Sindrome di Axenfeld-Rieger

Punti chiave di questa malattia

• La sindrome di Axenfeld-Rieger (ARS) è una malformazione congenita del segmento anteriore dell’occhio dovuta a un’anomalia della migrazione e differenziazione delle cellule della cresta neurale, con ereditarietà autosomica dominante.
• Alla fine del periodo embrionale, il processo di scomparsa delle cellule endoteliali indifferenziate che rivestono la camera anteriore è alterato, causando reperti oculari come l’anello embrionale posteriore, l’ipoplasia dell’iride e la deviazione pupillare.
• Si associano anomalie sistemiche come anomalie dentali, anomalie ossee facciali e eccesso di cute periumbelicale; possono anche essere presenti cataratta e lussazione del cristallino.
• Circa il 50-60% dei casi presenta glaucoma, e la gestione precoce della pressione intraoculare è direttamente correlata alla prognosi visiva.
• I principali geni causali sono PITX2 (tipo 1) e FOXC1 (tipo 3), che insieme rappresentano il 40-70% di tutti i casi.
• Nelle mutazioni di FOXC1 è necessario prestare attenzione alla possibile associazione con opacità corneale, anomalie neurologiche (lesioni della sostanza bianca) e anomalie cardiovascolari.
• Se il controllo della pressione intraoculare non è ottenibile con la terapia farmacologica, è necessario l’intervento chirurgico. Il trattamento segue quello del glaucoma congenito primario, ma il tasso di successo chirurgico è leggermente inferiore.

1. Cos’è la sindrome di Axenfeld-Rieger

La sindrome di Axenfeld-Rieger (ARS) è un gruppo di malattie congenite che combina anomalie del segmento anteriore dell’occhio e anomalie sistemiche. La causa fondamentale è considerata un’anomalia della migrazione e differenziazione delle cellule della cresta neurale. Alla fine del periodo embrionale, il processo di normale scomparsa delle cellule endoteliali indifferenziate che rivestono la camera anteriore dall’iride e dall’angolo è alterato, e il loro residuo provoca la formazione di bande fibrose e l’inserzione alta dell’iride.

Cenni storici: nel 1920 Axenfeld descrisse l’anello embrionale posteriore (spostamento anteriore e ispessimento della linea di Schwalbe) e le proiezioni iridee. Nel 1934-1935 Rieger aggiunse segnalazioni di ipoplasia dell’iride, deviazione pupillare e policoria. Attualmente la classificazione prevede tre stadi:

• Anomalia di Axenfeld: ispessimento e protrusione anteriore della linea di Schwalbe (anello embrionale posteriore) con aderenze a bande dell’iride periferica
• Anomalia di Rieger: in aggiunta, ipoplasia dello stroma irideo con deviazione pupillare, ectropion uveale e pseudopolicoria
• Sindrome di Rieger (ARS): associata ad anomalie sistemiche come anomalie dentali e anomalie ossee facciali

Questi vengono complessivamente chiamati sindrome di Axenfeld-Rieger. Il 50-60% presenta glaucoma concomitante, con ereditarietà autosomica dominante e solitamente bilaterale. Si associano frequentemente anche cataratta e lussazione del cristallino.

Epidemiologia: la prevalenza è stata stimata in circa 1/200.000, ma recenti rapporti suggeriscono una stima di 1/50.000-100.000²⁾⁴⁾. Non c’è differenza di genere e viene spesso diagnosticata nell’infanzia.

Classificazione genetica come segue.

ARS tipo 1

Gene causativo: PITX2 (4q25)

Anomalie principali: anomalie del segmento anteriore, anomalie dentali, cute ridondante periombelicale/ernia ombelicale, anomalie craniofacciali, anomalie cardiovascolari

ARS tipo 2

Gene causativo: 13q14 (non confermato)

Anomalie principali: anomalie del segmento anteriore, glaucoma. Le anomalie sistemiche sono meno frequenti rispetto ai tipi 1 e 3

ARS tipo 3

Gene causativo: FOXC1 (6p25)

Anomalie principali: anomalie del segmento anteriore, glaucoma, ipoacusia neurosensoriale, difetto del setto interatriale, anomalie renali, lesioni della sostanza bianca

Le mutazioni di FOXC1 e PITX2 rappresentano il 40-70% dei casi di ARS⁵⁾. Tuttavia, nel 60% dei casi di ARS il gene causativo non è stato ancora identificato⁴⁾, indicando una notevole eterogeneità genetica.

