La distrofia endoteliale corneale legata all’X (X-linked endothelial corneal dystrophy: XECD) è un sottotipo di distrofia corneale posteriore secondo la classificazione IC3D. Mostra un modello di ereditarietà dominante legato all’X. È caratterizzata da opacità corneale diffusa a vetro smerigliato e il fenotipo varia notevolmente in base al sesso.
Nel 2006, uno studio genealogico condotto nel Tirolo settentrionale, Austria occidentale, ha riportato un’unica grande famiglia estesa per sette generazioni. Questo rimane l’unico caso riportato fino ad oggi. Sulla base dei registri familiari, 9 individui delle generazioni I-III sono stati giudicati affetti, e 88 individui delle generazioni successive sono stati diagnosticati tramite esame con lampada a fessura. Il probando era un bambino di 1 anno osservato in anestesia generale.
L’analisi genealogica ha confermato che i padri affetti trasmettono la malattia a tutte le figlie ma mai ai figli. Questo modello di non trasmissione padre-figlio è la prova dell’ereditarietà legata all’X. La prevalenza è sconosciuta e non ci sono altre segnalazioni al di fuori di questa famiglia.
I sintomi soggettivi della XECD variano notevolmente in base al sesso.
Fenotipo maschile
Opacità corneale a vetro smerigliato: opacità corneale diffusa bianco-lattea. Congenita e bilaterale.
Alterazioni endoteliali a cratere lunare: osservate come depressioni a fossetta sotto illuminazione diretta.
Nistagmo: associato alla deprivazione visiva dovuta all’opacità corneale congenita.
Degenerazione corneale a banda sottopiteliale: reperto tardivo che progredisce dalla cornea periferica in età adulta.
Fenotipo femminile
Alterazioni endoteliali a cratere lunare: depressioni a fossetta nella cornea centrale e medio-periferica. Rilevabili anche con illuminazione a luce trasmessa.
Nessun deficit visivo: la trasparenza corneale è preservata e la funzione visiva non è compromessa.
In un caso riportato di un maschio di 18 anni, si osservavano opacità corneali bilaterali bianco-lattee a vetro smerigliato, insieme a nistagmo e marcata riduzione dell’acuità visiva. Al contrario, la madre del paziente presentava solo alterazioni endoteliali a cratere lunare senza disturbi visivi. La valutazione clinica dei genitori di pazienti con opacità corneale congenita può talvolta consentire la diagnosi di distrofia endoteliale corneale.
Poiché la XECD è una malattia ereditaria dominante legata all’X, i maschi possiedono un solo cromosoma X e subiscono pienamente gli effetti della mutazione. Nelle femmine, l’altro cromosoma X normale compensa parzialmente, quindi le alterazioni endoteliali rimangono lievi.
La causa della XECD è una mutazione genetica sul cromosoma X. L’analisi di linkage utilizzando 25 marcatori polimorfici sull’intero cromosoma X ha confermato il linkage alla regione Xq25 (14,79 megabasi).
Questa regione contiene 181 geni. La suddivisione è la seguente.
Tuttavia, il gene causale non è stato ancora identificato. La modalità di ereditarietà è X-linked dominante e non si verifica trasmissione da un uomo affetto al figlio.
L’illuminazione diretta e la retroilluminazione in midriasi sono i metodi di esame di base. Le alterazioni endoteliali simili a crateri lunari si osservano come fossette o piccole depressioni sulla superficie endoteliale corneale. Negli uomini, si valuta inoltre la presenza di opacità corneale a vetro smerigliato e degenerazione corneale a banda.
L’esame LM del bottone corneale conferma quanto segue.
La TEM rivela anomalie strutturali più dettagliate.
Le distrofie endoteliali da differenziare dalla XECD sono elencate di seguito.
| Malattia | Modalità di ereditarietà | Caratteristiche distintive |
|---|---|---|
| FECD | Autosomico dominante | Guttae corneali, predominanza femminile |
| CHED | Autosomico recessivo | Opacità corneale neonatale, mutazione SLC4A11 |
| PPCD | Autosomico dominante | Metaplasia endoteliale, vescicole della membrana di Descemet |
La FECD è autosomica dominante, più comune nelle donne, caratterizzata da guttae corneali regolari nella parte centrale della cornea. La XECD è X-linked dominante, con gli uomini più gravemente colpiti, e presenta alterazioni a fossetta simili a crateri lunari anziché guttae. L’anamnesi familiare è utile per la diagnosi differenziale.
