Sindrome di Axenfeld-Rieger

Punti chiave a colpo d’occhio

La sindrome di Axenfeld-Rieger (ARS) è una displasia congenita del segmento anteriore dell’occhio dovuta a un’anomalia della migrazione e differenziazione delle cellule della cresta neurale, con ereditarietà autosomica dominante.
Alla fine del periodo fetale, il normale processo di scomparsa delle cellule endoteliali indifferenziate che rivestono la camera anteriore è alterato, causando segni oculari come anello embrionale posteriore, ipoplasia dell’iride e deviazione pupillare.
Si associano anomalie sistemiche come anomalie dentali, anomalie delle ossa facciali ed eccesso di pelle periombelicale; possono verificarsi anche cataratta ed ectopia lenticolare.
Circa il 50-60% dei casi presenta glaucoma e il controllo precoce della pressione intraoculare è direttamente correlato alla prognosi visiva.
I principali geni responsabili sono PITX2 (tipo 1) e FOXC1 (tipo 3), che rappresentano il 40-70% di tutti i casi.
Nelle mutazioni di FOXC1, occorre prestare attenzione all’associazione con opacità corneale, anomalie neurologiche (lesioni della sostanza bianca) e anomalie cardiovascolari.
Se la pressione intraoculare non è controllabile con i farmaci, è necessario un intervento chirurgico. Il trattamento segue quello del glaucoma congenito primario, ma il tasso di successo chirurgico è leggermente inferiore.

1. Cos’è la sindrome di Axenfeld-Rieger?

La sindrome di Axenfeld-Rieger (ARS) è un gruppo di malattie congenite che combinano anomalie del segmento anteriore dell’occhio e anomalie sistemiche. La causa di base è un’anomalia della migrazione e differenziazione delle cellule della cresta neurale. Alla fine del periodo fetale, il normale processo di scomparsa delle cellule endoteliali indifferenziate che rivestono la camera anteriore dall’iride e dall’angolo è alterato; la loro persistenza porta alla formazione di briglie e a un inserimento alto dell’iride.

Contesto storico: Nel 1920 Axenfeld descrisse l’anello embrionale posteriore (spostamento anteriore e ispessimento della linea di Schwalbe) e i processi iridei. Nel 1934-1935 Rieger aggiunse l’ipoplasia dell’iride, la deviazione pupillare e la policoria. Attualmente si classificano tre stadi:

Anomalia di Axenfeld: Linea di Schwalbe ispessita e sporgente in avanti (anello embrionale posteriore) con aderenze a corda dell’iride periferica.
Anomalia di Rieger: Inoltre, ipoplasia dello stroma irideo con deviazione pupillare, ectropion uveale e pseudopolicoria.
Sindrome di Rieger (ARS): Con anomalie sistemiche come anomalie dentali e anomalie delle ossa facciali.

Tutto ciò viene complessivamente chiamato sindrome di Axenfeld-Rieger. Nel 50-60% dei casi si sviluppa glaucoma, l’ereditarietà è autosomica dominante e di solito bilaterale. Cataratta ed ectopia lenticolare sono anch’esse frequentemente associate.

Epidemiologia: la prevalenza era stimata in circa 1/200.000, ma recenti rapporti la stimano tra 1/50.000 e 1/100.000²⁾⁴⁾. Non c’è differenza di sesso e la diagnosi viene spesso posta nella prima infanzia.

Classificazione genetica:

ARS tipo 1

Gene causale: PITX2 (4q25)

Anomalie principali: anomalie del segmento anteriore dell’occhio, anomalie dentali, eccesso di pelle periombelicale / ernia ombelicale, anomalie craniofacciali, anomalie cardiovascolari

ARS tipo 2

Gene causale: 13q14 (non confermato)

Anomalie principali: anomalie del segmento anteriore dell’occhio, glaucoma. Le anomalie sistemiche sono meno frequenti rispetto ai tipi 1 e 3.

