Задняя полиморфная дистрофия роговицы (PPCD) — это аутосомно-доминантная дистрофия роговицы, поражающая эндотелий роговицы и десцеметову мембрану. Также называется дистрофией Шлихтинга. Клиническая картина очень вариабельна, характеризуется везикулами, улиткообразными поражениями и диффузным помутнением 3).
PPCD двусторонняя, но часто проявляется асимметрично. Начинается в детстве или подростковом возрасте, часто бессимптомна и имеет стационарное или медленно прогрессирующее течение. У 20–30% развивается отек роговицы.
В классификации IC3D (пересмотр 2015 г.) ранее существовавшая аутосомно-доминантная врожденная наследственная эндотелиальная дистрофия (CHED-AD) реклассифицирована как легкая форма PPCD 3,5). Связанные глазные заболевания включают вторичную глаукому и кератоконус. Также сообщалось о связи с внеглазными заболеваниями, такими как синдром Альпорта и грыжа брюшной стенки.
Код МКБ-10: H18.52.
Большинство случаев являются стационарными или медленно прогрессирующими и часто не влияют на зрение 3). Однако в некоторых случаях отек роговицы прогрессирует и может привести к нарушению зрения, особенно мутация OVOL2 (PPCD1) имеет тенденцию к более тяжелому течению 1). Важно регулярное наблюдение у офтальмолога.
Многие пациенты бессимптомны. При прогрессировании отека роговицы возникает затуманивание зрения (туман перед глазами). В тяжелых случаях помутнение роговицы появляется в младенчестве и влияет на развитие зрения.
При PPCD на задней поверхности роговицы наблюдаются следующие три типа поражений3).
| Тип | Признак |
|---|---|
| Буллезные изменения | Мелкие пузырьки с синевато-серым ореолом |
| Лентовидные поражения | Параллельные линейные возвышения |
| Диффузное помутнение | Обширное помутнение задней поверхности роговицы |
Другие клинические признаки включают:
PPCD демонстрирует гетерогенность локусов, идентифицировано четыре локуса. Все эти гены участвуют в регуляции эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) и обратного процесса — мезенхимально-эпителиального перехода (МЭП)1).
PPCD1 (OVOL2)
Локус: 20p11.2–q11.2. Эктопическая экспрессия вследствие мутации промотора OVOL2.
Особенности: Цинк-пальцевый фактор транскрипции, напрямую подавляющий экспрессию ZEB1. Риск трансплантации роговицы и вторичной глаукомы выше, чем при других подтипах1).
iOCT-ассистированная эндотелиальная кератопластика: сообщается об эффективности у тяжелых младенческих случаев2).
PPCD3 (ZEB1)
Локус: 10p11.22. LoF-мутация (потеря функции) ZEB1. Гаплонедостаточность является механизмом заболевания.
Особенности: Сообщается о более чем 50 патогенных LoF-мутациях1). Пенетрантность оценивается примерно в 95%, но фактическая пенетрантность может быть ниже1). Может сопровождаться уплощением роговицы.
pLI-показатель: 0,994, что указывает на чрезвычайно высокую непереносимость гаплонедостаточности1).
Другие подтипы включают PPCD2 (1p34.3–p32.3) вследствие мутации COL8A2 и PPCD4 (8q22.3–q24.12) вследствие мутации GRHL2. GRHL2 также напрямую подавляет транскрипцию ZEB1 и участвует в EMT. Связь генотип-фенотип демонстрирует значительные индивидуальные различия даже в пределах одной семьи 1).
Поскольку это аутосомно-доминантное заболевание, дети больного имеют 50% вероятность наследования мутации. Важен сбор семейного анамнеза.
Только на основании клинических данных различить подтипы сложно; для надежной классификации необходимо генетическое тестирование 1). Генотип важен для прогноза: мутация OVOL2 (PPCD1) связана с более высокой вероятностью необходимости трансплантации роговицы, а мутация ZEB1 (PPCD3) может сопровождаться уплощением роговицы.
| Заболевание | Ключевые моменты дифференциальной диагностики |
|---|---|
| Синдром ICE | Односторонний, спорадический. PPCD двусторонняя и наследственная3) |
| Эндотелиальная дистрофия Фукса | Начало после 40 лет. Гуттата роговицы, прогрессирующая от центра |
| Разрыв десцеметовой мембраны | Роды с наложением щипцов или врожденная глаукома в анамнезе |
| Аномалия Петерса | Центральное дискообразное помутнение роговицы. Тяжелое |
| CHED | Двусторонний отек роговицы с рождения. Аутосомно-рецессивное наследование |
Синдром ICE является односторонним и спорадическим (ненаследственным), возникает в основном у взрослых. PPCD является двусторонним с аутосомно-доминантным наследованием, признаки появляются с детства3). Оба заболевания могут проявляться эндотелиальными аномалиями, иридокорнеальными спайками и девиацией зрачка, но наличие или отсутствие семейного анамнеза и характер начала являются основными дифференциальными признаками.
