دیستروفی پلیمورف خلفی قرنیه (PPCD) یک دیستروفی قرنیه با وراثت اتوزومال غالب است که اندوتلیوم قرنیه و غشای دسمه را درگیر میکند. همچنین به عنوان دیستروفی شلیختینگ (Schlichting dystrophy) شناخته میشود. تصویر بالینی تنوع گستردهای دارد و با تغییرات تاولی، ضایعات حلزونیشکل و کدورت منتشر مشخص میشود 3).
PPCD دوطرفه است اما اغلب به صورت نامتقارن ظاهر میشود. در دوران کودکی یا نوجوانی شروع میشود و در بسیاری از موارد بدون علامت و ایستا یا به آرامی پیشرونده است. 20 تا 30٪ موارد دچار ادم قرنیه میشوند.
در طبقهبندی IC3D (بازبینی 2015)، نوع اتوزومال غالب دیستروفی اندوتلیال مادرزادی ارثی (CHED-AD) به عنوان نوع خفیف PPCD طبقهبندی مجدد شده است 3,5). بیماریهای چشمی مرتبط شامل گلوکوم ثانویه و قوز قرنیه است. در خارج از چشم، ارتباط با سندرم آلپورت و فتق دیواره شکم نیز گزارش شده است.
کد ICD-10: H18.52.
بیشتر موارد ایستا یا به آرامی پیشرونده هستند و اغلب بر بینایی تأثیر نمیگذارند 3). با این حال، در برخی موارد ادم قرنیه پیشرفت کرده و منجر به اختلال بینایی میشود، به ویژه در جهش OVOL2 (PPCD1) که نسبتاً شدیدتر است 1). پیگیری منظم با معاینات دورهای چشم پزشکی مهم است.
بسیاری از بیماران بدون علامت هستند. در صورت پیشرفت ادم قرنیه، بیمار تاری دید (مهآلودگی دید) را احساس میکند. در موارد شدید، از دوران نوزادی یا کودکی کدورت قرنیه ظاهر شده و بر رشد بینایی تأثیر میگذارد.
در سطح خلفی قرنیه در PPCD سه نوع ضایعه زیر مشاهده میشود3).
| نوع ضایعه | یافته |
|---|---|
| تغییرات تاولی | تاولهای کوچک با هاله خاکستری-آبی |
| ضایعات نواری | برجستگیهای خطی موازی |
| کدورت منتشر | کدورت گسترده سطح خلفی قرنیه |
سایر یافتههای بالینی عبارتند از:
PPCD ناهمگنی جایگاهی (locus heterogeneity) را نشان میدهد و چهار جایگاه ژنی شناسایی شده است. همه این ژنها در تنظیم انتقال اپیتلیال-مزانشیمی (EMT) و فرآیند معکوس آن یعنی انتقال مزانشیمی-اپیتلیال (MET) نقش دارند1).
PPCD1 (OVOL2)
جایگاه ژنی: 20p11.2–q11.2. بیان نابجا (ectopic expression) ناشی از جهش در پروموتر OVOL2.
ویژگیها: فاکتور رونویسی انگشت روی که مستقیماً بیان ZEB1 را مهار میکند. خطر پیوند قرنیه و گلوکوم ثانویه در این زیرگروه بیشتر از سایر زیرگروههاست1).
پیوند اندوتلیال قرنیه با کمک OCT (iOCT): اثربخشی در موارد شدید نوزادی گزارش شده است2).
PPCD3 (ZEB1)
جایگاه ژنی: 10p11.22. جهشهای Loss-of-Function (LoF) در ZEB1. نارسایی هاپلوتایپ (haploinsufficiency) مکانیسم بیماری است.
ویژگیها: بیش از ۵۰ جهش بیماریزای LoF گزارش شده است1). نفوذ (penetrance) حدود ۹۵٪ تخمین زده میشود، اما ممکن است کمتر باشد1). ممکن است با تیزتر شدن قرنیه (steepening) همراه باشد.