ARS tipo 3

Gene causale: FOXC1 (6p25)

Anomalie principali: anomalie del segmento anteriore dell’occhio, glaucoma, ipoacusia neurosensoriale, difetto del setto interatriale, anomalie renali, lesioni della sostanza bianca

Le mutazioni di FOXC1 e PITX2 rappresentano il 40-70% dei casi di ARS⁵⁾. Tuttavia, nel 60% dei casi di ARS il gene causale non è identificato⁴⁾, indicando una grande diversità genetica.

Un’analisi di un ampio registro di glaucoma infantile e giovanile ha mostrato un tasso di diagnosi molecolare del 56,5%¹¹⁾. Le mutazioni FOXC1 rappresentavano il 20,3%, PITX2 il 17,4% e PAX6 il 10,1%, e non pochi casi non possono essere spiegati dai geni noti¹¹⁾.

Q Come si distinguono i tipi 1, 2 e 3 di ARS?

Si distinguono in base al gene causale. Il tipo 1 è causato da una mutazione di PITX2 (4q25) e si accompagna ad anomalie dentali, ombelicali e delle ossa facciali. Il tipo 3 è causato da una mutazione di FOXC1 (6p25) e si accompagna a sordità, difetti cardiaci, anomalie renali e neurologiche. Il tipo 2 è localizzato sul 13q14 ma il gene causale non è confermato; è caratterizzato principalmente da anomalie del segmento anteriore e glaucoma. La diagnosi può essere confermata tramite test genetico.

2. Principali sintomi e segni clinici

Foto del segmento anteriore di un paziente con ARS (OD/OS). Freccia gialla: anello embrionale posteriore (circonferenziale), freccia blu: aderenze irido-corneali, atrofia dell'iride e formazione di fori, freccia rossa: leucoma corneale, freccia verde: aderenze irido-capsulari

Yang N, et al. Pedigree and clinical findings of autosomal dominant congenital Axenfeld–Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15:19957. Fig. 1B. PMCID: PMC12144153. License: CC BY.

Foto del segmento anteriore di entrambi gli occhi (OD/OS). Le frecce gialle indicano un anello embrionale posteriore distribuito su tutta la circonferenza limbare, le frecce blu indicano aderenze irido-corneali, atrofia dell’iride e formazione di fori. Corrisponde all’anello embrionale posteriore e alle aderenze irido-corneali trattati nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».

Sintomi soggettivi

Fotofobia (sensibilità alla luce) : causata dall’ingresso di luce anomala dovuto ad anomalie dell’iride e pseudopolicoria. Può peggiorare con l’età.
Riduzione dell’acuità visiva : diventa evidente quando il glaucoma progredisce.
Talvolta asintomatico : i neonati e i bambini piccoli non possono percepire o riferire i sintomi, e la condizione viene spesso scoperta durante visite di controllo o incidentalmente.

Segni clinici

I principali segni oculari sono elencati di seguito.

Segno oculare	Caratteristiche
Anello embrionale posteriore	Dislocazione anteriore e ispessimento della linea di Schwalbe
Processi iridei	Da filiformi a larghe bande
Deviazione pupillare	Deviazione nella direzione opposta all’anello embrionale posteriore
Pseudopolicoria	Aspetto perforato dello stroma irideo
Eversione uveale	Rovesciamento dell’epitelio pigmentato dell’iride

L’anello embrionale posteriore è un residuo di cellule indifferenziate a livello della linea di Schwalbe, osservato come una linea lungo il limbo, spostata di 0,5–2,0 mm verso il centro. Spesso non è circonferenziale ma limitato a una parte. Se la linea di Schwalbe prominente aderisce all’iride, si parla di anomalia di Axenfeld; se è accompagnata da atrofia dello stroma irideo, si parla di anomalia di Rieger.

