Sindrom Axenfeld-Rieger

Poin penting penyakit ini

• Sindrom Axenfeld-Rieger (ARS) adalah kelainan perkembangan segmen anterior kongenital akibat migrasi dan diferensiasi sel krista neural yang abnormal, dengan pewarisan autosomal dominan.
• Pada akhir masa gestasi, proses hilangnya sel endotel yang belum berdiferensiasi yang menutupi bilik mata depan terganggu, menyebabkan temuan okular seperti garis Schwalbe yang menonjol (embriotoxon posterior), hipoplasia iris, dan deviasi pupil.
• Disertai kelainan sistemik seperti kelainan gigi, kelainan tulang wajah, dan kelebihan kulit periumbilikalis, serta dapat disertai katarak dan ektopia lentis.
• Sekitar 50–60% kasus disertai glaukoma, dan manajemen tekanan intraokular sejak dini berkaitan langsung dengan prognosis penglihatan.
• Gen penyebab utama adalah PITX2 (tipe 1) dan FOXC1 (tipe 3), yang mencakup 40–70% dari seluruh kasus.
• Pada mutasi FOXC1, perlu diwaspadai adanya kekeruhan kornea, kelainan neurologis (lesi substansia alba), dan kelainan kardiovaskular.
• Jika tekanan intraokular tidak terkontrol dengan terapi obat, diperlukan pembedahan. Penanganan mengikuti prinsip glaukoma kongenital primer, namun tingkat keberhasilan operasi sedikit lebih rendah.

1. Apa itu Sindrom Axenfeld-Rieger

Sindrom Axenfeld-Rieger (ARS) adalah kelompok penyakit kongenital yang menggabungkan kelainan segmen anterior dan kelainan sistemik. Etiologi mendasar adalah kelainan migrasi dan diferensiasi sel krista neural. Pada akhir masa gestasi, proses hilangnya sel endotel yang belum berdiferensiasi yang menutupi bilik mata depan dari iris dan sudut bilik mata depan terganggu, dan sisa-sisa ini menyebabkan pembentukan pita dan perlekatan iris yang tinggi.

Latar belakang historis: Pada tahun 1920, Axenfeld mendeskripsikan embriotoxon posterior (penonjolan dan penebalan garis Schwalbe ke anterior) dan prosesus iris. Pada tahun 1934–1935, Rieger melaporkan tambahan hipoplasia iris, deviasi pupil, dan polikoria. Saat ini diklasifikasikan dalam tiga tahap berikut.

• Anomali Axenfeld: Garis Schwalbe yang menebal dan menonjol ke anterior (embriotoxon posterior) dengan perlekatan iris perifer seperti pita
• Anomali Rieger: Disertai hipoplasia stroma iris yang menyebabkan deviasi pupil, ektropion uveae, dan pseudopolikoria
• Sindrom Rieger (ARS): Disertai kelainan sistemik seperti kelainan gigi dan kelainan tulang wajah

Semua ini secara kolektif disebut sindrom Axenfeld-Rieger. Glaukoma terjadi pada 50–60% kasus, bersifat autosomal dominan dan biasanya bilateral. Sering disertai katarak dan ektopia lentis.

Epidemiologi: Prevalensi diperkirakan sekitar 1/200.000, namun laporan terbaru memperkirakan 1/50.000–100.000²⁾⁴⁾. Tidak ada perbedaan jenis kelamin, dan sering didiagnosis pada masa bayi.

Klasifikasi genetik adalah sebagai berikut.

ARS tipe 1

Gen penyebab: PITX2 (4q25)

Kelainan utama: Kelainan segmen anterior mata, kelainan gigi, kelebihan kulit di sekitar pusar/hernia umbilikalis, kelainan kraniofasial, kelainan kardiovaskular

ARS tipe 2

Gen penyebab: 13q14 (belum pasti)

Kelainan utama: Kelainan segmen anterior mata, glaukoma. Kelainan sistemik lebih sedikit dibandingkan tipe 1 dan 3

ARS tipe 3

Gen penyebab: FOXC1 (6p25)

Kelainan utama: Kelainan segmen anterior mata, glaukoma, gangguan pendengaran sensorineural, defek septum atrium, kelainan ginjal, lesi substansia alba

Mutasi FOXC1 dan PITX2 mencakup 40–70% kasus ARS⁵⁾. Namun, pada 60% kasus ARS, gen penyebab belum teridentifikasi⁴⁾, menunjukkan keragaman genetik yang besar.