In un’analisi di un ampio registro di 506 casi di glaucoma infantile e giovanile, il tasso di diagnosi molecolare complessivo è stato del 24,7% (125/506 casi)¹¹⁾. Un tasso di diagnosi del 56,5% è stato osservato solo nel sottogruppo di glaucoma associato ad anomalie oculari non acquisite¹¹⁾. Tra i casi con diagnosi genetica, i geni più frequenti erano CYP1B1 (23,2%), MYOC (19,2%) e FOXC1 (16,8%), con una composizione genetica che varia a seconda della popolazione studiata¹¹⁾.

Q Come si distinguono i tipi 1, 2 e 3 di ARS?

A

Si distinguono in base al gene causativo. Il tipo 1 è causato da mutazioni di PITX2 (4q25) ed è associato ad anomalie dentali, ombelicali e ossee facciali. Il tipo 3 è causato da mutazioni di FOXC1 (6p25) ed è associato a ipoacusia, difetti cardiaci, anomalie renali e neurologiche. Il tipo 2 è mappato sul cromosoma 13q14 ma il gene causativo non è ancora stato identificato; le manifestazioni principali sono anomalie del segmento anteriore e glaucoma. L’identificazione di varianti patogene può aiutare la conferma genetica e la classificazione, ma un risultato negativo non esclude l’ARS¹⁰⁾.

2. Principali sintomi e segni clinici

Gong X, Lei X, Li Z, et al. Identification and functional study of a novel FOXC1 missense mutation in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15(1):19957. Figure 1. PMID: 40481210; PMCID: PMC12144153; DOI: 10.1038/s41598-025-04872-x. License: CC BY 4.0. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Il pannello A mostra l’albero genealogico di una famiglia con ARS, il pannello B mostra le foto del segmento anteriore di entrambi gli occhi (OD/OS). La freccia gialla indica l’anello embriotossico posteriore distribuito su tutta la circonferenza limbare, la freccia blu indica le aderenze iridocorneali, l’atrofia dell’iride e la formazione di fori.

Sintomi soggettivi

• Fotofobia (fastidio alla luce): causata dall’ingresso anomalo di luce dovuto ad anomalie dell’iride e pseudo-policoria. Può peggiorare con l’età.
• Riduzione dell’acuità visiva: diventa evidente quando il glaucoma è avanzato.
• Possibile assenza di sintomi: nei neonati e nei bambini piccoli, i sintomi possono non essere percepiti o riferiti, e la condizione viene spesso scoperta durante visite di controllo o incidentalmente.

Segni clinici

Di seguito sono elencati i principali reperti oculari.

Reperto oculare	Caratteristiche
Anello embriotossico posteriore	Anteroposizione e ispessimento della linea di Schwalbe
Processi dell’iride	Da filiformi a larghe bande
Deviazione pupillare	Deviazione in direzione opposta all’anello embrionale posteriore
Pseudopolicoria	Aspetto di perforazione dello stroma irideo
Eversione uveale	Rovesciamento dell’epitelio pigmentato dell’iride

L’anello embrionale posteriore è costituito da cellule indifferenziate residue nella linea di Schwalbe, osservato come una linea lungo il limbo, spostato di 0,5-2,0 mm verso il centro. Spesso è localizzato parzialmente e non circonferenziale. Se la linea di Schwalbe prominente aderisce all’iride, si parla di anomalia di Axenfeld; se è accompagnata da atrofia dello stroma irideo, si parla di anomalia di Rieger.