La cornea è solitamente trasparente e l’endotelio è normale, ma il contatto fisico con il tessuto residuo può causare secondariamente un’opacità corneale. L’opacità è spesso limitata alla periferia e generalmente non influisce direttamente sulla vista. Tuttavia, nelle mutazioni FOXC1, l’opacità corneale e la neovascolarizzazione sono più marcate, e il grado di anomalia corneale è maggiore rispetto alle mutazioni PITX2, con una maggiore frequenza di glaucoma¹⁾.

I reperti angolari includono inserzione alta dell’iride, residui uveali a corda e ispessimento della linea di Schwalbe (anello embrionale posteriore). Sono stati riportati anche casi con microsferofachia e sublussazione del cristallino⁷⁾.

Il glaucoma complica il 50–60% dei casi. Un aumento della pressione intraoculare può verificarsi già nell’infanzia, ma nella maggior parte dei casi si manifesta nell’infanzia o in giovane età adulta. Alcuni casi vengono diagnosticati in occasione di un progressivo calo visivo; è importante non trascurare i reperti del segmento anteriore e le alterazioni glaucomatose⁶⁾.

Li et al. (2021) hanno riportato un caso di un bambino di 7 anni (ARS tipo 3, mutazione de novo FOXC1) con diametro corneale di 14 mm, lunghezza assiale di 27,16/26,56 mm, rapporto C/D 0,9 e IOP 33/20 mmHg. È stato necessario un intervento chirurgico antiglaucoma bilaterale a partire dal 36° giorno di vita⁵⁾.

I reperti sistemici sono i seguenti:

Displasia craniofacciale: ipertelorismo, aumento della distanza intercantalare, ipoplasia mascellare (naso a sella), ponte nasale largo e piatto, labbro superiore sottile, labbro inferiore prominente³⁾
Anomalie dentali: microdonzia, oligodonzia, agenesia dentale, smalto soggetto a carie¹⁾
Pelle ombelicale in eccesso / ernia ombelicale: l’eccesso di pelle intorno all’ombelico è caratteristico⁸⁾
Anomalie cardiovascolari: difetto del setto interatriale, anomalie valvolari cardiache⁵⁾²⁾
Ipoacusia neurosensoriale: in particolare con mutazione FOXC1 (tipo 3)²⁾⁴⁾
Anomalie ipofisarie / deficit dell’ormone della crescita
Cataratta / anomalia di posizione del cristallino

Q Qual è la probabilità di sviluppare glaucoma nell'ARS?

Circa il 50-60% dei pazienti con ARS sviluppa glaucoma. Si manifesta spesso durante l’infanzia o la giovane età adulta, ma può anche presentarsi nell’infanzia con aumento della pressione intraoculare. Sono necessarie misurazioni regolari della pressione intraoculare e valutazione del nervo ottico. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Trattamento standard».

3. Cause e fattori di rischio

L’ARS è una malattia autosomica dominante a penetranza completa. Tuttavia, anche all’interno della stessa famiglia, individui con la stessa mutazione genetica possono presentare quadri clinici molto diversi (espressività variabile)¹⁾.

Principali geni responsabili

PITX2 (4q25): Gene responsabile del tipo 1. Fattore di trascrizione con omeodominio paired-like coinvolto nello sviluppo di occhi, denti e organi della parete addominale³⁾. I pazienti con mutazione PITX2 sono spesso identificati come ARS e tendono a sviluppare glaucoma più tardivamente rispetto a quelli con mutazione FOXC1⁹⁾.
FOXC1 (6p25): Gene responsabile del tipo 3. Fattore di trascrizione forkhead box coinvolto nello sviluppo di occhi, cuore, reni e cervello⁵⁾²⁾. Precedentemente riportato come FKHL7¹²⁾, sono state descritte oltre 80 mutazioni⁵⁾. I pazienti con mutazione FOXC1 tendono a sviluppare glaucoma in età più giovane rispetto a quelli con mutazione PITX2 e possono essere diagnosticati nell’infanzia come glaucoma congenito⁹⁾.
PAX6 (11p13): Noto per la sua associazione con l’aniridia.
FOXO1A (13q14): Gene candidato per il tipo 2.
CYP1B1: Sono stati riportati casi di ARS con mutazione.