Analisis registri besar pada 506 kasus glaukoma onset anak dan dewasa muda menunjukkan tingkat diagnosis molekuler keseluruhan sebesar 24,7% (125/506 kasus)¹¹⁾. Tingkat diagnosis 56,5% hanya berlaku untuk subkelompok glaukoma yang terkait dengan kelainan okular non-akuisita¹¹⁾. Pada kasus dengan diagnosis genetik, CYP1B1 (23,2%), MYOC (19,2%), dan FOXC1 (16,8%) paling sering ditemukan, dan komposisi gen bervariasi tergantung populasi¹¹⁾.

Q Bagaimana ARS tipe 1, 2, dan 3 dibedakan?

A

Dibedakan berdasarkan gen penyebab. Tipe 1 disebabkan mutasi PITX2 (4q25) dengan kelainan gigi, pusar, dan tulang wajah. Tipe 3 disebabkan mutasi FOXC1 (6p25) dengan gangguan pendengaran, defek jantung, kelainan ginjal, dan kelainan neurologis. Tipe 2 terkait dengan 13q14 tetapi gen penyebab belum pasti, dengan kelainan utama pada segmen anterior dan glaukoma. Identifikasi varian patogenik membantu konfirmasi genetik dan klasifikasi tipe, namun hasil negatif tidak menyingkirkan ARS¹⁰⁾.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gong X, Lei X, Li Z, et al. Identification and functional study of a novel FOXC1 missense mutation in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15(1):19957. Figure 1. PMID: 40481210; PMCID: PMC12144153; DOI: 10.1038/s41598-025-04872-x. License: CC BY 4.0. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Panel A adalah pohon keluarga ARS, Panel B adalah foto segmen anterior kedua mata (OD/OS). Panah kuning menunjukkan cincin embrional posterior yang tersebar di seluruh limbus, panah biru menunjukkan sinekia iris-kornea dan atrofi iris serta pembentukan lubang.

Gejala subjektif

• Fotofobia (silau) : disebabkan oleh masuknya cahaya akibat kelainan iris dan pseudopolikoria. Dapat memburuk seiring bertambahnya usia.
• Penurunan visus : menjadi signifikan ketika glaukoma telah berkembang.
• Mungkin tanpa gejala : pada bayi dan anak kecil, gejala tidak dapat dirasakan atau dikeluhkan, sering ditemukan pada pemeriksaan kesehatan atau secara tidak sengaja.

Temuan klinis

Item utama temuan okular ditunjukkan di bawah ini.

Temuan okular	Karakteristik
Cincin embrional posterior	Pergeseran anterior dan penebalan garis Schwalbe
Prosesus iris	Berbentuk filamen halus hingga pita lebar
Deviasi pupil	Deviasi ke arah berlawanan dari anulus embrionalis posterior
Pseudopolikoria	Penampakan seperti perforasi pada stroma iris
Eversi uvea	Eversi epitel pigmen iris

Anulus embrionalis posterior adalah sisa sel yang tidak berdiferensiasi di garis Schwalbe, terlihat sebagai garis linear sepanjang limbus, terletak 0,5–2,0 mm ke arah sentral dari limbus. Seringkali tidak melingkar penuh, melainkan terbatas pada sebagian area. Jika garis Schwalbe yang menonjol melekat pada iris, disebut anomali Axenfeld; jika disertai atrofi stroma iris, disebut anomali Rieger.

Kornea biasanya jernih dengan struktur endotel normal, namun kontak fisik dengan jaringan sisa dapat menyebabkan kekeruhan kornea sekunder. Kekeruhan kornea sering terbatas pada area perifer dan umumnya tidak langsung memengaruhi penglihatan. Namun, pada mutasi FOXC1, kekeruhan kornea dan neovaskularisasi kornea lebih menonjol, dengan derajat kelainan kornea yang lebih besar dan frekuensi glaukoma yang lebih tinggi dibandingkan mutasi PITX2¹⁾.

Temuan sudut bilik mata depan meliputi perlekatan iris yang tinggi, sisa uvea seperti tali, dan penebalan garis Schwalbe (anulus embrionalis posterior). Beberapa kasus dilaporkan disertai lensa mikrofakia dan subluksasi lensa⁷⁾.

Glaukoma terjadi pada 50–60% kasus. Peningkatan tekanan intraokular dapat terjadi sejak masa bayi, namun sebagian besar muncul pada masa kanak-kanak hingga dewasa muda. Beberapa kasus didiagnosis setelah penurunan penglihatan progresif, sehingga penting untuk tidak melewatkan temuan segmen anterior dan perubahan glaukomatosa⁶⁾.

