후부 다형성 각막 이영양증

한눈에 보는 포인트

1. 후부 다형성 각막 이영양증이란?

후부 다형성 각막 이영양증(PPCD)은 각막 내피와 데스메막을 침범하는 상염색체 우성 유전의 각막 이영양증입니다. Schlichting 이영양증이라고도 합니다. 임상 양상은 매우 다양하며, 수포성 변화, 달팽이관 병변, 미만성 혼탁을 특징으로 합니다 ³⁾.

PPCD는 양안성이지만 종종 좌우 비대칭으로 나타납니다. 유아기 또는 청소년기에 발병하며, 대부분 무증상으로 정지성 또는 완만 진행성 경과를 보입니다. 20~30%에서 각막 부종이 발생합니다.

IC3D 분류(2015년 개정)에서는 이전의 상염색체 우성형 선천 유전성 내피 이영양증(CHED-AD)이 PPCD의 경증형으로 재분류되었습니다 ^3,5). 관련 안질환으로 속발 녹내장과 원추 각막이 있습니다. 안외 질환에서는 알포트 증후군 및 복벽 탈장과의 연관성도 보고되었습니다.

ICD-10 코드: H18.52.

Q PPCD는 진행하나요?

대부분의 증례는 정지성 또는 완만 진행성이며, 시력에 영향을 미치지 않는 경우가 많습니다 ³⁾. 그러나 일부에서는 각막 부종이 진행되어 시력 장애를 초래할 수 있으며, 특히 OVOL2 변이(PPCD1)는 비교적 중증화되기 쉽습니다 ¹⁾. 정기적인 안과 검진을 통한 경과 관찰이 중요합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

많은 환자가 무증상입니다. 각막 부종이 진행되면 시야가 흐려짐(안개시)을 자각합니다. 중증인 경우 유아기부터 각막 혼탁이 나타나 시력 발달에 영향을 미칩니다.

임상 소견

PPCD의 각막 후면에는 다음과 같은 세 가지 병형이 관찰됩니다³⁾.

병형	소견
수포성 변화	청회색 후광을 동반한 작은 수포
띠 모양 병변	평행하게 달리는 선상 융기
미만성 혼탁	광범위한 각막 후면 혼탁

기타 임상 소견은 다음과 같습니다.

각막 부종 및 각막 비후: 내피 펌프 기능 저하로 인함. 각막 비후는 압평 안압계에서 거짓 높은 값을 나타낼 수 있습니다.
데스메막 이상: 두꺼워지고 후면에 결절성 콜라겐 침착이 관찰됨
주변부 홍채 전유착: 약 25%에서 나타남. 방수 유출 장애로 인해 속발성 녹내장으로 이어질 수 있음 ³⁾
동공 편위 (corectopia): 홍채 위축을 동반할 수 있음
반사현미경 소견: 달팽이 흔적(snail-track)이라고 불리는 암색 띠가 특징적임 ³⁾

3. 원인 및 위험 요인

유전학

PPCD는 유전적 이질성을 보이며, 4개의 유전자 좌위가 확인되었습니다. 모든 유전자는 상피-간엽 전환(EMT)과 그 역과정인 간엽-상피 전환(MET)의 조절에 관여합니다 ¹⁾.

PPCD1 (OVOL2)

유전자 좌위: 20p11.2–q11.2. OVOL2 프로모터 돌연변이로 인한 이소성 발현.

특징: ZEB1 발현을 직접 억제하는 아연 핑거 전사 인자. 각막 이식 및 속발성 녹내장의 위험이 다른 아형보다 높음 ¹⁾.

iOCT 보조 각막 내피 이식술: 중증 영아 사례에서 효과가 보고됨 ²⁾.

PPCD3 (ZEB1)

유전자 좌위: 10p11.22. ZEB1의 기능 상실(LoF) 돌연변이. 반수체 불충분이 질환 기전.

특징: 50개 이상의 병원성 LoF 돌연변이가 보고됨 ¹⁾. 침투율은 약 95%로 추정되나 실제 침투율은 더 낮을 수 있음 ¹⁾. 각막 급경사를 동반할 수 있음.

pLI 점수: 0.994로, 반수체 불충분에 대한 극도로 높은 비내성을 나타냄 ¹⁾.

