Die X-chromosomale endotheliale Hornhautdystrophie (X-linked endothelial corneal dystrophy: XECD) ist eine Subtyp der hinteren Hornhautdystrophien nach der IC3D-Klassifikation. Sie zeigt einen X-chromosomal dominanten Erbgang. Charakteristisch ist eine diffuse milchglasartige Hornhauttrübung, wobei der Phänotyp je nach Geschlecht stark variiert.
Im Jahr 2006 wurde in einer Familienstudie in Nordtirol, Westösterreich, eine einzige große Familie über sieben Generationen beschrieben. Dies ist der einzige bisher bekannte Bericht. Basierend auf Familienaufzeichnungen wurden neun Personen der Generationen I–III als betroffen eingestuft, und 88 Personen ab Generation IV wurden mittels Spaltlampenmikroskopie diagnostiziert. Der Indexpatient war ein einjähriger Junge, der unter Vollnarkose untersucht wurde.
Die Familienanalyse bestätigte, dass betroffene Väter die Erkrankung an alle Töchter, aber an keine Söhne weitergeben. Dieses Muster der Nicht-Vererbung an Söhne ist der Beweis für den X-chromosomalen Erbgang. Die Prävalenz ist unbekannt; es gibt keine Berichte außerhalb dieser Familie.
Die subjektiven Symptome der XECD unterscheiden sich stark je nach Geschlecht.
Phänotyp bei Männern
Milchglasaritge Hornhauttrübung: Milchig-weiße diffuse Hornhauttrübung. Angeboren und beidseitig.
Mondkraterartige Endothelveränderungen: Unter direkter Beleuchtung als grübchenförmige Vertiefungen sichtbar.
Nystagmus: Aufgrund der visuellen Deprivation durch die angeborene Hornhauttrübung.
Subepitheliale bandförmige Hornhautdegeneration: Spätmanifestation, die im Erwachsenenalter von der peripheren Hornhaut fortschreitet.
Phänotyp bei Frauen
Mondkraterartige Endothelveränderungen: Grübchenförmige Vertiefungen im zentralen bis mittelperipheren Hornhautbereich. Auch im retroilluminierten Licht nachweisbar.
Keine Sehstörung: Die Hornhauttransparenz bleibt erhalten, die Sehfunktion ist nicht beeinträchtigt.
In einem berichteten Fall eines 18-jährigen Mannes zeigten sich beidseitige milchig-weiße milchglasaritge Hornhauttrübungen sowie Nystagmus und eine deutliche Sehverschlechterung. Die Mutter dieses Patienten wies hingegen nur mondkraterartige Endothelveränderungen auf und hatte keine visuellen Beschwerden. Die klinische Untersuchung der Eltern von Patienten mit angeborener Hornhauttrübung kann zur Diagnose einer Hornhautendothel-Dystrophie führen.
Da XECD X-chromosomal dominant vererbt wird, besitzen Männer nur ein X-Chromosom und sind vollständig von der Mutation betroffen. Frauen haben ein zweites normales X-Chromosom, das teilweise kompensiert, sodass die Endothelveränderungen nur gering ausgeprägt sind.
Die Ursache von XECD ist eine Genmutation auf dem X-Chromosom. Durch Kopplungsanalyse mit 25 polymorphen Markern auf dem gesamten X-Chromosom wurde eine Kopplung mit der Region Xq25 (14,79 Megabasen) nachgewiesen.
Diese Region enthält 181 Gene. Die Aufschlüsselung ist wie folgt:
Das verantwortliche Gen wurde jedoch bisher nicht identifiziert. Der Erbgang ist X-chromosomal dominant, und eine Übertragung von einem betroffenen Mann auf seinen Sohn findet nicht statt.
Die grundlegende Untersuchungsmethode ist die direkte Beleuchtung und Durchleuchtung in Mydriasis. Die mondkraterartigen Endothelveränderungen werden als Grübchen oder kleine Vertiefungen auf der Hornhautendothelfläche beobachtet. Bei Männern wird zusätzlich das Vorhandensein von milchglasartiger Hornhauttrübung und bandförmiger Hornhautdegeneration beurteilt.
Die LM-Untersuchung des Hornhautbuttons zeigt Folgendes:
Das TEM zeigt detailliertere strukturelle Anomalien.
Nachfolgend sind Endotheldystrophien aufgeführt, die von der XECD abgegrenzt werden müssen.
| Erkrankung | Vererbungsmuster | Charakteristische Befunde |
|---|---|---|
| FECD | autosomal-dominant | Cornea guttata, weiblich bevorzugt |
| CHED | autosomal-rezessiv | Neugeborenentrübung der Hornhaut, SLC4A11-Mutation |
| PPCD | autosomal-dominant | Endothelmetaplasie, Bläschen der Descemet-Membran |
FECD ist autosomal-dominant, häufiger bei Frauen und durch regelmäßige Cornea guttata im zentralen Hornhautbereich gekennzeichnet. XECD ist X-chromosomal-dominant, Männer sind schwerer betroffen, und es zeigen sich mondkraterartige Grübchenveränderungen statt Cornea guttata. Die Erhebung der Familienanamnese ist für die Differenzierung hilfreich.
