X連鎖角膜内皮ジストロフィ

1. X連鎖角膜内皮ジストロフィとは

X連鎖角膜内皮ジストロフィ（X-linked endothelial corneal dystrophy: XECD）は、IC3D分類における後部角膜ジストロフィの一亜型である。X-chromosomal dominantの遺伝形式を示す。びまん性のすりガラス状角膜混濁を特徴とし、表現型は性別により大きく異なる。

2006年にオーストリア西部・北チロル地方で行われた家系調査により、7世代にわたる単一の大家系が報告された。これが現在までに知られる唯一の報告例である。家族記録に基づき第I〜III世代の9名が罹患と判断され、第IV世代以降の88名が細隙灯顕微鏡検査で診断された。発端者は全身麻酔下で観察された1歳の男児であった。

家系分析により、罹患した父親がすべての娘に疾患を伝達し、息子には決して伝達しないことが確認された。この父子非伝達パターンがX連鎖遺伝の根拠である。有病率は不明で、上記家系以外の報告はない。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

XECDの自覚症状は性別によって大きく異なる。

男性：先天的なすりガラス状角膜混濁により、出生時から視力低下を認める。眼振を伴うこともある
女性：自覚症状を認めない。視力障害もなく、無症候性キャリアとして経過する

臨床所見（医師が診察で確認する所見）

男性の表現型

すりガラス状角膜混濁：乳白色のびまん性角膜混濁。先天性で両側性。

月面クレーター様内皮変化：直接照明下でピット状のくぼみとして観察される。

眼振：先天性角膜混濁による視覚遮断に伴う。

上皮下帯状角膜変性：成人期に周辺部角膜から進行する晩期所見。

女性の表現型

月面クレーター様内皮変化：角膜中央部〜中間周辺部にピット状のくぼみを認める。徹照法でも確認される。

視力障害なし：角膜透明性は保たれ、視機能に影響しない。

18歳男性の報告例では、両側性の乳白色すりガラス状角膜混濁に加え、眼振と著しい視力低下を認めた。一方、この患者の母親は月面クレーター様内皮変化のみを呈し、視覚的な訴えはなかった。先天性角膜混濁を有する患者の両親を臨床評価することで、角膜内皮ジストロフィの診断が可能となる場合がある。

Q なぜ男女で症状の重さが大きく異なるのですか？

XECDはX連鎖優性遺伝であるため、男性はX染色体を1本しかもたず変異の影響を全面的に受ける。女性はもう1本の正常X染色体が部分的に代償するため、内皮変化は軽微にとどまると考えられている。

3. 原因とリスク要因

XECDの原因はX染色体上の遺伝子変異である。X染色体全体の25個の多型マーカーを用いた連鎖解析により、Xq25領域（14.79メガベース）への連鎖が確認された。

この領域には181個の遺伝子が含まれる。内訳は以下の通りである。

タンパク質コード遺伝子：68個
推定または非コード遺伝子：113個
推定転写因子をコードする遺伝子：7個

しかし、原因遺伝子は現時点で同定されていない。遺伝形式はX連鎖優性であり、罹患男性から息子への伝達は生じない。

4. 診断と検査方法

細隙灯顕微鏡検査

散瞳下での直接照明および徹照法が基本的な診察法である。月面クレーター様の内皮変化は角膜内皮面にピットまたは小さなくぼみとして観察される。男性では加えてすりガラス状角膜混濁と帯状角膜変性の有無を評価する。

光学顕微鏡（LM）所見

角膜ボタンのLM検査で以下が確認される。

上皮およびボウマン層の菲薄化
前部実質における不規則に配列したコラーゲン層板
デスメ膜の異常な肥厚と小ピット・陥凹
多層に配列した非典型的な内皮細胞
内皮細胞の消失

透過型電子顕微鏡（TEM）所見

TEMではより詳細な構造異常が描出される。

デスメ膜肥厚（20〜35 μm）：異常な前帯状層（ABZ）と後帯状層（PBZ）を伴う
後非帯状層（PNBZ）の欠如
ABZ・PBZ内に微細線維束とロングスペーシング・コラーゲンを含む
PBZにI型・VIII型コラーゲン様細線維と無定形物質のプラーク
不連続な内皮層：部分的に正常・変性した細胞が数層を形成
デスモソーム様接着装置やトノフィラメント束の欠如
上皮下無定形顆粒状物質の蓄積（帯状角膜変性に一致）

鑑別診断

XECDと鑑別を要する内皮ジストロフィを以下に示す。

疾患	遺伝形式	特徴的所見
FECD	常染色体優性	滴状角膜（guttae）、女性優位
CHED	常染色体劣性	新生児角膜混濁、SLC4A11変異
PPCD	常染色体優性	内皮化生、デスメ膜小水疱