La cornea è solitamente trasparente con endotelio normale, ma il contatto fisico con tessuto residuo può causare secondariamente opacità corneale. L’opacità è spesso limitata alla periferia e generalmente non influisce direttamente sulla vista. Tuttavia, nelle mutazioni FOXC1, l’opacità corneale e la neovascolarizzazione corneale sono più pronunciate, con maggiore gravità delle anomalie corneali e maggiore frequenza di glaucoma rispetto alle mutazioni PITX2¹⁾.

I reperti angolari includono inserzione alta dell’iride, residui uveali a corda, e ispessimento della linea di Schwalbe (anello embrionale posteriore). Sono stati riportati anche casi con microsferofachia e sublussazione del cristallino⁷⁾.

Il glaucoma è presente nel 50-60% dei casi. L’aumento della pressione intraoculare può verificarsi già nell’infanzia, ma nella maggior parte dei casi insorge nell’infanzia o nella giovane età adulta. Alcuni casi vengono diagnosticati in seguito a un progressivo calo visivo; è importante non trascurare i reperti del segmento anteriore e le alterazioni glaucomatose⁶⁾.

Li et al. (2021) hanno riportato un caso di un bambino di 7 anni (ARS tipo 3, mutazione de novo FOXC1) con diametro corneale di 14 mm, lunghezza assiale di 27,16/26,56 mm, rapporto C/D 0,9, IOP 33/20 mmHg. È stato necessario un intervento chirurgico antiglaucoma bilaterale a partire dal 36° giorno di vita⁵⁾.

I reperti sistemici sono i seguenti.

• Displasia craniofacciale: ipertelorismo, aumento della distanza intercantale, ipoplasia mascellare (naso a sella), ponte nasale largo e piatto, labbro superiore sottile, labbro inferiore prominente³⁾
• Anomalie dentali: microdonzia, oligodonzia, agenesia dentale, smalto soggetto a carie¹⁾
• Pelle in eccesso periombelicale/ernia ombelicale: eccesso di pelle intorno all’ombelico è caratteristico⁸⁾
• Anomalie cardiovascolari: difetto del setto interatriale, anomalie valvolari cardiache⁵⁾²⁾
• Ipoacusia neurosensoriale: in particolare nella mutazione FOXC1 (tipo 3)²⁾⁴⁾
• Anomalie ipofisarie e deficit dell’ormone della crescita
• Cataratta e lussazione del cristallino

Q Qual è la probabilità di glaucoma associato all'ARS?

A

Circa il 50-60% dei pazienti con ARS sviluppa glaucoma. L’esordio è frequente nell’infanzia e nella giovane età adulta, ma in alcuni casi l’aumento della pressione intraoculare si verifica già nell’infanzia. Sono necessari monitoraggio regolare della pressione intraoculare e valutazione del nervo ottico; per maggiori dettagli, si veda la sezione «Opzioni terapeutiche standard».

3. Cause e fattori di rischio

L’ARS è principalmente autosomica dominante, ma la penetranza e il quadro clinico sono variabili¹⁰⁾. All’interno della stessa famiglia, anche con la stessa mutazione genetica, possono esserci notevoli differenze individuali (espressività variabile)¹⁾.

Principali geni causali

• PITX2 (4q25): gene causale del tipo 1. Fattore di trascrizione paired-like homeodomain coinvolto nello sviluppo di occhi, denti e organi della parete addominale³⁾. I portatori di mutazioni PITX2 sono spesso identificati come ARS e tendono a sviluppare glaucoma più tardivamente rispetto ai portatori di mutazioni FOXC1⁹⁾.
• FOXC1 (6p25): gene causale del tipo 3. Fattore di trascrizione forkhead box coinvolto nello sviluppo di occhi, cuore, reni e cervello⁵⁾²⁾. Precedentemente riportato come FKHL7¹²⁾, con oltre 80 mutazioni descritte⁵⁾. I portatori di mutazioni FOXC1 tendono a sviluppare glaucoma in età più giovane rispetto ai portatori di mutazioni PITX2 e possono essere diagnosticati con glaucoma congenito già nell’infanzia⁹⁾.
• PAX6 (11p13): noto per l’associazione con l’aniridia.
• FOXO1A (13q14): gene candidato per il tipo 2.
• CYP1B1: segnalato in alcuni casi di ARS con mutazione.

