La distrofia corneale posteriore polimorfa (PPCD) è una distrofia corneale autosomica dominante che colpisce l’endotelio corneale e la membrana di Descemet. È anche chiamata distrofia di Schlichting. Il quadro clinico è molto variabile, caratterizzato da vescicole, lesioni a striscia di lumaca e opacità diffusa 3).
La PPCD è bilaterale ma spesso si presenta in modo asimmetrico. Insorge nell’infanzia o nell’adolescenza, è spesso asintomatica e ha un decorso stazionario o lentamente progressivo. Il 20-30% sviluppa edema corneale.
Nella classificazione IC3D (revisione 2015), la precedente distrofia endoteliale ereditaria congenita autosomica dominante (CHED-AD) è stata riclassificata come forma lieve di PPCD 3,5). Le malattie oculari associate includono glaucoma secondario e cheratocono. Sono state riportate anche associazioni con malattie extraoculari come la sindrome di Alport e l’ernia addominale.
Codice ICD-10: H18.52.
La maggior parte dei casi è stazionaria o lentamente progressiva e spesso non influisce sulla vista 3). Tuttavia, in alcuni casi l’edema corneale progredisce e può portare a deficit visivo, in particolare la mutazione OVOL2 (PPCD1) tende a essere più grave 1). È importante un follow-up regolare con visite oculistiche.
Molti pazienti sono asintomatici. Con il progredire dell’edema corneale si avverte visione offuscata (visione annebbiata). Nei casi gravi, l’opacità corneale compare già nell’infanzia e influisce sullo sviluppo visivo.
Nella PPCD, sulla superficie posteriore della cornea si osservano i seguenti tre tipi di lesioni3).
| Tipo | Reperto |
|---|---|
| Lesioni bollose | Piccole bolle con alone grigio-bluastro |
| Lesioni a banda | Rilievi lineari paralleli |
| Opacità diffusa | Opacità estesa della superficie posteriore della cornea |
Altri segni clinici includono:
La PPCD mostra eterogeneità di locus, con quattro loci identificati. Tutti questi geni sono coinvolti nella regolazione della transizione epitelio-mesenchimale (EMT) e del suo processo inverso, la transizione mesenchimale-epiteliale (MET)1).
PPCD1 (OVOL2)
Locus: 20p11.2–q11.2. Espressione ectopica dovuta a mutazione del promotore di OVOL2.
Caratteristiche: Fattore di trascrizione a dita di zinco che reprime direttamente l’espressione di ZEB1. Il rischio di trapianto di cornea e glaucoma secondario è più elevato rispetto ad altri sottotipi1).
Cheratoplastica endoteliale assistita da OCT: riportata efficacia in casi pediatrici gravi2).
PPCD3 (ZEB1)
Locus: 10p11.22. Mutazione con perdita di funzione (LoF) di ZEB1. L’aploinsufficienza è il meccanismo patologico.
Caratteristiche: Sono state riportate oltre 50 mutazioni patogene LoF1). La penetranza è stimata intorno al 95%, ma potrebbe essere inferiore1). Può associarsi a un appiattimento corneale.
Punteggio pLI: 0,994, che indica un’altissima intolleranza all’aploinsufficienza1).
Altri sottotipi includono PPCD2 (1p34.3–p32.3) da mutazione di COL8A2 e PPCD4 (8q22.3–q24.12) da mutazione di GRHL2. GRHL2 reprime anche direttamente la trascrizione di ZEB1 ed è coinvolto nella transizione epitelio-mesenchimale (EMT). La relazione genotipo-fenotipo mostra una grande variabilità individuale anche all’interno della stessa famiglia 1).
Poiché è una malattia autosomica dominante, i figli di un soggetto affetto hanno il 50% di probabilità di ereditare la mutazione. È importante raccogliere l’anamnesi familiare.
È difficile distinguere i sottotipi solo in base ai reperti clinici; per una classificazione certa è necessario un test genetico 1). Il genotipo è importante per la prognosi: la mutazione OVOL2 (PPCD1) è associata a una maggiore probabilità di necessità di trapianto di cornea, e la mutazione ZEB1 (PPCD3) può essere accompagnata da un appiattimento corneale.
| Malattia | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Sindrome ICE | Unilaterale, sporadica. La PPCD è bilaterale ed ereditaria3) |
| Distrofia endoteliale di Fuchs | Insorgenza dopo i 40 anni. Guttata corneale che progredisce dal centro |
| Rottura della membrana di Descemet | Anamnesi di parto con forcipe o glaucoma congenito |
| Anomalia di Peters | Opacità corneale centrale a disco. Grave |
| CHED | Edema corneale bilaterale dalla nascita. Ereditarietà autosomica recessiva |
La sindrome ICE è unilaterale e sporadica (non ereditaria) e si manifesta principalmente negli adulti. La PPCD è bilaterale, a trasmissione autosomica dominante, con segni che compaiono fin dall’infanzia3). Entrambe le malattie possono presentare anomalie endoteliali, sinechie iridocorneali e deviazione pupillare, ma la presenza o assenza di storia familiare e il pattern di insorgenza sono i principali punti di differenziazione.