نمره pLI: 0.994 که نشاندهنده تحملناپذیری بسیار بالا نسبت به نارسایی هاپلوتایپ است1).
زیرگروههای دیگر شامل PPCD2 (1p34.3–p32.3) ناشی از جهش COL8A2 و PPCD4 (8q22.3–q24.12) ناشی از جهش GRHL2 هستند. GRHL2 نیز مستقیماً رونویسی ZEB1 را مهار کرده و در EMT نقش دارد. رابطه ژنوتیپ-فنوتیپ حتی در یک خانواده نیز تنوع فردی زیادی دارد 1).
از آنجایی که وراثت اتوزومال غالب است، فرزندان فرد مبتلا 50٪ احتمال به ارث بردن جهش را دارند. گرفتن سابقه خانوادگی مهم است.
تفکیک زیرگروهها تنها بر اساس یافتههای بالینی دشوار است و برای طبقهبندی قطعی نیاز به آزمایش ژنتیکی است 1). ژنوتیپ برای پیشآگهی مهم است: جهش OVOL2 (PPCD1) احتمال نیاز به پیوند قرنیه را افزایش میدهد و جهش ZEB1 (PPCD3) ممکن است با تیزتر شدن قرنیه همراه باشد.
| بیماری | نکات افتراقی |
|---|---|
| سندرم ICE | یکطرفه و پراکنده. PPCD دوطرفه و ارثی است3) |
| دیستروفی اندوتلیال فوکس | شروع بعد از ۴۰ سالگی. گوتاتا از مرکز قرنیه پیشرفت میکند |
| پارگی غشای دسمه | سابقه زایمان با فورسپس یا گلوکوم مادرزادی |
| ناهنجاری پیترز | کدورت دیسکی شکل در مرکز قرنیه. شدید |
| CHED | ادم قرنیه دوطرفه از بدو تولد. وراثت اتوزومال مغلوب |
سندرم ICE یکطرفه و پراکنده (غیرارثی) است و عمدتاً در بزرگسالان رخ میدهد. PPCD دوطرفه و با وراثت اتوزومال غالب است و یافتهها از دوران کودکی ظاهر میشوند3). هر دو بیماری میتوانند با ناهنجاری اندوتلیال، چسبندگی عنبیه-قرنیه و انحراف مردمک تظاهر کنند، اما وجود یا عدم وجود سابقه خانوادگی و الگوی شروع مهمترین نکات افتراقی هستند.
بیشتر موارد PPCD بدون علامت هستند و نیاز به درمان ندارند. به دلیل خطر گلوکوم ثانویه، پایش منظم فشار چشم مهم است.
در صورت افزایش فشار چشم، درمان دارویی انجام میشود. از مسدودکنندههای بتا، آگونیستهای آلفا آدرنرژیک و مهارکنندههای کربنیک آنهیدراز استفاده میشود. در صورت عدم کنترل با دارو، گونیوتومی یا ترابکولوتومی در نظر گرفته میشود.
در صورت تداوم ادم قرنیه و ایجاد اختلال بینایی، پیوند قرنیه اندیکاسیون دارد. تخمین زده میشود که ۲۰ تا ۲۵٪ موارد با ادم قرنیه نیاز به پیوند قرنیه دارند2).
در کودکان، پیشگیری از آمبلیوپی از اهمیت بالایی برخوردار است و گاهی مداخله جراحی زودهنگام توجیه میشود. یک مورد موفق پیوند اندوتلیوم قرنیه با کمک iOCT دوطرفه در یک نوزاد ۱۷ هفتهای گزارش شده است2).
زمانی که ادم قرنیه پایدار باعث اختلال بینایی شود، جراحی در نظر گرفته میشود. ۲۰ تا ۲۵٪ موارد با ادم قرنیه نیاز به پیوند قرنیه دارند2). همچنین برای گلوکوم ثانویه که با دارو کنترل نمیشود، ممکن است جراحی لازم باشد. بسیاری از موارد در طول عمر نیاز به جراحی ندارند.
