A distrofia corneana polimorfa posterior (PPCD) é uma distrofia corneana autossômica dominante que afeta o endotélio corneano e a membrana de Descemet. Também chamada de distrofia de Schlichting. O quadro clínico é amplamente variável, caracterizado por alterações vesiculares, lesões em trilha de caracol e opacidade difusa 3).
A PPCD é bilateral, mas frequentemente assimétrica. Inicia-se na infância ou adolescência, sendo a maioria assintomática com curso estacionário ou lentamente progressivo. 20-30% desenvolvem edema corneano.
Na classificação IC3D (revisão de 2015), o CHED-AD (distrofia endotelial congênita hereditária tipo autossômico dominante) anteriormente foi reclassificado como forma leve de PPCD 3,5). Doenças oculares associadas incluem glaucoma secundário e ceratocone. Extraocularmente, foram relatadas associações com síndrome de Alport e hérnia de parede abdominal.
Código CID-10: H18.52.
A maioria dos casos é estacionária ou lentamente progressiva, e frequentemente não afeta a visão 3). No entanto, em alguns casos, o edema corneano pode progredir e levar a comprometimento visual, especialmente a mutação OVOL2 (PPCD1) tende a ser mais grave 1). O acompanhamento oftalmológico regular é importante.
Muitos pacientes são assintomáticos. Quando o edema da córnea progride, o paciente percebe visão turva (embaçamento). Em casos graves, a opacidade da córnea aparece desde a infância, afetando o desenvolvimento visual.
Na superfície posterior da córnea na PPCD, observam-se três padrões patológicos 3).
| Padrão | Achado |
|---|---|
| Alterações bolhosas | Pequenas bolhas com halo cinza-azulado |
| Lesões em faixa | Elevações lineares paralelas |
| Opacidade difusa | Opacidade extensa na superfície posterior da córnea |
Outros achados clínicos incluem:
A PPCD apresenta heterogeneidade de locus gênico, com quatro loci identificados. Todos esses genes estão envolvidos na regulação da transição epitélio-mesenquimal (EMT) e seu processo inverso, a transição mesenquimal-epitelial (MET)1).
PPCD1 (OVOL2)
Locus gênico: 20p11.2–q11.2. Expressão ectópica devido a mutação no promotor do OVOL2.
Características: Fator de transcrição dedo de zinco que suprime diretamente a expressão de ZEB1. O risco de transplante de córnea e glaucoma secundário é maior do que em outros subtipos1).
Transplante endotelial de córnea assistido por iOCT: Eficácia relatada em casos graves de lactentes2).
PPCD3 (ZEB1)
Locus gênico: 10p11.22. Mutação de perda de função (LoF) no ZEB1. Haploinsuficiência é o mecanismo da doença.
Características: Mais de 50 mutações LoF patogênicas foram relatadas1). A penetrância é estimada em cerca de 95%, mas a penetrância real pode ser menor1). Pode estar associado a um encurvamento corneano mais acentuado.
Escore pLI: 0,994, indicando altíssima intolerância à haploinsuficiência1).
Outros subtipos incluem PPCD2 (1p34.3–p32.3) devido à mutação COL8A2 e PPCD4 (8q22.3–q24.12) devido à mutação GRHL2. GRHL2 também suprime diretamente a transcrição de ZEB1 e está envolvido na EMT. A relação genótipo-fenótipo apresenta grande variação individual mesmo dentro da mesma família 1).
Por ser autossômica dominante, os filhos de um indivíduo afetado têm 50% de chance de herdar a mutação. A história familiar é importante.
É difícil distinguir os subtipos apenas com base nos achados clínicos; o teste genético é necessário para classificação precisa 1). O genótipo é importante para a previsão prognóstica; a mutação OVOL2 (PPCD1) tem maior probabilidade de necessitar de transplante de córnea, enquanto a mutação ZEB1 (PPCD3) pode estar associada ao afinamento corneano.
| Doença | Pontos de diferenciação |
|---|---|
| Síndrome ICE | Unilateral e esporádica. PPCD é bilateral e hereditária3) |
| Distrofia endotelial de Fuchs | Início após os 40 anos. Córnea guttata progredindo do centro |
| Ruptura da membrana de Descemet | Histórico de parto fórceps ou glaucoma congênito |
| Anomalia de Peters | Opacidade corneana central em disco. Grave |
| CHED | Edema corneano bilateral desde o nascimento. Herança autossômica recessiva |
A síndrome ICE é unilateral e esporádica (não hereditária), ocorrendo principalmente em adultos. A PPCD é bilateral e autossômica dominante, com achados presentes desde a infância3). Ambas as doenças podem apresentar anormalidades endoteliais, sinéquias íris-córnea e desvio pupilar, mas a história hereditária e o padrão de início são os maiores pontos de diferenciação.