Da XECD äußerst selten ist, gibt es keine etablierte optimale Behandlung. Es gibt keine medikamentöse Therapie, die das Fortschreiten der Hornhautdystrophie verlangsamt.
Asymptomatische Fälle wie weibliche Trägerinnen benötigen nur regelmäßige Nachuntersuchungen, keine Behandlung.
Bei rezidivierenden Hornhauterosionen werden folgende symptomatische Behandlungen gewählt:
Bei Männern mit schwerer Sehbehinderung ist eine durchgreifende Keratoplastik indiziert. In einer österreichischen Familie behielt ein 63-jähriger Mann, der sich 1973 einer durchgreifenden Keratoplastik des linken Auges unterzog, bis zur letzten Untersuchung im Jahr 2003 die Transplantatklarheit, d.h. es gab 30 Jahre lang kein Rezidiv.
Das Hornhautendothel befindet sich auf der hintersten Schicht der Hornhaut und hält durch seine selektive Barrierefunktion und Ionenpumpfunktion den Wassergehalt des Hornhautstromas konstant (Dehydrationserhaltungsfunktion) 1). Wenn diese Funktion gestört ist, kommt es zu einem Ödem des Hornhautstromas und einer Trübung.
Der charakteristischste pathologische Befund der XECD ist eine strukturelle Anomalie der Descemet-Membran. Die normale Descemet-Membran besteht aus einer zweischichtigen Struktur aus der anterioren Bandschicht (ABL) und der posterioren nicht-bandigen Schicht (PNBL) 2).
Bei XECD wurden die folgenden strukturellen Veränderungen mittels TEM bestätigt.
Zum Vergleich: Die Descemet-Membran bei FECD ist durch eine normale ABL, eine Verdünnung oder ein Fehlen der PNBL sowie das Auftreten einer posterioren Bandschicht (PBL) und von guttae (Tröpfchen) gekennzeichnet 2). Sowohl XECD als auch FECD zeigen abnorme Schichtstrukturen der Descemet-Membran, jedoch mit unterschiedlichen Mustern.
Bei XECD ist die Endothelzellschicht diskontinuierlich, wobei teilweise normale und degenerierte Zellen in mehreren Schichten gemischt vorkommen. Es werden zytoplasmatische Fortsätze beobachtet, und einige Zellen weisen apikale Mikrovilli auf, jedoch wurden keine desmosomenartigen Haftstrukturen oder Tonofilamentbündel nachgewiesen. Dieser Befund unterscheidet sich von der epitheloiden Metaplasie, die bei PPCD beobachtet wird.
Die im Erwachsenenalter beginnende subepitheliale bandförmige Keratopathie, die vom peripheren Kornea ausgeht, wird durch die Ansammlung von amorphem granulärem Material unter dem Epithel verursacht. Die Bowman-Schicht wird dünner und unregelmäßig, begleitet von einer Störung der Kollagenlamellenanordnung im vorderen Stroma. Diese Veränderung schreitet langsam fort und führt intermittierend zu einer Zunahme der Hornhauttrübung.
Die größte Forschungsherausforderung bei XECD ist die Identifizierung des verursachenden Gens. Die Kandidatenregion (Xq25, 14,79 Mb) enthält 72 Gene, von denen sieben für Transkriptionsfaktoren kodieren. Fortschritte in der Next-Generation-Sequenzierung lassen eine Eingrenzung der Kandidatengene erwarten.
Bei anderen Hornhautendotheldystrophien wurden bereits Gene identifiziert: Bei FECD wurde die CTG-Trinukleotid-Repeat-Expansion im TCF4-Gen als häufigste ursächliche Mutation identifiziert 2). Bei CHED wurden SLC4A11 und bei PPCD ZEB1, COL8A2 und andere verantwortliche Gene gefunden. Diese Erkenntnisse sind auch für die Gensuche bei XECD hilfreich.
Derzeit ist die Standardoperation für XECD die perforierende Keratoplastik, aber die technischen Fortschritte bei der Hornhautendotheltransplantation (DSAEK, DMEK) sind bemerkenswert. Bei FECD zeigt DMEK gute visuelle Ergebnisse 2). Zukünftig könnten diese Verfahren auch auf XECD angewendet werden. Da bei XECD jedoch die Operationsindikation bei Kleinkindern problematisch ist, sind weitere Untersuchungen zur Anwendung der Verfahren bei Kindern erforderlich.