مرکز پاتوفیزیولوژی PPCD، تبدیل غیرطبیعی سلولهای اندوتلیال قرنیه به نوع اپیتلیال است. سلولهای اندوتلیال طبیعی قرنیه به صورت تکلایه و ششضلعی هستند، اما در PPCD به سلولهای اپیتلیال چندلایه شبیه به اپیتلیوم سنگفرشی طبقهبندی شده تبدیل میشوند4).
چهار ژن درگیر در PPCD (OVOL2، COL8A2، ZEB1 و GRHL2) همگی در مسیرهای مهار متقابل تنظیم EMT/MET نقش دارند1). ZEB1 یک فاکتور رونویسی است که EMT را تقویت میکند، در حالی که OVOL2 و GRHL2 مستقیماً رونویسی ZEB1 را مهار میکنند. جهش در این ژنها تعادل EMT/MET را مختل کرده و منجر به تبدیل اپیتلیال سلولهای اندوتلیال میشود.
ZEB1 (TCF8) یک فاکتور رونویسی انگشت روی است که با سرکوب بیان E-کادهرین، EMT را القا میکند. در موشهای ناک اوت ZEB1، بیان نابجای ژنهای اپیتلیال در اندوتلیوم قرنیه و سلولهای استرومایی قرنیه مشاهده میشود و ویژگیهای PPCD (تکثیر غیرطبیعی سلولهای قرنیه، ضخیم شدن قرنیه، چسبندگی عنبیه-قرنیه و چسبندگی قرنیه-عدسی) بازتولید میشود4).
جهشهای Loss-of-Function (LoF) در ZEB1 باعث PPCD3 میشوند. تاکنون بیش از 50 جهش بیماریزای LoF گزارش شده است، اما این جهشها نسبتاً به طور یکنواخت در سراسر ژن توزیع شدهاند و ارتباط خاصی با دامنههای عملکردی خاص مشاهده نمیشود1). این موضوع از این فرضیه حمایت میکند که PPCD3 در نتیجه هاپلوناکافی ZEB1 ایجاد میشود1).
در اندوتلیوم قرنیه PPCD، سلولهای اپیتلیال رنگآمیزی مثبت برای سیتوکراتین (CK7 و CK19) نشان میدهند و دارای اتصالات بین سلولی شبه دسموزوم و میکروویلی سطحی هستند. این سلولهای غیرطبیعی کراتینه شده و غشای پایه معیوب ترشح میکنند که منجر به ضخیم شدن غشای دسمه میشود. در سطح خلفی غشای دسمه، رسوبات کلاژنی ندولار مشاهده میشود.
Dudakova و همکاران با جستجوی جهشهای LoF ZEB1 در دادههای اگزوم 3616 نفر و ژنوم 88 نفر، یک جهش جدید c.1279C>T را شناسایی کردند1). پدر و پسر هتروزیگوت از نظر چشمی بررسی شدند، اما هیچکدام یافتههای PPCD3 را نشان ندادند. همچنین در gnomAD (141,456 نفر) 8 جهش هتروزیگوت LoF مختلف ZEB1 شناسایی شده است که نشان میدهد نفوذ PPCD ممکن است کمتر از تخمین قبلی بر اساس مطالعات خانوادگی (حدود 95%) باشد1).
Muijzer و همکارانش، برای یک نوزاد ۱۷ هفتهای مبتلا به PPCD1 ناشی از تکرار de novo ژن OVOL2، پیوند اندوتلیال قرنیه با پشتیبانی iOCT دوطرفه (DSAEK) انجام دادند 2). با استفاده از iOCT یکپارچه با میکروسکوپ حین عمل، جهت، چسبندگی و سطح مشترک گرافت با وضوح بالا حتی در زیر کدورت قرنیه قابل ارزیابی بود. در چشم راست، قرنیه پس از عمل شفاف شد و رشد بینایی خوبی نشان داد. در چشم چپ، پس از جداشدن گرافت و پیوند مجدد، یک گرافت عملکردی به دست آمد 2).
