Die posteriore polymorphe Hornhautdystrophie (PPCD) ist eine autosomal-dominante Hornhautdystrophie, die das Hornhautendothel und die Descemet-Membran betrifft. Sie wird auch als Schlichting-Dystrophie bezeichnet. Das klinische Bild ist sehr variabel und gekennzeichnet durch Bläschen, schneckenartige Läsionen und diffuse Trübung 3).
PPCD ist beidseitig, tritt aber oft asymmetrisch auf. Sie beginnt im Kindes- oder Jugendalter, ist meist asymptomatisch und verläuft stationär oder langsam progredient. In 20–30 % der Fälle tritt ein Hornhautödem auf.
In der IC3D-Klassifikation (Revision 2015) wird die frühere autosomal-dominante kongenitale hereditäre Endotheldystrophie (CHED-AD) als milde Form der PPCD reklassifiziert 3,5). Assoziierte Augenerkrankungen sind sekundäres Glaukom und Keratokonus. Auch extraokuläre Erkrankungen wie Alport-Syndrom und Bauchwandhernien wurden berichtet.
ICD-10-Code: H18.52.
Die meisten Fälle sind stationär oder langsam progredient und beeinträchtigen die Sehkraft oft nicht 3). In einigen Fällen kann das Hornhautödem jedoch fortschreiten und zu Sehstörungen führen, insbesondere die OVOL2-Mutation (PPCD1) neigt zu schwereren Verläufen 1). Regelmäßige augenärztliche Kontrollen sind wichtig.
Viele Patienten sind asymptomatisch. Bei Fortschreiten des Hornhautödems wird verschwommenes Sehen (Nebelsehen) bemerkt. In schweren Fällen tritt bereits im Säuglingsalter eine Hornhauttrübung auf, die die Sehentwicklung beeinträchtigt.
Bei der PPCD werden auf der hinteren Hornhautfläche die folgenden drei Läsionstypen beobachtet3).
| Typ | Befund |
|---|---|
| Blasenartige Veränderungen | Kleine Bläschen mit blaugrauem Hof |
| Bandförmige Läsionen | Parallel verlaufende lineare Erhebungen |
| Diffuse Trübung | Ausgedehnte Trübung der hinteren Hornhautfläche |
Weitere klinische Befunde sind:
PPCD zeigt Locus-Heterogenität, vier Loci wurden identifiziert. Alle diese Gene sind an der Regulation der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) und ihres umgekehrten Prozesses, der mesenchymalen-epithelialen Transition (MET), beteiligt1).
PPCD1 (OVOL2)
Locus: 20p11.2–q11.2. Ektopische Expression durch OVOL2-Promotormutation.
Merkmale: Zinkfinger-Transkriptionsfaktor, der die ZEB1-Expression direkt unterdrückt. Das Risiko für Hornhauttransplantation und sekundäres Glaukom ist höher als bei anderen Subtypen1).
iOCT-gestützte Hornhautendotheltransplantation: Wirksamkeit bei schweren Säuglingsfällen berichtet2).
PPCD3 (ZEB1)
Locus: 10p11.22. LoF-Mutation (Funktionsverlust) von ZEB1. Haploinsuffizienz ist der Krankheitsmechanismus.
Merkmale: Über 50 pathogene LoF-Mutationen wurden berichtet1). Die Penetranz wird auf etwa 95% geschätzt, könnte aber tatsächlich niedriger sein1). Kann mit einer Versteilerung der Hornhaut einhergehen.
pLI-Score: 0,994, was eine extrem hohe Intoleranz gegenüber Haploinsuffizienz anzeigt1).
Weitere Subtypen sind PPCD2 (1p34.3–p32.3) durch COL8A2-Mutation und PPCD4 (8q22.3–q24.12) durch GRHL2-Mutation. GRHL2 unterdrückt ebenfalls direkt die Transkription von ZEB1 und ist an der EMT beteiligt. Die Genotyp-Phänotyp-Beziehung weist selbst innerhalb derselben Familie große individuelle Unterschiede auf 1).
Da es sich um eine autosomal-dominante Vererbung handelt, haben Kinder eines Betroffenen eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, die Mutation zu erben. Die Erhebung der Familienanamnese ist wichtig.
Allein anhand der klinischen Befunde ist eine Unterscheidung der Subtypen schwierig; für eine sichere Klassifikation ist ein Gentest erforderlich 1). Der Genotyp ist für die Prognose wichtig: OVOL2-Mutation (PPCD1) ist mit einem höheren Risiko für eine Hornhauttransplantation verbunden, und ZEB1-Mutation (PPCD3) kann mit einer Hornhautsteilung einhergehen.
| Erkrankung | Differenzialdiagnostische Punkte |
|---|---|
| ICE-Syndrom | Einseitig, sporadisch. PPCD ist beidseitig und erblich3) |
| Fuchs-Endotheldystrophie | Beginn nach dem 40. Lebensjahr. Guttata der Hornhaut, die von der Mitte ausgeht |
| Descemet-Membranruptur | Zangengeburt oder angeborenes Glaukom in der Vorgeschichte |
| Peters-Anomalie | Zentrale scheibenförmige Hornhauttrübung. Schwerwiegend |
| CHED | Beidseitiges Hornhautödem seit Geburt. Autosomal-rezessive Vererbung |
Das ICE-Syndrom ist einseitig und sporadisch (nicht erblich) und tritt hauptsächlich bei Erwachsenen auf. PPCD ist beidseitig und autosomal-dominant vererbt, mit Befunden, die bereits im Kindesalter auftreten3). Beide Erkrankungen können Endothelanomalien, Iridokorneale Adhäsionen und Pupillenverlagerung aufweisen, aber das Vorhandensein oder Fehlen einer Familienanamnese und das Auftretensmuster sind die wichtigsten Unterscheidungsmerkmale.