In uno studio di coorte su larga scala, le mutazioni di FOXC1 e PITX2 sono state associate a un ampio spettro di glaucoma dall’infanzia all’età adulta⁹⁾. Casi diagnosticati clinicamente come glaucoma congenito primario (PCG) possono essere riclassificati tramite test genetico. Quando i segni del segmento anteriore nei neonati sono sottili, il test genetico può contribuire a una diagnosi accurata del tipo di malattia.

Ritardo dello sviluppo e microdelezione

Nei casi con microdelezione intorno al gene PITX2, la sovrapposizione delle delezioni di NEUROG2, UGT8 e NDST4 può causare ritardo dello sviluppo e disabilità intellettiva⁸⁾³⁾.

Kawanami et al. (2023) hanno riportato il caso di un bambino giapponese di 3 anni con una microdelezione di 2,5 Mb in 4q25 (inclusi PITX2, NEUROG2 e ANK2). Presentava ernia ombelicale, coloboma dell’iride e ritardo dello sviluppo, ma l’ECG era normale nonostante la delezione di ANK2. L’aploinsufficienza di NEUROG2 è stata considerata una possibile causa del ritardo dello sviluppo⁸⁾.

Q Se un genitore ha l'ARS, qual è la probabilità di trasmetterla al figlio?

A causa dell’ereditarietà autosomica dominante, la probabilità di trasmissione da un genitore con mutazione è del 50%. La penetranza è completa, ma il fenotipo varia: la gravità dei sintomi può differire notevolmente per la stessa mutazione¹⁾. Si raccomandano test genetici e consulenza genetica.

4. Diagnosi e metodi di esame

Diagnosi clinica

La diagnosi di ARS si basa su anomalie bilaterali dell’angolo e dell’iride. La condizione diagnostica è la presenza di embriotossone posteriore con adesione parziale dell’iride periferica¹³⁾. Se l’embriotossone posteriore non è confermabile alla lampada a fessura, è necessaria la gonioscopia. In caso di anomalie sistemiche, si richiede una valutazione pediatrica completa per la sindrome ARS¹³⁾.

Si noti che un lieve embriotossone posteriore si osserva nell’8-15% della popolazione normale, ma da solo non è associato a glaucoma, ecc. L’anamnesi familiare è importante anche per la diagnosi.

Nella classificazione del glaucoma pediatrico secondo le Linee guida per il glaucoma (5a edizione), l’ARS è considerata un esempio tipico di glaucoma associato ad anomalie congenite dello sviluppo oculare¹³⁾. La diagnosi viene posta quando anomalie dello sviluppo oculare presenti dalla nascita soddisfano i criteri diagnostici per il glaucoma pediatrico.

Test genetico

Viene utilizzato un test a pannello mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS)⁵⁾
Il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) può rilevare delezioni di grandi dimensioni e riarrangiamenti complessi³⁾
I test genetici sono importanti per differenziare i casi atipici e la sindrome di Chandler ¹⁾
Nei neonati con mutazione FOXC1, alcuni vengono inizialmente diagnosticati come glaucoma congenito primario (PCG) ⁹⁾; i test genetici consentono una diagnosi accurata del tipo di malattia

Diagnosi differenziale

Le principali malattie da differenziare dall’ARS sono elencate di seguito.

Malattia	Differenza dall’ARS
Sindrome ICE	Unilaterale, acquisita, predominanza femminile
Anomalia di Peters	Opacità corneale centrale, difetto della membrana di Descemet
Aniridia	Panno corneale, ipoplasia foveale
Distrofia corneale polimorfa posteriore	Bilaterale, familiare, nessuna differenza di sesso

La sindrome ICE (atrofia progressiva dell’iride, sindrome di Chandler, ecc.) richiede una differenziazione dall’ARS, ma il punto di differenziazione principale è che l’ICE è unilaterale e acquisita, mentre l’ARS è bilaterale e congenita.