フックス角膜内皮ジストロフィ（FECD）：最も一般的な後部角膜ジストロフィである。常染色体優性遺伝を示し、女性に多い（女性：男性＝約3.5:1）¹⁾。規則的な滴状角膜（guttae）が特徴であり、50歳以降に進行して水疱性角膜症に至る。XECDの月面クレーター様変化とは形態的に異なる
先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ（CHED）：SLC4A11遺伝子変異による常染色体劣性遺伝疾患である。新生児期からのすりガラス状角膜混濁と眼振を呈し、XECDの男性表現型と類似する。しかし上皮下帯状角膜変性はCHEDでは稀にしか見られない
後部多形性角膜ジストロフィ（PPCD）：常染色体優性遺伝（ZEB1、VSX1、COL8A2）。内皮の過増殖と化生を特徴とし、デスメ膜レベルの小水疱が灰色混濁に囲まれて見える。重症度に性差は報告されていない

Q FECDとXECDはどのように見分けるのですか？

FECDは常染色体優性遺伝で女性に多く、角膜中央部の規則的な滴状角膜（guttae）が特徴である。XECDはX連鎖優性遺伝で男性が重症化し、滴状角膜ではなく月面クレーター様のピット状変化を呈する。家族歴の聴取が鑑別に有用である。

5. 標準的な治療法

XECDは極めて稀であるため、最適な治療法は確立されていない。角膜ジストロフィの進行を遅らせる薬物療法は存在しない。

無症状例の管理

女性キャリアなど無症状例は定期的な経過観察のみで治療は不要である。

角膜びらんの対症療法

再発性角膜びらんを生じた場合は以下の対症療法が選択される。

人工涙液
抗菌薬点眼
治療用コンタクトレンズ
頻発例にはドキシサイクリン内服やステロイド点眼
内科的治療で改善しない場合は前部実質穿刺、角膜掻爬、または治療的角膜切除術（PTK）

全層角膜移植術（PKP）

重度の視力障害を有する男性には全層角膜移植が適応となる。オーストリアの家系では、1973年に左眼の全層角膜移植を受けた63歳男性が2003年の最終検査時まで移植片の透明性を維持していた。すなわち30年間にわたり再発がなかった。

Q 角膜移植後に再発する可能性はありますか？

XECD自体での全層角膜移植後再発の報告はなく、30年間透明性を維持した例がある。ただし類似疾患のPPCDでは再発が報告されており、長期経過観察が重要である。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

角膜内皮の正常機能

角膜内皮は角膜最後面に位置し、選択的バリア機能とイオンポンプ機能により角膜実質の含水率を一定に保つ（脱水維持機能）¹⁾。この機能が破綻すると角膜実質が浮腫をきたし、混濁が生じる。

XECDにおけるデスメ膜の構造異常

XECDの最も特徴的な病理所見はデスメ膜の構造異常である。正常なデスメ膜は前帯状層（ABL）と後非帯状層（PNBL）の二層構造からなる²⁾。

XECDでは以下の構造変化がTEMで確認されている。

デスメ膜の著明な肥厚（20〜35 μm）
異常な前帯状層（ABZ）と後帯状層（PBZ）の出現
後非帯状層（PNBZ）の完全な欠如
ABZ・PBZ内への微細線維束とロングスペーシング・コラーゲンの沈着
PBZにおけるI型・VIII型コラーゲン様細線維と無定形物質のプラーク形成

比較として、FECDのデスメ膜は正常ABLに加え、PNBL の菲薄化または消失、後帯状層（PBL）と滴状角膜（guttae）の出現を特徴とする²⁾。XECDとFECDはいずれもデスメ膜の層構造異常を呈するが、パターンは異なる。

内皮細胞の変性

XECDでは内皮細胞層が不連続となり、部分的に正常な細胞と変性した細胞が混在して数層を形成する。細胞質突起を伴い、一部の細胞には頂端微絨毛が認められるが、デスモソーム様接着装置やトノフィラメント束は確認されていない。この所見はPPCDに見られる上皮様化生とは異なる特徴である。

帯状角膜変性の進行

成人期に周辺部角膜から始まる上皮下帯状角膜変性は、上皮下への無定形顆粒状物質の蓄積による。ボウマン層の菲薄化と不規則化が進行し、前部実質のコラーゲン層板配列の乱れを伴う。この変化は緩徐進行性で、断続的に角膜混濁を増悪させる。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

原因遺伝子の同定

XECDの最大の研究課題は原因遺伝子の同定である。候補領域（Xq25、14.79 Mb）には72遺伝子が存在し、うち7つが転写因子をコードする。次世代シーケンシングの進展により、候補遺伝子の絞り込みが期待される。

他の角膜内皮ジストロフィでは遺伝子同定が進んでおり、FECDではTCF4遺伝子のCTG三塩基反復配列伸長が最も一般的な原因変異として同定されている²⁾。CHEDではSLC4A11、PPCDではZEB1・COL8A2などの責任遺伝子が判明している。これらの知見はXECDの遺伝子探索においても参考となる。

角膜内皮移植術の技術進歩

現時点ではXECDに対する標準術式は全層角膜移植であるが、角膜内皮移植術（DSAEK、DMEK）の技術的進歩が著しい。FECDに対してはDMEKが良好な視力予後を示している²⁾。将来的にこれらの術式がXECDにも応用される可能性がある。ただし、XECDでは幼小児での手術適応が問題となるため、術式の小児への適用に関するさらなる検討が必要である。

8. 参考文献

Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A comprehensive review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175. doi:10.1146/annurev-vision-091718-014852. PMID:31525145.