menunjukkan IOP 43,5/44,0 mmHg ³⁾.

Laporan mutasi baru lainnya termasuk FOXC1 p.Phe136Leu (domain forkhead) ²⁾, FOXC1 p.S82R (mutasi de novo) ⁵⁾, dan FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21 ⁴⁾.

Penjelasan Mekanisme Gejala Neuropsikiatri

Yoshino dkk. (2024) melaporkan kasus seorang pria Jepang berusia 77 tahun dengan ARS tipe 3. Delusi kecemburuan muncul sejak usia 72 tahun, dan leukoensefalopati dikonfirmasi. Dalam tinjauan literatur terhadap 95 kasus mutasi FOXC1, gejala neuropsikiatri ditemukan pada 6,3% (6/95), dan 83,3% (5/6) di antaranya memiliki mutasi domain forkhead ²⁾.

Temuan ini menunjukkan bahwa domain fungsional mutasi FOXC1 mungkin terlibat dalam manifestasi gejala neuropsikiatri, menyoroti pentingnya tindak lanjut jangka panjang dari perspektif kesehatan mental.

Risiko Penyakit Serebrovaskular dan Pencegahan

Mutasi FOXC1 telah diindikasikan dapat menginduksi CSVD dan meningkatkan risiko stroke ⁴⁾. Pencegahan dan intervensi dini penyakit neurovaskular pada pasien ARS merupakan topik penelitian masa depan.

Patologi Kornea dan Prospek Terapi Baru

Pemahaman tentang patogenesis “skleralisasi” kornea akibat mutasi FOXC1 sedang berkembang ¹⁾. Pemahaman mekanisme molekuler kekeruhan kornea diharapkan dapat mengarah pada pengembangan terapi baru menggunakan terapi gen, obat antifibrotik, dan biomaterial ¹⁾.

---

8. Referensi

1. Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761.
2. Yoshino Y, Iga J, Ueno S. A Novel Mutation of FOXC1 (P136L) in an Axenfeld-Rieger Syndrome Patient With a Systematized Delusion of Jealousy: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70008.
3. Jiang Z, Zhang Y, Wang L, Yang H, Yu L. Complex genomic rearrangement with deletion of PITX2 in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome: A case report and literature review. Mol Vis. 2024;30:466-476.
4. Ohkubo Y, Hayashi T, Ida K, et al. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with neuroradiological abnormalities. Radiol Case Rep. 2025;20:5078-5080.
5. Li K, Tang M, Xu M, Yu Y. A novel missense mutation of FOXC1 in an Axenfeld-Rieger syndrome patient with a congenital atrial septal defect and sublingual cyst: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:255.
6. Khan TA, Zahid MA, Akram A, Rauf A. Progressive Vision Loss in a Patient With Axenfeld-Rieger Syndrome. Cureus. 2022;14(5):e25128.
7. Chakraborty D, Basak SK, Saha A, Mondal S, Mitra A. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with retinal detachment. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2650-2652.
8. Kawanami Y, Horinouchi T, Morisada N, Kato T, Nozu K. 4q25 Microdeletion with Axenfeld-Rieger Syndrome and Developmental Delay. Case Rep Genet. 2023;2023:4592114.
9. Souzeau E, Siggs OM, Zhou T, et al. Glaucoma spectrum and age-related prevalence of individuals with FOXC1 and PITX2 variants. Eur J Hum Genet. 2017;25(7):839-847.
10. World Glaucoma Association. Childhood Glaucoma Consensus Guidelines. Amsterdam: Kugler Publications; 2013.
11. Knight LSW, Ridge B, Staffieri SE, Ruddle JB, Taranath DA, Craig JE, Mackey DA, Burdon KP. Childhood and early onset glaucoma classification and genetic profile in a large Australasian disease registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1559.
12. Mirzayans F, Gould DB, Heon E, Billingsley GD, Cheung JC, Mears AJ, Walter MA. Axenfeld-Rieger syndrome resulting from mutation of the FKHL7 gene on chromosome 6p25. Eur J Hum Genet. 2000;8(1):71-74.
13. 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126:85-177.
14. Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: A systematic review and meta-analysis. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):639-656.