5. Trattamento standard

Attualmente non esiste una terapia curativa per l’ARS stessa. Il trattamento si concentra sulla gestione del glaucoma e sulla sorveglianza delle complicanze sistemiche. La strategia terapeutica segue quella del glaucoma congenito primario (PCG) ¹³⁾.

Terapia farmacologica

Il glaucoma complica circa il 50-60% dei casi di ARS. La terapia farmacologica segue quella del glaucoma generale, ma spesso è inefficace.

Inibitori della produzione di umore acqueo

Beta-bloccanti : una delle opzioni di prima linea. Sicuri ed efficaci, ma spesso inefficaci nei bambini.

Inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI) in collirio : brinzolamide, ecc. Possibile associazione con beta-bloccanti.

Alfa-2 agonisti (brimonidina) : controindicati al di sotto dei 2 anni per effetti neuropsichiatrici (apnea, bradicardia, ipotensione, ipotonia muscolare, depressione del SNC) ¹³⁾.

Farmaci che favoriscono il deflusso dell'umore acqueo

Analoghi delle prostaglandine : latanoprost, travoprost, ecc. L’efficacia nei bambini è considerata inferiore rispetto agli adulti ¹³⁾.

Esempio : In un bambino di 7 anni, controllo a lungo termine con travoprost + brinzolamide ⁵⁾. In un uomo di 77 anni, la PIO era di 35 mmHg nonostante latanoprost, timololo e brinzolamide, indicando un controllo difficile ²⁾.

Secondo un report, non vi è differenza di efficacia tra gli agonisti del recettore FP dei prostanoidi e i beta-bloccanti ¹³⁾.

Nei neonati, la dose di collirio è relativamente alta rispetto al peso corporeo e alla superficie corporea, pertanto si dovrebbero utilizzare farmaci a concentrazione più bassa possibile ¹³⁾.

Trattamento chirurgico

Se il controllo della pressione intraoculare non viene ottenuto con la terapia farmacologica, si procede all’intervento chirurgico ¹⁰⁾¹³⁾.

Chirurgia dell’angolo (goniotomia, trabeculotomia) : prima scelta se l’angolo è aperto e la copertura del trabecolato da sinechie anteriori periferiche (PAS) non è estesa. La scelta di un sito con poche sinechie anteriori per l’incisione aumenta il tasso di successo. Tuttavia, il tasso di successo è inferiore rispetto al glaucoma congenito primario ¹³⁾.
Trabeculectomia (con mitomicina C) : tasso di riduzione della pressione intraoculare 82-95%. Il tasso di successo a lungo termine a 2 anni è di circa il 59%. Il rischio di endoftalmite tardiva è del 7-8%.
Dispositivo di drenaggio dell’umore acqueo (GDD) : può essere una prima scelta in caso di fallimento della chirurgia dell’angolo ¹³⁾. Una meta-analisi sul glaucoma pediatrico ha mostrato un tasso di successo dell’87% a 12 mesi, del 77% a 24 mesi e del 54% a 48 mesi ¹⁴⁾. La PIO media postoperatoria era di 16,5 mmHg a 12 mesi e di 17,6 mmHg a 24 mesi ¹⁴⁾.
Ciclodistruzione : ultima risorsa per i casi refrattari. Il tasso di successo è basso e sia la necessità di ritrattamento che il tasso di complicanze sono elevati.
Ciclofotocoagulazione a micropulsi : segnalazione di controllo della pressione intraoculare in un bambino con sindrome di Axenfeld-Rieger e delezione di PITX2 ³⁾.

Le complicanze postoperatorie del GDD riportate includono: camera anteriore bassa 13,6%, ipotonia 11,7%, versamento coroideale 8,3%, endoftalmite 1,7% ¹⁴⁾.