Studi di coorte su larga scala hanno mostrato che le mutazioni di FOXC1 e PITX2 sono associate a un ampio spettro di glaucoma dall’infanzia all’età adulta⁹⁾. Casi diagnosticati clinicamente come PCG (glaucoma congenito primario) possono essere riclassificati tramite test genetici; nei neonati con segni oculari anteriori sottili, il test genetico contribuisce a una diagnosi precisa del tipo di malattia.

Ritardo dello sviluppo e microdelezioni

Nei casi con microdelezione intorno al gene PITX2, la sovrapposizione delle delezioni di NEUROG2, UGT8 e NDST4 può causare ritardo dello sviluppo e disabilità intellettiva⁸⁾³⁾.

Kawanami et al. (2023) hanno riportato un bambino giapponese di 3 anni con una microdelezione di 2,5 Mb in 4q25 (inclusi PITX2, NEUROG2 e ANK2). Presentava ernia ombelicale, coloboma dell’iride e ritardo dello sviluppo, ma l’ECG era normale nonostante la delezione di ANK2. L’aploinsufficienza di NEUROG2 è stata proposta come causa del ritardo dello sviluppo⁸⁾.

Consulenza genetica

L’ARS è ereditata con modalità autosomica dominante, quindi la probabilità di trasmettere la mutazione da un genitore affetto a un figlio è del 50%. Tuttavia, la gravità dei sintomi varia all’interno della stessa famiglia. Se stai pianificando una gravidanza o hai familiari con ARS, si consiglia di consultare un genetista.

Q Se un genitore ha l'ARS, qual è la probabilità di trasmetterla al figlio?

A

Trattandosi di una malattia autosomica dominante, la probabilità di trasmissione da un genitore portatore della mutazione è del 50%. Penetranza e fenotipo sono variabili: la stessa mutazione può dare sintomi di diversa gravità o assenti¹⁾¹⁰⁾. Si raccomanda il test genetico e la consulenza genetica.

4. Diagnosi e metodi di esame

Diagnosi clinica

La diagnosi di ARS si basa sulla combinazione di anomalie bilaterali del segmento anteriore, in particolare dell’angolo e dell’iride. L’embriotossone posteriore (posterior embryotoxon) è presente in molti casi ma non è necessario per la diagnosi¹⁰⁾. Nei casi in cui l’embriotossone posteriore non sia visibile alla lampada a fessura, si valuta l’anomalia angolare mediante gonioscopia. In presenza di anomalie sistemiche, si invia il paziente ai reparti pertinenti come odontoiatria, cardiologia e neurologia come sindrome ARS e, nei casi pediatrici, si effettua una valutazione sistemica completa in collaborazione con la pediatria^10,13).

L’embriotossone posteriore da solo non è specifico per l’ARS; pertanto, la diagnosi si basa sulla combinazione di reperti iridei e angolari, glaucoma, reperti sistemici e storia familiare¹³⁾.

Nella classificazione del glaucoma pediatrico delle Linee guida per la gestione del glaucoma (5ª edizione), l’ARS è considerata un esempio rappresentativo di glaucoma associato ad anomalie oculari congenite¹³⁾. Viene diagnosticata quando le anomalie oculari presenti alla nascita soddisfano i criteri per il glaucoma pediatrico.

Test genetici

• Sequenziamento di nuova generazione (NGS) con pannello genetico⁵⁾
• Il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) può rilevare anche grandi delezioni e riarrangiamenti complessi³⁾
• Il test genetico è importante per la diagnosi differenziale tra casi atipici e sindrome di Chandler¹⁾
• Nei neonati con mutazioni di FOXC1, alcuni casi vengono inizialmente diagnosticati come glaucoma congenito primario (PCG)⁹⁾; il test genetico consente una diagnosi precisa del tipo di malattia

Diagnosi differenziale

Le principali malattie da differenziare dall’ARS sono elencate di seguito.