La maggior parte dei casi di PPCD è asintomatica e non richiede trattamento. A causa del rischio di glaucoma secondario, è importante un monitoraggio regolare della pressione intraoculare.
In caso di aumento della pressione intraoculare, si avvia una terapia farmacologica. Vengono utilizzati beta-bloccanti, agonisti alfa-adrenergici e inibitori dell’anidrasi carbonica. Se il controllo farmacologico è difficile, si può prendere in considerazione la goniotomia o la trabeculotomia.
In caso di edema corneale persistente con compromissione visiva, è indicato il trapianto di cornea. Si stima che il 20-25% dei casi con edema corneale necessiti di un trapianto di cornea2).
Nei bambini, la prevenzione dell’ambliopia è fondamentale e un intervento chirurgico precoce può essere giustificato. È stato riportato un caso di successo di trapianto endoteliale corneale bilaterale assistito da iOCT in un lattante di 17 settimane2).
L’intervento chirurgico viene preso in considerazione in caso di edema corneale persistente con compromissione visiva. Il 20-25% dei casi con edema corneale necessita di trapianto di cornea2). Può essere necessario un intervento chirurgico anche per il glaucoma secondario non controllabile con i farmaci. La maggior parte dei casi non richiede un intervento chirurgico nel corso della vita.
La patologia centrale della PPCD è una conversione anomala delle cellule endoteliali corneali in cellule di tipo epiteliale. Le normali cellule endoteliali corneali sono monostrato ed esagonali, ma nella PPCD si trasformano in cellule epitelioidi multistrato simili a un epitelio squamoso stratificato 4).
I quattro geni coinvolti nella PPCD (OVOL2, COL8A2, ZEB1, GRHL2) sono tutti implicati nel pathway di inibizione reciproca della regolazione EMT/MET 1). ZEB1 è un fattore di trascrizione che promuove l’EMT, mentre OVOL2 e GRHL2 reprimono direttamente la trascrizione di ZEB1. Le mutazioni in questi geni alterano l’equilibrio EMT/MET, portando alla conversione epiteliale delle cellule endoteliali.
ZEB1 (TCF8) è un fattore di trascrizione a dita di zinco che induce l’EMT reprimendo l’espressione della E-caderina. Nei topi knockout per ZEB1, si osserva un’espressione ectopica di geni epiteliali nell’endotelio corneale e nelle cellule dello stroma corneale, riproducendo le caratteristiche della PPCD (proliferazione cellulare corneale anomala, ispessimento corneale, aderenze iridocorneali, aderenze corneo-lenticolari) 4).
Le mutazioni LoF (perdita di funzione) di ZEB1 causano la PPCD3. Finora sono state riportate oltre 50 mutazioni LoF patogene, ma le mutazioni sono distribuite in modo relativamente uniforme sull’intero gene, senza associazione con un dominio funzionale specifico 1). Ciò supporta che la PPCD3 sia dovuta a aploinsufficienza di ZEB1 1).
Nell’endotelio corneale della PPCD, le cellule epitelioidi mostrano una colorazione positiva per le citocheratine (CK7, CK19) e possiedono giunzioni intercellulari di tipo desmosomiale e microvilli superficiali. Queste cellule anomale si cheratinizzano, secernono una membrana basale difettosa e portano a un ispessimento della membrana di Descemet. Sulla superficie posteriore della membrana di Descemet si osservano depositi nodulari di collagene.
Dudakova et al. hanno cercato mutazioni LoF di ZEB1 nei dati di esoma di 3616 casi e di genoma di 88 casi, identificando una nuova mutazione c.1279C>T 1). Un padre e un figlio, entrambi eterozigoti, sono stati esaminati oftalmologicamente, ma nessuno ha mostrato segni di PPCD3. In gnomAD (141.456 individui) sono state identificate anche otto diverse mutazioni LoF eterozigoti di ZEB1, suggerendo che la penetranza della PPCD potrebbe essere inferiore alla stima basata su precedenti studi familiari (circa il 95%) 1).
Muijzer et al. hanno eseguito una DSAEK bilaterale assistita da iOCT in un lattante di 17 settimane affetto da PPCD1 dovuto a duplicazione de novo del gene OVOL2 2). L’iOCT integrato al microscopio intraoperatorio ha permesso di valutare con alta risoluzione l’orientamento, l’adesione e l’interfaccia dell’innesto nonostante l’opacità corneale. L’occhio destro ha mostrato trasparenza corneale postoperatoria e buono sviluppo visivo, mentre l’occhio sinistro ha richiesto un reimpianto dopo il distacco dell’innesto, ottenendo un innesto funzionale 2).