Chakraborty et al. (2022) hanno riportato un caso di distacco di retina associato a sindrome di Axenfeld-Rieger (ragazzo di 15 anni). Erano presenti microsferofachia e sublussazione del cristallino; dopo vitrectomia, la PIO è aumentata a 41 mmHg, formando uno stafiloma sclerale. È stata eseguita una ciclofotocoagulazione a diodo, ottenendo infine una PIO di 18 mmHg ⁷⁾.

Altre gestioni

Correzione refrattiva : in caso di astigmatismo corneale o ipermetropia elevati, si effettua una correzione refrattiva con occhiali, ecc. L’opacità corneale è solitamente limitata alla periferia, quindi di solito non influisce sulla vista.
Lenti a contatto colorate : efficaci per ridurre la fotofobia dovuta ad atrofia dell’iride o policoria.
Prevenzione dell’ambliopia : è necessario un follow-up oftalmologico regolare fin dall’infanzia.
Trapianto di cornea (PKP) : eseguito per migliorare la vista in caso di grave opacità corneale dovuta a mutazione FOXC1 ¹⁾.
Sorveglianza multidisciplinare : è necessario un follow-up specialistico per glaucoma, sordità, malattie cardiache, endocrinologia, odontoiatria e craniofacciale ⁵⁾.

Q Qual è il tasso di successo della chirurgia per il glaucoma associato ad ARS?

Il tasso di successo della chirurgia dell’angolo è inferiore a quello del PCG ¹³⁾. Per la trabeculectomia con MMC, il tasso di successo a lungo termine a 2 anni è di circa il 59%; per i GDD, è riportato l’87% a 12 mesi e il 77% a 24 mesi ¹⁴⁾. I casi refrattari possono richiedere più interventi chirurgici.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Anomalie delle cellule della cresta neurale

La causa fondamentale dell’ARS è un difetto nella migrazione e differenziazione delle cellule della cresta neurale. Lo sviluppo alterato delle cellule della cresta neurale nella camera anteriore, nell’angolo del segmento anteriore, nelle ossa facciali, nei denti, nel sistema cardiovascolare e nella pelle periombelicale porta a malformazioni multi-organo.

Alla fine del periodo fetale, le cellule endoteliali indifferenziate che rivestono la camera anteriore normalmente scompaiono dall’iride e dall’angolo. Nell’ARS, questo processo di scomparsa è alterato e le cellule endoteliali indifferenziate rimangono sull’iride, formando bande. Nell’angolo, si verifica un attacco alto dell’iride, che ricopre meccanicamente il trabecolato.

Istologicamente, si osserva un’estensione anomala di un monostrato di cellule endoteliali con una membrana simil-descemetica dalla superficie posteriore della cornea attraverso la camera anteriore, l’angolo e la superficie dell’iride. La membrana è presente nei quadranti con ectropion uveale e deviazione pupillare, mentre nei quadranti opposti si osserva atrofia dell’iride.

Funzioni di FOXC1 e PITX2

FOXC1 e PITX2 sono entrambi fattori di trascrizione che si legano a specifiche sequenze di DNA per regolare l’espressione dei geni a valle. Entrambi agiscono in sinergia nello sviluppo del segmento anteriore dell’occhio e regolano geni bersaglio comuni a valle ³⁾. Il dominio forkhead di FOXC1 (un dominio legante il DNA di 110 amminoacidi) è il più importante dal punto di vista funzionale ²⁾, e si suggerisce che le mutazioni in questo dominio siano più fortemente associate a sintomi neuropsichiatrici.

Meccanismo di sviluppo del glaucoma

Vengono indicati due meccanismi di aumento della pressione intraoculare.

Ostruzione meccanica da sinechie anteriori dell’iride: L’attacco alto dell’iride ricopre meccanicamente il trabecolato. Più l’iride è attaccata in alto, più è probabile la presenza di glaucoma.
Disgenesia dell’angolo: Sviluppo insufficiente delle vie di deflusso dell’umore acqueo, compreso il canale di Schlemm e il trabecolato. Il tessuto connettivo pericanale di Schlemm si ispessisce e si accumula sotto il canale di Schlemm, occupando gli spazi intercellulari del trabecolato e ostacolando il deflusso dell’umore acqueo.