Malattia	Differenza dall’ARS
Sindrome ICE	Unilaterale, acquisita, predominanza femminile
Anomalia di Peters	Opacità corneale centrale, difetto della membrana di Descemet
Aniridia	Panno corneale, ipoplasia foveale
Distrofia corneale polimorfa posteriore	Bilaterale, familiare, nessuna differenza di sesso

La sindrome ICE (atrofia progressiva dell’iride, sindrome di Chandler, ecc.) è importante da differenziare dall’ARS, ma il punto discriminante principale è che l’ICE è monolaterale e acquisita, mentre l’ARS è bilaterale e congenita.

Attenzione alla diagnosi errata di sindrome di Chandler

Sono stati riportati casi di ARS diagnosticati erroneamente come sindrome di Chandler. Le segnalazioni di sindrome di Chandler bilaterale sono rare; in presenza di anomalie iridee bilaterali e congenite, si raccomanda di considerare attivamente l’ARS nella diagnosi differenziale e di eseguire test genetici¹⁾.

5. Trattamento standard

Attualmente non esiste una terapia curativa per l’ARS stessa; il trattamento si concentra sulla gestione del glaucoma e sulla sorveglianza delle complicanze sistemiche. La strategia terapeutica segue quella del glaucoma congenito primario (PCG)¹³⁾.

Terapia farmacologica

Il glaucoma è presente in circa il 50-60% dei casi di ARS. Il trattamento farmacologico segue quello del glaucoma generale, ma spesso è inefficace.

Farmaci che sopprimono la produzione di umore acqueo

Beta-bloccanti: uno dei farmaci utilizzati nel glaucoma pediatrico. La scelta tiene conto di età, condizioni generali e controindicazioni¹³⁾.

Inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI) topici: come brinzolamide. Possono essere associati ai beta-bloccanti.

Agonisti alfa-2 (brimonidina): controindicati nei bambini di età inferiore a 2 anni per il rischio di effetti neuropsichiatrici (apnea, bradicardia, ipotensione, ipotonia, depressione del SNC)¹³⁾.

Farmaci che favoriscono il deflusso dell'umore acqueo

Analoghi delle prostaglandine: latanoprost, travoprost, ecc. L’efficacia nei bambini è considerata inferiore rispetto agli adulti¹³⁾.

Esempio: in un caso di un bambino di 7 anni, gestione a lungo termine con travoprost + brinzolamide⁵⁾. In un uomo di 77 anni, la IOP era di 35 mmHg nonostante latanoprost/timololo + brinzolamide, con scarso controllo²⁾.

Secondo alcuni studi, non vi è differenza di efficacia tra gli agonisti del recettore FP dei prostanoidi e i beta-bloccanti¹³⁾.

Nei neonati e nei bambini piccoli, poiché la quantità di collirio somministrata è relativamente maggiore rispetto al peso corporeo e alla superficie corporea, si dovrebbero usare farmaci alla concentrazione più bassa possibile¹³⁾.

Trattamento chirurgico

Se il controllo della pressione intraoculare non viene ottenuto con la terapia farmacologica, si procede all’intervento chirurgico¹⁰⁾¹³⁾.