Большинство случаев PPCD протекают бессимптомно и не требуют лечения. Из-за риска вторичной глаукомы важен регулярный мониторинг внутриглазного давления.
При повышении внутриглазного давления проводится медикаментозная терапия. Используются бета-блокаторы, альфа-адренергические агонисты и ингибиторы карбоангидразы. При неэффективности медикаментозного контроля рассматриваются гониотомия или трабекулотомия.
При стойком отеке роговицы, приводящем к нарушению зрения, показана трансплантация роговицы. По оценкам, 20–25% случаев с отеком роговицы требуют трансплантации роговицы2).
У детей профилактика амблиопии имеет первостепенное значение, и раннее хирургическое вмешательство может быть оправдано. Сообщается об успешном случае двусторонней трансплантации эндотелия роговицы с поддержкой iOCT у 17-недельного младенца2).
Операция рассматривается при стойком отеке роговицы, приводящем к нарушению зрения. 20–25% случаев с отеком роговицы требуют трансплантации роговицы2). Операция также может потребоваться при вторичной глаукоме, не поддающейся медикаментозному контролю. Большинство случаев не требуют операции в течение жизни.
Центральным патогенезом PPCD является аномальное превращение клеток эндотелия роговицы в эпителиоподобные клетки. Нормальные клетки эндотелия роговицы однослойные и шестиугольные, но при PPCD они превращаются в многослойные эпителиоподобные клетки, напоминающие многослойный плоский эпителий 4).
Четыре гена, участвующие в PPCD (OVOL2, COL8A2, ZEB1, GRHL2), все вовлечены в путь взаимного подавления регуляции ЭМП/МЭП 1). ZEB1 является фактором транскрипции, способствующим ЭМП, тогда как OVOL2 и GRHL2 напрямую подавляют транскрипцию ZEB1. Мутации в этих генах нарушают баланс ЭМП/МЭП, приводя к эпителиальному превращению клеток эндотелия.
ZEB1 (TCF8) является цинк-пальцевым фактором транскрипции, который индуцирует ЭМП, подавляя экспрессию E-кадгерина. У нокаутных мышей ZEB1 наблюдается эктопическая экспрессия эпителиальных генов в эндотелии роговицы и клетках стромы роговицы, воспроизводящая признаки PPCD (аномальная пролиферация клеток роговицы, утолщение роговицы, иридокорнеальные сращения, корнео-лентикулярные сращения) 4).
Мутации потери функции (LoF) ZEB1 вызывают PPCD3. На сегодняшний день сообщено более 50 патогенных LoF-мутаций, но мутации распределены относительно равномерно по всему гену, без связи с конкретным функциональным доменом 1). Это подтверждает, что PPCD3 возникает из-за гаплонедостаточности ZEB1 1).
В эндотелии роговицы при PPCD эпителиоподобные клетки дают положительное окрашивание на цитокератины (CK7, CK19) и имеют десмосомоподобные межклеточные соединения и поверхностные микроворсинки. Эти аномальные клетки кератинизируются, секретируют дефектную базальную мембрану и вызывают утолщение десцеметовой мембраны. На задней поверхности десцеметовой мембраны наблюдаются узловые отложения коллагена.
Dudakova и соавт. провели поиск LoF-мутаций ZEB1 в данных экзома 3616 случаев и генома 88 случаев и идентифицировали новую мутацию c.1279C>T 1). Гетерозиготные отец и сын были обследованы офтальмологически, но ни у одного не было признаков PPCD3. В gnomAD (141 456 человек) также были идентифицированы восемь различных гетерозиготных LoF-мутаций ZEB1, что позволяет предположить, что пенетрантность PPCD может быть ниже, чем оценка на основе предыдущих семейных исследований (около 95%) 1).
Muijzer и соавт. выполнили двустороннюю DSAEK с поддержкой iOCT 17-недельному младенцу с PPCD1 вследствие de novo дупликации гена OVOL2 2). Интраоперационная микроскоп-интегрированная iOCT позволила высокоразрешающе оценить ориентацию, адгезию и интерфейс трансплантата, несмотря на помутнение роговицы. Правый глаз показал послеоперационное просветление роговицы и хорошее зрительное развитие, тогда как левый глаз потребовал повторной трансплантации после отслойки трансплантата, что привело к получению функционального трансплантата 2).