Die meisten PPCD-Fälle sind asymptomatisch und benötigen keine Behandlung. Aufgrund des Risikos eines sekundären Glaukoms ist eine regelmäßige Überwachung des Augeninnendrucks wichtig.
Bei erhöhtem Augeninnendruck wird eine medikamentöse Therapie eingeleitet. Betablocker, Alpha-Adrenergika und Carboanhydrasehemmer werden eingesetzt. Bei unzureichender medikamentöser Kontrolle können eine Goniotomie oder Trabekulotomie in Betracht gezogen werden.
Bei anhaltendem Hornhautödem mit Sehbeeinträchtigung ist eine Hornhauttransplantation indiziert. Schätzungsweise 20–25 % der Fälle mit Hornhautödem benötigen eine Hornhauttransplantation2).
Bei Kindern steht die Amblyopieprävention im Vordergrund, und ein früher chirurgischer Eingriff kann gerechtfertigt sein. Ein erfolgreicher Fall einer bilateralen iOCT-gestützten Hornhautendotheltransplantation bei einem 17 Wochen alten Säugling wurde berichtet2).
Eine Operation wird bei anhaltendem Hornhautödem mit Sehbeeinträchtigung in Betracht gezogen. 20–25 % der Fälle mit Hornhautödem benötigen eine Hornhauttransplantation2). Auch bei medikamentös nicht kontrollierbarem sekundärem Glaukom kann eine Operation erforderlich sein. Die meisten Fälle benötigen zeitlebens keine Operation.
Das zentrale Pathologie der PPCD ist eine abnormale Umwandlung von Hornhautendothelzellen in epitheliale Zellen. Normale Hornhautendothelzellen sind einschichtig und sechseckig, aber bei PPCD wandeln sie sich in mehrschichtige epitheliale Zellen um, die einem geschichteten Plattenepithel ähneln 4).
Die vier an PPCD beteiligten Gene (OVOL2, COL8A2, ZEB1, GRHL2) sind alle an der gegenseitigen Hemmung der EMT/MET-Regulation beteiligt 1). ZEB1 ist ein Transkriptionsfaktor, der EMT fördert, während OVOL2 und GRHL2 die Transkription von ZEB1 direkt unterdrücken. Mutationen in diesen Genen stören das EMT/MET-Gleichgewicht und führen zur epithelialen Umwandlung der Endothelzellen.
ZEB1 (TCF8) ist ein Zinkfinger-Transkriptionsfaktor, der EMT induziert, indem er die Expression von E-Cadherin unterdrückt. Bei ZEB1-Knockout-Mäusen wird eine ektopische Expression epithelialer Gene im Hornhautendothel und in den Hornhautstromazellen beobachtet, und die Merkmale der PPCD (abnormale Hornhautzellproliferation, Hornhautverdickung, Iridokorneale Adhäsionen, Korneo-Linsen-Adhäsionen) werden reproduziert 4).
LoF-Mutationen (Funktionsverlust) von ZEB1 verursachen PPCD3. Bisher wurden über 50 pathogene LoF-Mutationen berichtet, aber die Mutationen sind relativ gleichmäßig über das gesamte Gen verteilt, ohne Assoziation mit einer bestimmten funktionellen Domäne 1). Dies unterstützt, dass PPCD3 durch Haploinsuffizienz von ZEB1 entsteht 1).
Im Hornhautendothel der PPCD zeigen die epithelialen Zellen eine positive Färbung für Zytokeratine (CK7, CK19) und besitzen desmosomartige interzelluläre Verbindungen und Oberflächenmikrovilli. Diese abnormalen Zellen keratinisieren, sezernieren eine defekte Basalmembran und führen zu einer Verdickung der Descemet-Membran. Auf der Rückseite der Descemet-Membran werden knotige Kollagenablagerungen beobachtet.
Dudakova et al. suchten in Exomdaten von 3616 Fällen und Genomdaten von 88 Fällen nach ZEB1-LoF-Mutationen und identifizierten eine neue Mutation c.1279C>T 1). Ein heterozygoter Vater und sein Sohn wurden augenärztlich untersucht, zeigten jedoch keine Anzeichen von PPCD3. In gnomAD (141.456 Personen) wurden ebenfalls acht verschiedene heterozygote ZEB1-LoF-Mutationen identifiziert, was darauf hindeutet, dass die Penetranz der PPCD möglicherweise niedriger ist als die Schätzung aus früheren Familienstudien (etwa 95 %) 1).
Muijzer et al. führten bei einem 17 Wochen alten Säugling mit PPCD1 aufgrund einer de novo-Duplikation des OVOL2-Gens eine beidseitige iOCT-gestützte DSAEK durch 2). Das intraoperative mikroskopintegrierte iOCT ermöglichte eine hochauflösende Beurteilung der Ausrichtung, Adhäsion und Grenzfläche des Transplantats trotz Hornhauttrübung. Das rechte Auge zeigte postoperative Hornhautklarheit und gute visuelle Entwicklung, während das linke Auge nach Transplantatablösung eine erneute Transplantation erforderte, die zu einem funktionellen Transplantat führte 2).