Li dkk. (2021) melaporkan seorang anak laki-laki berusia 7 tahun (ARS tipe 3, mutasi de novo FOXC1) dengan diameter kornea 14 mm, panjang aksial 27,16/26,56 mm, rasio C/D 0,9, dan IOP 33/20 mmHg. Operasi antiglaukoma bilateral diperlukan sejak usia 36 hari⁵⁾.

Temuan sistemik adalah sebagai berikut.

• Displasia kraniofasial: hipertelorisme, jarak interkantal melebar, hipoplasia maksila (hidung pelana), pangkal hidung lebar dan datar, bibir atas tipis, bibir bawah menonjol³⁾
• Kelainan gigi: mikrodonsia, oligodonsia, agenesis gigi, email rentan karies¹⁾
• Kulit berlebih di sekitar umbilikus dan hernia umbilikalis: kelebihan kulit periumbilikal merupakan ciri khas⁸⁾
• Kelainan kardiovaskular: Defek septum atrium, kelainan katup jantung⁵⁾²⁾
• Gangguan pendengaran sensorineural: Terutama pada mutasi FOXC1 (tipe 3)²⁾⁴⁾
• Kelainan hipofisis dan defisiensi hormon pertumbuhan
• Katarak dan kelainan posisi lensa

Q Seberapa besar kemungkinan glaukoma menyertai ARS?

A

Sekitar 50–60% kasus ARS disertai glaukoma. Glaukoma sering muncul pada masa kanak-kanak hingga dewasa muda, tetapi beberapa kasus menunjukkan peningkatan tekanan intraokular sejak bayi. Diperlukan pemantauan tekanan intraokular dan evaluasi saraf optik secara teratur; lihat bagian “Terapi Standar” untuk detail lebih lanjut.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

ARS terutama menunjukkan pola pewarisan autosomal dominan, namun terdapat variasi penetrasi dan gambaran klinis¹⁰⁾. Dalam satu keluarga yang sama dengan mutasi gen yang identik, gambaran klinis dapat sangat bervariasi antar individu (variable expressivity)¹⁾.

Gen Penyebab Utama

• PITX2 (4q25): Gen penyebab tipe 1. Faktor transkripsi paired-like homeodomain yang terlibat dalam perkembangan mata, gigi, dan organ dinding perut³⁾. Individu dengan mutasi PITX2 lebih sering teridentifikasi sebagai ARS dan cenderung mengalami glaukoma lebih lambat dibandingkan dengan mutasi FOXC1⁹⁾.
• FOXC1 (6p25): Gen penyebab tipe 3. Faktor transkripsi forkhead box yang terlibat dalam perkembangan mata, jantung, ginjal, dan otak⁵⁾²⁾. Gen ini sebelumnya dilaporkan sebagai FKHL7¹²⁾, dengan lebih dari 80 mutasi telah dilaporkan⁵⁾. Individu dengan mutasi FOXC1 cenderung mengalami glaukoma pada usia lebih muda dibandingkan dengan mutasi PITX2, dan dapat terdeteksi sebagai glaukoma kongenital sejak bayi⁹⁾.
• PAX6 (11p13): Dikenal terkait dengan aniridia.
• FOXO1A (13q14): Gen kandidat tipe 2.
• CYP1B1: Beberapa laporan kasus ARS dengan mutasi ini.

Studi kohort besar menunjukkan bahwa mutasi FOXC1 dan PITX2 terkait dengan spektrum glaukoma yang luas, mulai dari masa kanak-kanak hingga dewasa⁹⁾. Kasus yang awalnya didiagnosis secara klinis sebagai PCG (glaukoma kongenital primer) kadang diklasifikasikan ulang setelah pemeriksaan genetik; pada bayi dengan temuan segmen anterior yang samar, pemeriksaan genetik dapat membantu diagnosis tipe penyakit yang akurat.

Keterlambatan perkembangan dan mikrodelesi

Pada kasus dengan mikrodelesi di sekitar gen PITX2, tumpang tindih delesi NEUROG2, UGT8, dan NDST4 dapat menyebabkan keterlambatan perkembangan dan disabilitas intelektual⁸⁾³⁾.

Kawanami et al. (2023) melaporkan seorang anak laki-laki Jepang berusia 3 tahun dengan mikrodelesi 2,5 Mb pada 4q25 (termasuk PITX2, NEUROG2, dan ANK2). Pasien menunjukkan hernia umbilikalis, koloboma iris, dan keterlambatan perkembangan, namun EKG normal meskipun terdapat delesi ANK2. Haploinsufisiensi NEUROG2 dianggap sebagai kandidat penyebab keterlambatan perkembangan ⁸⁾.