Il grado di assenza dell’iride e la quantità di processi iridei nell’angolo non sono necessariamente correlati alla gravità del glaucoma. Tuttavia, un alto grado di sinechie iridee nell’angolo predispone al glaucoma.

Le mutazioni FOXC1 promuovono il glaucoma congenito più di altre mutazioni ¹⁾, e le anomalie morfologiche del corpo ciliare e dell’angolo di drenaggio possono contribuire all’aumento della PIO ¹⁾.

Mutazioni FOXC1 e anomalie corneali

Nei topi mutanti FOXC1 si osservano una diminuzione e anomalie strutturali delle fibre di collagene nello stroma corneale, nonché un danno alle cellule stromali corneali ¹⁾. Inoltre, FOXC1 agisce come inibitore della neovascolarizzazione corneale (attraverso il controllo della biodisponibilità del VEGF) ¹⁾; la perdita di questa inibizione a causa della mutazione FOXC1 porta a neovascolarizzazione corneale.

Mutazioni FOXC1 e anomalie neurologiche

FOXC1, come fattore di trascrizione della famiglia FOX, svolge un ruolo importante anche nello sviluppo cerebrale ⁴⁾.

Una revisione sistematica ha riportato che anomalie della sostanza bianca compaiono nel 41,3% dei casi di ARS ⁴⁾. Le mutazioni FOXC1 possono indurre malattia dei piccoli vasi cerebrali (CSVD), iperintensità della sostanza bianca, spazi perivascolari dilatati, microemorragie e infarti lacunari.

Ohkubo et al. (2025) hanno confermato con RM cerebrale in un bambino giapponese di 2 anni (mutazione FOXC1: c.240del, p.Y81Ifs21) lesioni periventricolari della sostanza bianca, spazi perivascolari dilatati e tortuosità-dilatazione dell’arteria vertebrobasilare. Il padre aveva una storia di infarto cerebrale all’età di 18 anni ⁴⁾.

Una revisione di 95 casi di mutazioni FOXC1 ha riscontrato sintomi neuropsichiatrici (difficoltà di apprendimento, epilessia, disabilità intellettiva, delirio di gelosia, ecc.) nel 6,3% dei casi, e l’83,3% dei casi con mutazioni nel dominio forkhead presentava sintomi neuropsichiatrici ²⁾.

Q Possono verificarsi anomalie cerebrali nell'ARS?

Sì. Una revisione sistematica indica che anomalie della sostanza bianca compaiono in circa il 41% dei casi di ARS con mutazione FOXC1 ⁴⁾. Le mutazioni FOXC1 potrebbero essere associate a un rischio di malattia dei piccoli vasi cerebrali e ictus; pertanto, un follow-up neurologico a lungo termine è importante, specialmente nell’ARS correlata a mutazioni FOXC1.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Identificazione di nuove mutazioni genetiche

Negli ultimi anni, molte nuove mutazioni sono state riportate grazie al sequenziamento di nuova generazione e al sequenziamento dell’intero genoma.

Wowra et al. (2024) hanno identificato una grande delezione (nuova mutazione) che include una parte dell’esone 1 di FOXC1 e l’intera regione 3’UTR in tre sorelle polacche con ARS. I fenotipi erano molto diversi all’interno della stessa famiglia, e inizialmente era stata diagnosticata erroneamente la sindrome di Chandler ¹⁾.

Jiang et al. (2024) hanno identificato un riarrangiamento genomico complesso comprendente una delezione di 6,15 Mb del cromosoma 4q25 contenente PITX2, un’inversione di 45,71 Mb e una delezione di 14 bp in una famiglia cinese con ARS tipo 1. Una bambina di 11 anni presentava una PIO di 43,5/44,0 mmHg ³⁾.