Poiché la XECD è estremamente rara, non esiste un trattamento ottimale stabilito. Non esiste una terapia farmacologica in grado di rallentare la progressione della distrofia corneale.
I casi asintomatici, come le portatrici femmine, richiedono solo un regolare follow-up e non necessitano di trattamento.
In caso di erosione corneale ricorrente, si possono scegliere le seguenti terapie sintomatiche.
La cheratoplastica perforante è indicata per gli uomini con grave compromissione visiva. In una famiglia austriaca, un uomo di 63 anni sottoposto a cheratoplastica perforante dell’occhio sinistro nel 1973 ha mantenuto la trasparenza del trapianto fino all’ultimo esame nel 2003, senza recidive per 30 anni.
Non sono state riportate recidive dopo cheratoplastica perforante per XECD stessa, e ci sono casi che hanno mantenuto la trasparenza per 30 anni. Tuttavia, nella PPCD, una malattia simile, sono state riportate recidive, quindi è importante un follow-up a lungo termine.
L’endotelio corneale si trova sulla superficie posteriore della cornea e mantiene costante il contenuto di acqua dello stroma corneale attraverso una funzione di barriera selettiva e una funzione di pompa ionica (funzione di mantenimento della disidratazione) 1). Quando questa funzione viene compromessa, lo stroma corneale si edema e si opacizza.
Il reperto patologico più caratteristico della XECD è l’anomalia strutturale della membrana di Descemet. La membrana di Descemet normale è composta da due strati: lo strato zonulare anteriore (ABL) e lo strato non zonulare posteriore (PNBL) 2).
Nella XECD, le seguenti alterazioni strutturali sono state confermate al TEM.
A titolo di confronto, la membrana di Descemet nella FECD è caratterizzata, oltre al normale ABL, da assottigliamento o scomparsa del PNBL, comparsa dello strato zonulare posteriore (PBL) e guttae 2). Sia la XECD che la FECD presentano anomalie della struttura a strati della membrana di Descemet, ma con pattern diversi.
Nella XECD, lo strato di cellule endoteliali diventa discontinuo, con cellule normali e degenerate che si mescolano parzialmente formando diversi strati. Si osservano prolungamenti citoplasmatici e, in alcune cellule, microvilli apicali, ma non sono state identificate giunzioni adesive di tipo desmosomiale o fasci di tonofilamenti. Questo reperto è diverso dalla metaplasia epiteliale osservata nella PPCD.
Nell’età adulta, la degenerazione corneale a banda subepiteliale inizia dalla cornea periferica a causa dell’accumulo di materiale granulare amorfo sotto l’epitelio. Si verifica un assottigliamento e un’irregolarità dello strato di Bowman, accompagnati da un disordine dell’architettura delle lamelle di collagene nello stroma anteriore. Questo cambiamento è lentamente progressivo e causa un intermittente aumento dell’opacità corneale.
La più grande sfida di ricerca per la XECD è l’identificazione del gene causativo. La regione candidata (Xq25, 14,79 Mb) contiene 72 geni, di cui 7 codificano per fattori di trascrizione. Con i progressi del sequenziamento di nuova generazione, si prevede di restringere il campo dei geni candidati.
In altre distrofie endoteliali corneali, l’identificazione genetica è progredita; nella FECD, l’espansione della tripletta CTG nel gene TCF4 è stata identificata come la mutazione causativa più comune 2). Nella CHED, sono stati identificati geni responsabili come SLC4A11, e nella PPCD, ZEB1 e COL8A2. Queste conoscenze sono utili anche per la ricerca genetica della XECD.
Attualmente, la procedura standard per la XECD è il trapianto di cornea a tutto spessore, ma i progressi tecnici nel trapianto di endotelio corneale (DSAEK, DMEK) sono notevoli. Per la FECD, la DMEK mostra buoni risultati visivi 2). In futuro, queste procedure potrebbero essere applicate anche alla XECD. Tuttavia, poiché nella XECD l’indicazione chirurgica nei bambini piccoli è problematica, sono necessari ulteriori studi sull’applicazione pediatrica della tecnica.