Tentang konseling genetik

ARS diwariskan secara autosomal dominan, sehingga kemungkinan pewarisan mutasi dari orang tua yang membawa mutasi ke anak adalah 50%. Namun, dalam keluarga yang sama, tingkat keparahan gejala dapat bervariasi antar individu. Jika Anda sedang merencanakan kehamilan atau memiliki anggota keluarga dengan ARS, disarankan untuk berkonsultasi dengan dokter spesialis genetika.

Q Jika orang tua menderita ARS, seberapa besar kemungkinan anak mewarisinya?

A

Karena pewarisan autosomal dominan, probabilitas pewarisan dari orang tua yang membawa mutasi adalah 50%. Penetrasi dan fenotipe bervariasi, sehingga mutasi yang sama dapat menyebabkan ada tidaknya gejala atau tingkat keparahan yang berbeda¹⁾¹⁰⁾. Disarankan untuk menjalani tes genetik dan konseling genetik.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis Klinis

Diagnosis ARS didasarkan pada kombinasi kelainan segmen anterior bilateral yang melibatkan sudut bilik mata depan dan iris. Posterior embryotoxon ditemukan pada banyak kasus, tetapi tidak esensial untuk diagnosis ¹⁰⁾. Pada pasien di mana posterior embryotoxon tidak dapat dikonfirmasi dengan slit-lamp, kelainan sudut dievaluasi dengan gonioskopi. Jika ditemukan kelainan sistemik, pasien dirujuk ke departemen terkait seperti kedokteran gigi, kardiologi, dan neurologi sebagai sindrom ARS, dan pada kasus anak-anak, evaluasi sistemik lengkap dilakukan bekerja sama dengan pediatri ^10,13).

Cincin embrio posterior saja bukanlah temuan spesifik untuk ARS, sehingga perlu dinilai bersama dengan temuan iris dan sudut bilik mata depan, glaukoma, temuan sistemik, serta riwayat keluarga ¹³⁾.

Dalam sistem klasifikasi glaukoma pediatrik pada Pedoman Praktik Klinis Glaukoma (Edisi ke-5), ARS diposisikan sebagai contoh representatif dari glaukoma terkait kelainan perkembangan okular kongenital¹³⁾. Diagnosis ditegakkan jika kelainan perkembangan okular yang sudah ada sejak lahir memenuhi kriteria diagnostik glaukoma pediatrik.

Tes genetik

• Pengurutan generasi berikutnya (NGS) digunakan untuk pemeriksaan panel ⁵⁾
• Whole genome sequencing (WGS) dapat mendeteksi delesi besar dan pengaturan ulang kompleks³⁾
• Tes genetik penting untuk membedakan kasus atipikal dan sindrom Chandler¹⁾
• Bayi dengan mutasi FOXC1 terkadang awalnya didiagnosis sebagai glaukoma kongenital primer (PCG)⁹⁾, dan tes genetik memungkinkan diagnosis tipe penyakit yang akurat

Diagnosis Banding

Penyakit utama yang perlu dibedakan dari ARS ditunjukkan di bawah ini.

Penyakit	Perbedaan dengan ARS
Sindrom ICE	Unilateral, didapat, dominan pada wanita
Anomali Peters	Kekeruhan kornea sentral, defek membran Descemet
Aniridia	Pannus kornea, hipoplasia fovea
Distrofi kornea polimorf posterior	Bilateral, familial, tanpa perbedaan jenis kelamin

Sindrom ICE (atrofi iris progresif, sindrom Chandler, dll.) penting untuk dibedakan dari ARS, namun perbedaan utama adalah ICE bersifat unilateral dan didapat, sedangkan ARS bersifat bilateral dan kongenital.

Perhatian terhadap kesalahan diagnosis dengan sindrom Chandler

Telah dilaporkan kasus ARS yang salah didiagnosis sebagai sindrom Chandler. Laporan sindrom Chandler bilateral jarang terjadi; jika ditemukan kelainan iris bilateral dan kongenital, dianjurkan untuk secara aktif mempertimbangkan ARS sebagai diagnosis banding dan melakukan tes genetik¹⁾.

5. Terapi standar

Saat ini tidak ada terapi kuratif untuk ARS itu sendiri; penatalaksanaan glaukoma dan surveilans komplikasi sistemik menjadi inti terapi. Strategi terapi mengikuti glaukoma perkembangan dini (glaukoma kongenital primer: PCG)¹³⁾.