• Chirurgia dell’angolo (goniotomia/trabeculotomia): è la prima scelta se l’angolo è aperto e l’estensione della copertura del trabecolato da parte delle aderenze anteriori periferiche dell’iride (PAS) non è ampia. La scelta di un sito con poche aderenze iridee per l’incisione aumenta il tasso di successo. Tuttavia, il tasso di successo è inferiore rispetto al PCG¹³⁾.
• Trabeculectomia (con mitomicina C): viene presa in considerazione nei casi in cui la pressione intraoculare non può essere controllata con la chirurgia dell’angolo o altri metodi. Nei bambini, considerando la cicatrizzazione postoperatoria e le complicanze a lungo termine, la scelta della tecnica chirurgica e il follow-up vengono valutati individualmente¹⁰⁾¹³⁾.
• Dispositivo di drenaggio dell’umore acqueo (GDD): può essere la prima scelta quando la chirurgia dell’angolo è inefficace¹³⁾. In una meta-analisi sul glaucoma pediatrico, il tasso di successo era dell’87% a 12 mesi, del 77% a 24 mesi e del 54% a 48 mesi¹⁴⁾. La PIO media postoperatoria era di 16,5 mmHg a 12 mesi e di 17,6 mmHg a 24 mesi¹⁴⁾.
• Ciclodistruzione: ultima risorsa per i casi refrattari. Il tasso di successo è basso, mentre la necessità di ritrattamento e il tasso di complicanze sono elevati.
• Ciclofotocoagulazione a micropulsi: è stato riportato un caso di un bambino con ARS e delezione di PITX2 in cui è stato ottenuto il controllo della pressione intraoculare³⁾.

Le complicanze postoperatorie del GDD includono: camera anteriore bassa nel 13,6%, ipotonia nell’11,7%, essudazione coroidale nell’8,3% ed endoftalmite nell’1,7%¹⁴⁾.

Chakraborty et al. (2022) hanno riportato un caso di distacco di retina associato ad ARS (maschio di 15 anni). Il paziente presentava microsferofachia e sublussazione del cristallino; dopo vitrectomia, la PIO è aumentata a 41 mmHg con formazione di stafiloma. È stata eseguita ciclofotocoagulazione con diodo, ottenendo infine una PIO di 18 mmHg⁷⁾.

Altre gestioni

• Correzione refrattiva: in caso di astigmatismo corneale o ipermetropia elevati, si esegue la correzione refrattiva con occhiali o altri mezzi. Poiché l’opacità corneale è solitamente limitata alla periferia, di solito non influisce sulla vista.
• Lenti a contatto colorate: efficaci per ridurre la fotofobia causata dall’atrofia dell’iride e dalla policoria.
• Prevenzione dell’ambliopia: è necessaria una gestione oculistica regolare fin dall’infanzia.
• Trapianto di cornea (PKP): eseguito per migliorare l’acuità visiva in caso di opacità corneale grave dovuta a mutazione di FOXC1¹⁾
• Sorveglianza multidisciplinare: è necessario un follow-up specialistico per glaucoma, ipoacusia, cardiopatie, endocrinopatie, odontoiatria e craniofacciale⁵⁾

Avvertenze per la gestione del glaucoma pediatrico

La brimonidina (agonista α2) in collirio è controindicata nei bambini di età inferiore a 2 anni¹³⁾. Il glaucoma nell’ARS è spesso refrattario; nei casi in cui la sola terapia medica non consenta un controllo a lungo termine, si valuta l’intervento chirurgico. Nella chirurgia del glaucoma pediatrico è importante spiegare la possibilità di reinterventi e complicanze a lungo termine, e garantire un follow-up continuo¹⁰⁾¹³⁾.

Q Qual è il tasso di successo chirurgico del glaucoma associato ad ARS?

A

Non esiste un tasso di successo affidabile e consolidato limitato all’ARS; i risultati variano in base a età, anomalie dell’angolo e interventi precedenti. Il tasso di successo della chirurgia dell’angolo è considerato inferiore rispetto al glaucoma congenito primario¹³⁾. In una meta-analisi del glaucoma pediatrico complessivo (non limitato all’ARS), il tasso di successo stimato dei GDD era dell’87% a 12 mesi e del 77% a 24 mesi, ma con eterogeneità tra gruppi di malattie e condizioni di studio¹⁴⁾. Nei casi refrattari possono essere necessari più interventi chirurgici.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Anomalie delle cellule della cresta neurale

L’eziologia fondamentale dell’ARS è un difetto di migrazione e differenziazione delle cellule della cresta neurale. Lo sviluppo alterato delle cellule della cresta neurale nella camera anteriore, nell’angolo del segmento anteriore, nelle ossa facciali, nei denti, nel sistema cardiovascolare e nella pelle periombelicale porta a malformazioni multiorgano.