A maioria dos casos de PPCD é assintomática e não requer tratamento. Devido ao risco de glaucoma secundário, o monitoramento regular da pressão intraocular é importante.
Se houver aumento da pressão intraocular, é realizado tratamento medicamentoso. São usados betabloqueadores, agonistas alfa-adrenérgicos e inibidores da anidrase carbônica. Se o controle medicamentoso for difícil, considera-se goniotomia ou trabeculotomia.
Se o edema de córnea persistir e causar comprometimento visual, o transplante de córnea é indicado. Estima-se que 20-25% dos casos com edema de córnea necessitem de transplante de córnea 2).
Em casos pediátricos, a prevenção da ambliopia é primordial, e a intervenção cirúrgica precoce pode ser justificada. Foi relatado sucesso de transplante de endotélio corneano bilateral assistido por OCT em um lactente de 17 semanas 2).
A cirurgia é considerada quando o edema de córnea persiste e causa comprometimento visual. 20-25% dos casos com edema de córnea necessitam de transplante de córnea 2). A cirurgia também pode ser necessária para glaucoma secundário não controlável com medicamentos. A maioria dos casos não necessita de cirurgia ao longo da vida.
O cerne da patologia da PPCD é a transformação anormal das células endoteliais da córnea em células semelhantes a epitélio. As células endoteliais normais da córnea são hexagonais em monocamada, mas na PPCD elas se transformam em células epiteliais multicamadas semelhantes ao epitélio escamoso estratificado 4).
Os quatro genes envolvidos na PPCD (OVOL2, COL8A2, ZEB1, GRHL2) estão todos envolvidos na via de inibição recíproca da regulação EMT/MET 1). ZEB1 é um fator de transcrição que promove EMT, enquanto OVOL2 e GRHL2 suprimem diretamente a transcrição de ZEB1. Mutações nesses genes perturbam o equilíbrio EMT/MET, levando à transformação epitelial das células endoteliais.
ZEB1 (TCF8) é um fator de transcrição dedo de zinco que suprime a expressão de E-caderina e induz EMT. Em camundongos knockout para ZEB1, foi observada expressão ectópica de genes epiteliais no endotélio da córnea e células do estroma corneano, e as características da PPCD (proliferação celular corneana anormal, espessamento da córnea, aderência íris-córnea, aderência córnea-lente) foram reproduzidas 4).
Mutações de perda de função (LoF) no ZEB1 causam PPCD3. Mais de 50 mutações LoF patogênicas foram relatadas até agora, mas as mutações estão distribuídas de forma relativamente uniforme em todo o gene, sem associação com domínios funcionais específicos 1). Isso apoia que a PPCD3 ocorre devido à haploinsuficiência do ZEB1 1).
No endotélio da córnea da PPCD, as células semelhantes a epitélio mostram coloração positiva para citoqueratina (CK7, CK19), possuem junções intercelulares semelhantes a desmossomos e microvilosidades superficiais. Essas células anormais queratinizam, secretam uma membrana basal defeituosa e causam espessamento da membrana de Descemet. Depósitos nodulares de colágeno são observados na superfície posterior da membrana de Descemet.
Dudakova et al. pesquisaram mutações LoF do ZEB1 em dados de exoma de 3616 casos e genoma de 88 casos, e identificaram uma nova mutação c.1279C>T 1). Dois indivíduos heterozigotos (pai e filho) foram examinados oftalmologicamente em detalhe, mas nenhum apresentou achados de PPCD3. Oito mutações LoF heterozigotas diferentes do ZEB1 também foram identificadas no gnomAD (141.456 indivíduos), sugerindo que a penetrância da PPCD pode ser menor do que a estimativa anterior baseada em estudos familiares (cerca de 95%) 1).
Muijzer e colaboradores realizaram DSAEK bilateral assistido por iOCT em um lactente de 17 semanas com PPCD1 devido a duplicação de novo do gene OVOL2 2). A OCT intraoperatória integrada ao microscópio permitiu avaliar a orientação, adesão e interface do enxerto com alta resolução, mesmo sob opacidade corneana. O olho direito tornou-se transparente no pós-operatório com bom desenvolvimento visual, enquanto o olho esquerdo passou por retransplante após descolamento do enxerto, resultando em um enxerto funcional 2).