Terapi obat

Glaukoma menyertai sekitar 50–60% kasus ARS. Terapi obat dilakukan sesuai glaukoma pada umumnya, namun seringkali tidak efektif.

Obat penekan produksi akuos

Beta-blocker: Salah satu obat yang digunakan pada glaukoma pediatrik. Pemilihan mempertimbangkan usia, kondisi sistemik, dan kontraindikasi¹³⁾.

Tetes penghambat karbonat anhidrase (CAI) : Misalnya brinzolamid. Dapat dikombinasikan dengan beta-blocker.

Agonis α2 (brimonidin) : Kontraindikasi pada anak di bawah 2 tahun karena efek neuropsikiatri (apnea, bradikardia, hipotensi, hipotonia, depresi sistem saraf pusat)¹³⁾.

Obat peningkat aliran keluar akuos

Obat terkait prostaglandin : Misalnya latanoprost, travoprost. Efek pada anak dilaporkan lebih lemah dibandingkan dewasa¹³⁾.

Contoh kasus: Pada anak laki-laki usia 7 tahun, travoprost + brinzolamid memberikan kontrol jangka panjang⁵⁾. Pada pria usia 77 tahun, latanoprost/timolol + brinzolamid tetap sulit mengontrol IOP 35 mmHg²⁾.

Terdapat laporan bahwa tidak ada perbedaan efek antara agonis reseptor FP prostanoid dan beta-blocker¹³⁾.

Pada bayi dan anak kecil, karena dosis obat tetes mata relatif lebih besar dibandingkan berat badan/luas permukaan tubuh, sebaiknya gunakan obat dengan konsentrasi serendah mungkin¹³⁾.

Perawatan Bedah

Jika kontrol tekanan intraokular tidak tercapai dengan terapi obat, dilakukan pembedahan¹⁰⁾¹³⁾.

• Operasi sudut (goniotomi/trabekulotomi): Pilihan pertama jika sudut terbuka dan area penutupan trabekula oleh perlekatan anterior perifer iris (PAS) tidak luas. Memilih lokasi dengan sedikit perlekatan iris untuk diinsisi meningkatkan tingkat keberhasilan. Namun, tingkat keberhasilan lebih rendah dibandingkan PCG¹³⁾.
• Trabekulektomi (dengan mitomisin C): Dipertimbangkan pada kasus di mana tekanan intraokular tidak dapat dikontrol dengan operasi sudut. Pada anak-anak, pertimbangkan jaringan parut pascaoperasi dan komplikasi jangka panjang, serta tentukan teknik bedah dan pemantauan secara individual¹⁰⁾¹³⁾.
• Alat drainase akuos (GDD): Kadang menjadi pilihan pertama jika operasi sudut tidak efektif¹³⁾. Dalam meta-analisis glaukoma pediatrik, tingkat keberhasilan 87% pada 12 bulan, 77% pada 24 bulan, dan 54% pada 48 bulan¹⁴⁾. Rata-rata IOP pascaoperasi adalah 16,5 mmHg pada 12 bulan dan 17,6 mmHg pada 24 bulan¹⁴⁾.
• Siklodestruksi: Pilihan terakhir untuk kasus refrakter. Tingkat keberhasilan rendah, kebutuhan perawatan ulang dan tingkat komplikasi tinggi.
• Fotokoagulasi siliaris mikropulsa: Dilaporkan berhasil mengontrol tekanan intraokular pada kasus ARS dengan delesi PITX2³⁾.

Komplikasi pascaoperasi GDD meliputi bilik mata depan dangkal 13,6%, hipotoni 11,7%, efusi koroid 8,3%, dan endoftalmitis 1,7%¹⁴⁾.

Chakraborty et al. (2022) melaporkan satu kasus ablasi retina terkait ARS (anak laki-laki 15 tahun). Disertai mikrofakia dan subluksasi lensa, setelah vitrektomi IOP meningkat menjadi 41 mmHg dan membentuk stafiloma. Dilakukan fotokoagulasi siliaris dioda dan akhirnya IOP mencapai 18 mmHg⁷⁾.