Alla fine del periodo embrionale, le cellule endoteliali indifferenziate che rivestono la camera anteriore normalmente scompaiono dall’iride e dall’angolo. Nell’ARS, questo processo di scomparsa è alterato, e le cellule endoteliali indifferenziate persistono sull’iride, formando bande. Nell’angolo si verifica un attacco anteriore dell’iride, che ricopre meccanicamente il trabecolato.

Istologicamente, si osserva un’estensione anomala di un singolo strato di cellule endoteliali con una membrana simile alla membrana di Descemet dalla superficie posteriore della cornea alla camera anteriore, all’angolo e alla superficie dell’iride. La membrana è presente nei quadranti con estroflessione uveale e deviazione pupillare, mentre nei quadranti opposti si osserva atrofia dell’iride.

Funzione di FOXC1 e PITX2

FOXC1 e PITX2 sono entrambi fattori di trascrizione che si legano a specifiche sequenze di DNA per regolare l’espressione dei geni a valle. I due agiscono in sinergia nello sviluppo del segmento anteriore dell’occhio, regolando geni bersaglio comuni a valle³⁾. Il dominio forkhead di FOXC1 (un dominio di legame al DNA di 110 amminoacidi) è funzionalmente il più importante²⁾ e si suggerisce che le mutazioni in questo dominio siano più fortemente associate a sintomi neuropsichiatrici.

Meccanismo di insorgenza del glaucoma

Per il meccanismo di aumento della pressione intraoculare sono stati indicati i seguenti due fattori.

• Ostruzione meccanica da sinechie anteriori dell’iride: l’inserzione alta dell’iride ricopre meccanicamente il trabecolato. Più alta è la posizione di inserzione dell’iride, più facilmente si associa a glaucoma.
• Disgenesia dell’angolo: sviluppo insufficiente delle vie di deflusso dell’umore acqueo, inclusi il canale di Schlemm e il trabecolato. Il tessuto connettivo paracanalicolare si ispessisce e si accumula sotto il canale di Schlemm, occupando gli spazi intercellulari del trabecolato e ostacolando il deflusso dell’umore acqueo.

Il grado di coloboma irideo e la quantità di processi iridei dell’angolo non sono necessariamente correlati alla gravità del glaucoma. Tuttavia, un grado elevato di sinechie iridee dell’angolo predispone al glaucoma.

Le mutazioni di FOXC1 promuovono il glaucoma congenito più di altre mutazioni¹⁾ e le anomalie morfologiche del corpo ciliare e dell’angolo di drenaggio possono contribuire all’aumento della PIO¹⁾.

Mutazioni di FOXC1 e anomalie corneali

Nei topi con mutazione di FOXC1 si osservano una riduzione e anomalie strutturali delle fibre di collagene dello stroma corneale, nonché un danno ai cheratociti¹⁾. Inoltre, FOXC1 funge da fattore inibitorio della neovascolarizzazione corneale (attraverso il controllo della biodisponibilità del VEGF)¹⁾; la perdita di questa inibizione a causa di mutazioni di FOXC1 porta a neovascolarizzazione corneale.

Mutazioni di FOXC1 e anomalie neurologiche

FOXC1, come fattore di trascrizione della famiglia FOX, svolge un ruolo importante anche nello sviluppo cerebrale⁴⁾.

In una revisione sistematica, su 63 articoli esaminati, 26 (41,3%) riportavano anomalie della sostanza bianca. Tuttavia, 60 articoli erano case report o case series, quindi da questa percentuale non è possibile stimare la prevalenza a livello di paziente¹⁵⁾. Le mutazioni di FOXC1 possono essere associate a malattia dei piccoli vasi cerebrali (CSVD), iperintensità della sostanza bianca, spazi perivascolari dilatati, microemorragie e infarti lacunari.