Altre segnalazioni di nuove mutazioni includono FOXC1 p.Phe136Leu (dominio forkhead) ²⁾, FOXC1 p.S82R (mutazione de novo) ⁵⁾ e FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21 ⁴⁾.

Chiarimento dei meccanismi dei sintomi neuropsichiatrici

Yoshino et al. (2024) hanno riportato il caso di un uomo giapponese di 77 anni con ARS tipo 3. A partire dai 72 anni sono comparsi deliri di gelosia ed è stata confermata una leucoencefalopatia. Una revisione della letteratura di 95 casi con mutazione FOXC1 ha mostrato che il 6,3% (6/95) presentava sintomi neuropsichiatrici, di cui l’83,3% (5/6) aveva una mutazione del dominio forkhead ²⁾.

Questa osservazione suggerisce che il dominio funzionale della mutazione FOXC1 potrebbe essere coinvolto nella manifestazione di sintomi neuropsichiatrici, sottolineando l’importanza di un follow-up a lungo termine dal punto di vista della salute mentale.

Rischio di malattia cerebrovascolare e prevenzione

È stato suggerito che le mutazioni FOXC1 possano indurre CSVD e aumentare il rischio di ictus ⁴⁾. La prevenzione e l’intervento precoce delle malattie neurovascolari nei pazienti con ARS sono considerati argomenti di ricerca futuri.

Patologia corneale e prospettive per nuovi trattamenti

La comprensione della patologia della «sclerizzazione» corneale dovuta a mutazioni FOXC1 sta progredendo ¹⁾. Si spera che la comprensione dei meccanismi molecolari dell’opacità corneale porti allo sviluppo di nuovi trattamenti che utilizzano terapia genica, farmaci antifibrotici e biomateriali ¹⁾.

8. Riferimenti

Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761.
Yoshino Y, Iga J, Ueno S. A Novel Mutation of FOXC1 (P136L) in an Axenfeld-Rieger Syndrome Patient With a Systematized Delusion of Jealousy: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70008.
Jiang Z, Zhang Y, Wang L, Yang H, Yu L. Complex genomic rearrangement with deletion of PITX2 in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome: A case report and literature review. Mol Vis. 2024;30:466-476.
Ohkubo Y, Hayashi T, Ida K, et al. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with neuroradiological abnormalities. Radiol Case Rep. 2025;20:5078-5080.
Li K, Tang M, Xu M, Yu Y. A novel missense mutation of FOXC1 in an Axenfeld-Rieger syndrome patient with a congenital atrial septal defect and sublingual cyst: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:255.
Khan TA, Zahid MA, Akram A, Rauf A. Progressive Vision Loss in a Patient With Axenfeld-Rieger Syndrome. Cureus. 2022;14(5):e25128.
Chakraborty D, Basak SK, Saha A, Mondal S, Mitra A. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with retinal detachment. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2650-2652.
Kawanami Y, Horinouchi T, Morisada N, Kato T, Nozu K. 4q25 Microdeletion with Axenfeld-Rieger Syndrome and Developmental Delay. Case Rep Genet. 2023;2023:4592114.
Souzeau E, Siggs OM, Zhou T, et al. Glaucoma spectrum and age-related prevalence of individuals with FOXC1 and PITX2 variants. Eur J Hum Genet. 2017;25(7):839-847.
World Glaucoma Association. Childhood Glaucoma Consensus Guidelines. Amsterdam: Kugler Publications; 2013.
Knight LSW, Ridge B, Staffieri SE, Ruddle JB, Taranath DA, Craig JE, Mackey DA, Burdon KP. Childhood and early onset glaucoma classification and genetic profile in a large Australasian disease registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1559.
Mirzayans F, Gould DB, Heon E, Billingsley GD, Cheung JC, Mears AJ, Walter MA. Axenfeld-Rieger syndrome resulting from mutation of the FKHL7 gene on chromosome 6p25. Eur J Hum Genet. 2000;8(1):71-74.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126:85-177.
Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: A systematic review and meta-analysis. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):639-656.