Manajemen Lainnya

• Koreksi refraksi: Dapat terjadi astigmatisme kornea dan hiperopia berat, lakukan koreksi refraksi dengan kacamata. Kekeruhan kornea biasanya terbatas di perifer sehingga tidak memengaruhi penglihatan.
• Lensa kontak berwarna: Efektif untuk mengurangi fotofobia akibat atrofi iris dan polikoria
• Pencegahan ambliopia: Diperlukan manajemen oftalmologi rutin sejak masa kanak-kanak
• Cangkok kornea (PKP) : Dilakukan untuk memperbaiki penglihatan pada kekeruhan kornea berat akibat mutasi FOXC1¹⁾
• Pengawasan multidisiplin : Diperlukan tindak lanjut spesialis untuk glaukoma, gangguan pendengaran, penyakit jantung, endokrin, gigi, dan kraniofasial⁵⁾

Perhatian dalam penanganan glaukoma pediatrik

Tetapan brimonidin (agonis α2) dikontraindikasikan pada bayi di bawah usia 2 tahun¹³⁾. Glaukoma pada ARS sering refrakter; pembedahan dipertimbangkan jika penanganan medis saja tidak dapat mengontrol jangka panjang. Pada operasi glaukoma pediatrik, penting untuk menjelaskan kemungkinan operasi ulang dan komplikasi jangka panjang serta melakukan pemantauan berkelanjutan¹⁰⁾¹³⁾.

Q Seberapa tinggi tingkat keberhasilan operasi glaukoma yang menyertai ARS?

A

Tingkat keberhasilan yang andal khusus untuk ARS belum ditetapkan; hasil bervariasi tergantung usia, kelainan sudut, dan riwayat operasi sebelumnya. Tingkat keberhasilan operasi sudut dilaporkan lebih rendah dibandingkan glaukoma kongenital primer¹³⁾. Dalam meta-analisis glaukoma pediatrik secara umum (tidak terbatas pada ARS), perkiraan tingkat keberhasilan GDD adalah 87% pada 12 bulan dan 77% pada 24 bulan, namun terdapat heterogenitas antar kelompok penyakit dan kondisi penelitian¹⁴⁾. Kasus refrakter mungkin memerlukan beberapa kali operasi.

6. Patofisiologi dan mekanisme rinci

Kelainan sel krista neuralis

Penyebab mendasar ARS adalah defek migrasi dan diferensiasi sel krista neuralis. Gangguan perkembangan sel krista neuralis pada bilik mata depan, sudut mata anterior, tulang wajah, gigi, sistem kardiovaskular, dan kulit peri-umbilikal menyebabkan malformasi multi-organ.

Pada akhir masa gestasi, sel endotel yang belum berdiferensiasi yang melapisi bilik mata depan normalnya menghilang dari iris dan sudut. Pada ARS, proses penghilangan ini terganggu, menyebabkan sel endotel yang belum berdiferensiasi tertinggal di iris dan membentuk pita. Pada sudut, terjadi perlekatan iris yang tinggi, yang secara mekanis menutupi trabekula.

Secara histologis, terdapat lapisan tunggal sel seperti endotel dengan membran seperti membran Descemet yang meluas secara abnormal dari permukaan posterior kornea ke bilik mata depan, sudut, dan permukaan iris. Membran ini terdapat di kuadran yang disertai ektropion uvea dan deviasi pupil, sedangkan atrofi iris terlihat di kuadran kontralateral.

Fungsi FOXC1 dan PITX2

FOXC1 dan PITX2 keduanya adalah faktor transkripsi yang mengikat sekuens DNA spesifik untuk mengatur ekspresi gen hilir. Keduanya bekerja secara sinergis dalam perkembangan segmen anterior mata dan mengatur gen target hilir yang sama³⁾. Domain forkhead FOXC1 (domain pengikat DNA sepanjang 110 asam amino) adalah yang paling penting secara fungsional²⁾, dan mutasi pada domain ini diduga lebih kuat terkait dengan gejala neuropsikiatri.

Mekanisme Patogenesis Glaukoma

Dua mekanisme berikut telah diidentifikasi sebagai penyebab peningkatan tekanan intraokular (TIO):

• Obstruksi mekanis akibat sinekia anterior iris: Perlekatan iris yang tinggi secara mekanis menutupi trabekula. Semakin tinggi posisi perlekatan iris, semakin besar kemungkinan terjadinya glaukoma.
• Disgenesis sudut bilik mata depan: Keterbelakangan perkembangan saluran keluar humor akuos, termasuk kanalis Schlemm dan trabekula. Jaringan ikat parakanalis Schlemm menebal dan berada di bawah kanalis Schlemm, mengisi celah interseluler trabekula sehingga menghambat aliran keluar humor akuos.

Derajat koloboma iris dan jumlah prosesus iris sudut tidak selalu berkorelasi dengan keparahan glaukoma. Namun, sinekia iris sudut yang luas cenderung menyebabkan glaukoma.

Mutasi FOXC1 lebih mendorong glaukoma kongenital dibandingkan mutasi lainnya¹⁾, dan kelainan morfologi badan siliar serta sudut drainase mungkin berperan dalam peningkatan TIO¹⁾.