Ohkubo et al. (2025) hanno confermato in un bambino giapponese di 2 anni (mutazione FOXC1: c.240del, p.Y81Ifs21) lesioni della sostanza bianca periventricolare, spazi perivascolari dilatati e tortuosità delle arterie vertebrobasilari alla RM cerebrale. Il padre aveva una storia di infarto cerebrale all’età di 18 anni⁴⁾.

In una revisione di 95 casi con mutazione FOXC1, il 6,3% presentava sintomi neuropsichiatrici (difficoltà di apprendimento, epilessia, disabilità intellettiva, deliri di gelosia, ecc.) e l’83,3% dei casi con mutazione nel dominio forkhead presentava sintomi neuropsichiatrici²⁾.

Q L'ARS può causare anomalie cerebrali?

A

Sì. Nell’ARS con mutazione FOXC1 sono state riportate anomalie della sostanza bianca. In una revisione sistematica, sono state descritte in 26 su 63 rapporti, ma la prevalenza a livello di paziente non può essere stimata¹⁵⁾. È stato suggerito che le mutazioni FOXC1 possano essere associate a malattie dei piccoli vasi cerebrali e rischio di ictus; pertanto, si considera una valutazione neurologica in base ai sintomi e alla storia familiare.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di studio)

Per i pazienti: leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o sperimentazione clinica e non rappresentano un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per gli specialisti riguardanti i futuri sviluppi medici.

Identificazione di nuove mutazioni genetiche

Negli ultimi anni, il sequenziamento di nuova generazione e il sequenziamento dell’intero genoma hanno riportato molte nuove mutazioni.

Wowra et al. (2024) hanno identificato una grande delezione (nuova mutazione) comprendente parte dell’esone 1 e l’intera regione 3’UTR di FOXC1 in tre sorelle polacche con ARS. Il fenotipo variava notevolmente all’interno della stessa famiglia, e inizialmente era stata diagnosticata erroneamente la sindrome di Chandler¹⁾.

Jiang et al. (2024) hanno identificato un riarrangiamento genomico complesso comprendente una delezione di 6,15 Mb del cromosoma 4q25, un’inversione di 45,71 Mb e una delezione di 14 bp in una famiglia cinese con ARS tipo 1. Una bambina di 11 anni presentava IOP di 43,5/44,0 mmHg³⁾.

Altre segnalazioni di nuove mutazioni includono FOXC1 p.Phe136Leu (dominio forkhead)²⁾, FOXC1 p.S82R (mutazione de novo)⁵⁾ e FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21⁴⁾.

Chiarimento del meccanismo dei sintomi neuropsichiatrici

Yoshino et al. (2024) hanno riportato un caso di ARS tipo 3 in un uomo giapponese di 77 anni. A partire dai 72 anni ha manifestato deliri di gelosia ed è stata confermata una leucoencefalopatia. In una revisione della letteratura di 95 casi con mutazione FOXC1, sono stati riscontrati sintomi neuropsichiatrici nel 6,3% (6/95 casi), di cui l’83,3% (5/6 casi) presentava mutazioni nel dominio forkhead ²⁾.

Questa evidenza suggerisce che il dominio funzionale della mutazione FOXC1 possa essere coinvolto nella manifestazione dei sintomi neuropsichiatrici, indicando l’importanza di un follow-up a lungo termine dal punto di vista della salute mentale.

Rischio di malattia cerebrovascolare e prevenzione

È stato suggerito che la mutazione FOXC1 possa indurre CSVD e aumentare il rischio di ictus ⁴⁾. L’importanza della prevenzione e dell’intervento precoce nelle malattie neurovascolari nei pazienti con ARS è considerata un tema di ricerca futuro.

Patologia corneale e prospettive per nuovi trattamenti

La comprensione della patogenesi della «scleralizzazione» corneale causata dalla mutazione FOXC1 sta progredendo ¹⁾. Si ritiene che la comprensione del meccanismo molecolare dell’opacità corneale possa portare allo sviluppo di nuovi trattamenti basati su terapia genica, farmaci antifibrotici e biomateriali ¹⁾.

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8. Riferimenti bibliografici

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