Mutasi FOXC1 dan Kelainan Kornea

Pada tikus dengan mutasi FOXC1, diamati penurunan jumlah dan kelainan struktur serat kolagen stroma kornea serta gangguan sel stroma kornea¹⁾. Selain itu, FOXC1 berfungsi sebagai faktor penekan neovaskularisasi kornea (melalui regulasi bioavailabilitas VEGF)¹⁾, dan hilangnya penekanan ini akibat mutasi FOXC1 menyebabkan neovaskularisasi kornea.

Mutasi FOXC1 dan Kelainan Neurologis

FOXC1, sebagai faktor transkripsi keluarga FOX, juga memainkan peran penting dalam perkembangan otak⁴⁾.

Dalam tinjauan sistematis, kelainan materi putih dilaporkan pada 26 dari 63 laporan (41,3%). Namun, 60 laporan merupakan laporan kasus atau seri kasus, sehingga prevalensi pada tingkat pasien tidak dapat diperkirakan dari proporsi ini¹⁵⁾. Mutasi FOXC1 mungkin terkait dengan penyakit pembuluh darah kecil otak (CSVD), hiperintensitas materi putih, pelebaran ruang perivaskular, mikroperdarahan, dan infark lakunar.

Ohkubo et al. (2025) melaporkan seorang anak laki-laki Jepang berusia 2 tahun (mutasi FOXC1: c.240del, p.Y81Ifs21) dengan lesi materi putih periventrikular, ruang perivaskular yang melebar, dan tortuositas serta dilatasi arteri vertebrobasilar pada MRI otak. Ayahnya memiliki riwayat infark serebral pada usia 18 tahun⁴⁾.

Dalam tinjauan 95 kasus mutasi FOXC1, 6,3% menunjukkan gejala neuropsikiatri (kesulitan belajar, epilepsi, disabilitas intelektual, delusi kecemburuan, dll.), dan 83,3% kasus dengan mutasi domain forkhead mengalami gejala neuropsikiatri²⁾.

Q Apakah ARS dapat menyebabkan kelainan otak?

A

Ya. ARS dengan mutasi FOXC1 telah dilaporkan disertai kelainan materi putih. Dalam tinjauan sistematis, hal ini disebutkan dalam 26 dari 63 laporan, namun prevalensi pada tingkat pasien tidak dapat diperkirakan¹⁵⁾. Mutasi FOXC1 diduga terkait dengan risiko penyakit pembuluh darah kecil otak dan stroke, sehingga evaluasi neurologis berdasarkan gejala dan riwayat keluarga perlu dipertimbangkan.

---

7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Informasi berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Identifikasi Mutasi Gen Baru

Dalam beberapa tahun terakhir, banyak mutasi baru telah dilaporkan melalui sekuensing generasi berikutnya dan sekuensing seluruh genom.

Wowra et al. (2024) mengidentifikasi delesi besar (mutasi baru) yang mencakup sebagian ekson 1 dan seluruh 3’UTR FOXC1 pada tiga saudara perempuan Polandia dengan ARS. Fenotipe dalam keluarga yang sama sangat bervariasi, dan awalnya didiagnosis secara keliru sebagai sindrom Chandler¹⁾.

Jiang et al. (2024) mengidentifikasi penataan ulang genom kompleks berupa delesi kromosom 4q25 sebesar 6,15 Mb yang mencakup PITX2, inversi 45,71 Mb, dan delesi 14 bp pada keluarga Tiongkok dengan ARS tipe 1. Seorang anak perempuan berusia 11 tahun menunjukkan IOP 43,5/44,0 mmHg³⁾.

Laporan mutasi baru lainnya meliputi FOXC1 p.Phe136Leu (domain forkhead)²⁾, FOXC1 p.S82R (mutasi de novo)⁵⁾, dan FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21⁴⁾.

Elusidasi Mekanisme Gejala Neuropsikiatri

Yoshino et al. (2024) melaporkan kasus ARS tipe 3 pada pria Jepang berusia 77 tahun. Delusi cemburu muncul sejak usia 72 tahun, dan leukoensefalopati dikonfirmasi. Dalam tinjauan literatur terhadap 95 kasus mutasi FOXC1, gejala neuropsikiatri ditemukan pada 6,3% (6/95 kasus), dan 83,3% (5/6 kasus) di antaranya memiliki mutasi domain forkhead²⁾.

Temuan ini menunjukkan bahwa domain fungsional mutasi FOXC1 mungkin terlibat dalam manifestasi gejala neuropsikiatri, menyoroti pentingnya tindak lanjut jangka panjang dari perspektif kesehatan mental.

Risiko Penyakit Serebrovaskular dan Pencegahan

Mutasi FOXC1 diduga dapat menginduksi CSVD dan meningkatkan risiko stroke⁴⁾. Pentingnya pencegahan dan intervensi dini penyakit neurovaskular pada pasien ARS menjadi topik penelitian di masa depan.

Patologi Kornea dan Prospek Terapi Baru

Patogenesis “skleralisasi” kornea akibat mutasi FOXC1 sedang dipelajari lebih lanjut¹⁾. Pemahaman mekanisme molekuler kekeruhan kornea diharapkan dapat mengarah pada pengembangan terapi baru menggunakan terapi gen, obat antifibrotik, dan biomaterial¹⁾.

---

8. Referensi

1. Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761. doi:10.3390/jcm13195761.
2. Yoshino Y, Iga JI, Ueno SI.. A Novel Mutation of FOXC1 (P136L) in an Axenfeld-Rieger Syndrome Patient With a Systematized Delusion of Jealousy: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12(11):e70008. doi:10.1002/mgg3.70008. PMID:39520097; PMCID:PMC11549375.
3. Jiang Z, Zhang Y, Wang L, Yang H, Yu L. Complex genomic rearrangement with deletion of PITX2 in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome: A case report and literature review. Molecular vision. 2024;30:466-476. PMID:39959165; PMCID:PMC11829790.
4. Ohkubo Y, Hayashi T, Ida K, Nakano E, Hamada A, Higashida T, et al. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with neuroradiological abnormalities. Radiology case reports. 2025;20(10):5078-5080. doi:10.1016/j.radcr.2025.06.072. PMID:40741157; PMCID:PMC12310057.
5. Li K, Tang M, Xu M, Yu Y. A novel missense mutation of FOXC1 in an Axenfeld-Rieger syndrome patient with a congenital atrial septal defect and sublingual cyst: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:255. doi:10.1186/s12920-021-01103-w.
6. Khan TA, Zahid MA, Akram A, Rauf A. Progressive Vision Loss in a Patient With Axenfeld-Rieger Syndrome. Cureus. 2022;14(5):e25128. doi:10.7759/cureus.25128.
7. Chakraborty D, Basak SK, Saha A, Mondal S, Mitra A. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with retinal detachment. Indian journal of ophthalmology. 2022;70(7):2650-2652. doi:10.4103/ijo.IJO_2737_21. PMID:35791188; PMCID:PMC9426138.
8. Kawanami Y, Horinouchi T, Morisada N, Kato T, Nozu K. 4q25 Microdeletion with Axenfeld-Rieger Syndrome and Developmental Delay. Case reports in genetics. 2023;2023:4592114. doi:10.1155/2023/4592114. PMID:36816813; PMCID:PMC9935865.
9. Souzeau E, Siggs OM, Zhou T, Galanopoulos A, Hodson T, Taranath D, et al. Glaucoma spectrum and age-related prevalence of individuals with FOXC1 and PITX2 variants. European journal of human genetics : EJHG. 2017;25(7):839-847. doi:10.1038/ejhg.2017.59. PMID:28513611; PMCID:PMC5520071.
10. Michels K, Bohnsack BL. Ophthalmological Manifestations of Axenfeld-Rieger Syndrome: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:819-828. doi:10.2147/OPTH.S379853. PMID:36926528; PMCID:PMC10013571.
11. Knight LSW, Ruddle JB, Taranath DA, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1560. doi:10.1016/j.ophtha.2021.04.016. PMID:33892047.
12. Mirzayans F, Gould DB, Héon E, Billingsley GD, Cheung JC, Mears AJ, et al. Axenfeld-Rieger syndrome resulting from mutation of the FKHL7 gene on chromosome 6p25. European journal of human genetics : EJHG. 2000;8(1):71-4. doi:10.1038/sj.ejhg.5200354. PMID:10713890.
13. 日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
14. Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: A systematic review and meta-analysis. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):578-590. doi:10.1016/j.survophthal.2023.01.010. PMID:36740196; PMCID:PMC10293048.
15. Muzyka L, Winterhalter E, LoPresti MA, Scoville J, Bohnsack BL, Lam SK. Axenfeld-Rieger syndrome: A systematic review examining genetic, neurological, and neurovascular associations to inform screening. Heliyon. 2023;9(7):e18225. doi:10.1016/j.heliyon.2023.e18225. PMID:37539177; PMCID:PMC10395477.