다른 아형으로는 COL8A2 돌연변이에 의한 PPCD2(1p34.3–p32.3) 및 GRHL2 돌연변이에 의한 PPCD4(8q22.3–q24.12)가 있습니다. GRHL2는 또한 ZEB1 전사를 직접 억제하고 EMT에 관여합니다. 유전자형과 표현형의 관계는 동일 가족 내에서도 큰 개인차가 있습니다¹⁾.

위험 요인

상염색체 우성 유전이므로 환자의 자녀는 50% 확률로 돌연변이를 유전받습니다. 가족력 청취가 중요합니다.

Q PPCD의 4가지 유전자형은 어떻게 구별하나요?

임상 소견만으로는 아형 구별이 어렵고, 확실한 분류를 위해서는 유전자 검사가 필요합니다¹⁾. 유전자형은 예후 예측에 중요하며, OVOL2 돌연변이(PPCD1)는 각막 이식이 필요할 가능성이 높고, ZEB1 돌연변이(PPCD3)는 각막 급경사를 동반할 수 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

기본 평가

세극등 현미경 검사: 직접 조명 및 역조명법으로 각막 후면의 병변을 관찰합니다. 수포성 변화, 띠 모양 병변, 미만성 혼탁의 세 가지 병형을 식별합니다.
내피세포 현미경 검사: 데스메막의 변화를 확인합니다. 달팽이 자국(어두운 띠로 둘러싸인 작은 세포군)이 특징적입니다³⁾. 다형성 및 다대증도 평가합니다.
공초점 현미경 검사: 각막 전층 평가가 가능합니다. 각막 부종이 있는 경우에도 내피 관찰이 가능합니다.
안압 측정: 속발 녹내장 선별 검사. 각막 비후로 인한 과대 평가에 주의합니다.
유전자 검사: 유전자형 확인으로 아형 분류와 예후 예측이 가능합니다¹⁾.

감별 진단

질환	감별 포인트
ICE 증후군	단안성, 산발성. PPCD는 양안성, 유전성³⁾
Fuchs 내피 이영양증	40세 이후 발병. 각막 구타가 중앙에서 진행
데스메막 파열	겸자 분만 또는 선천성 녹내장 병력
Peters 이상	각막 중앙의 원반 모양 혼탁, 중증
CHED	출생 시부터 양안성 각막 부종. 상염색체 열성 유전

Q ICE 증후군과 PPCD는 어떻게 다른가?

ICE 증후군은 단안성, 산발성(비유전성)이며 주로 성인에서 발병합니다. PPCD는 양안성, 상염색체 우성 유전이며 소아기부터 소견이 나타납니다³⁾. 두 질환 모두 내피 이상, 홍채각막 유착, 동공 편위를 나타낼 수 있으나, 유전력의 유무와 발병 양상이 가장 큰 감별점입니다.

5. 표준 치료법

경과 관찰

PPCD의 대부분은 무증상이며 치료가 필요하지 않습니다. 속발성 녹내장의 위험이 있으므로 정기적인 안압 모니터링이 중요합니다.

안압 관리

안압 상승이 확인되면 약물 요법을 시행합니다. 베타 차단제, 알파 아드레날린 작용제, 탄산탈수효소 억제제가 사용됩니다. 약물로 조절이 어려운 경우 전방각 절개술이나 섬유주 절개술을 고려합니다.

각막 이식

각막 부종이 지속되어 시력 장애를 초래하는 경우 각막 이식이 적응증이 됩니다. 각막 부종이 발생한 증례의 20~25%가 각막 이식을 필요로 하는 것으로 추정됩니다²⁾.

각막 내피 이식술(DSAEK/DMEK) : 각막 실질과 상피가 정상인 경우 선택됩니다. 전층 각막 이식에 비해 거부 반응률이 낮고 불규칙 난시도 적습니다²⁾
전층 각막 이식술(PKP) : 각막 실질에도 혼탁이 있는 경우 적응증이 됩니다

소아 증례에서는 약시 예방이 가장 중요하며, 조기 수술적 개입이 정당화될 수 있습니다. 17주령 영아에 대한 양측 iOCT 보조 각막 내피 이식술의 성공 사례가 보고되었습니다²⁾.

Q PPCD에서 어떤 경우에 수술이 필요한가?

각막 부종이 지속되어 시력 장애를 초래하는 경우 수술이 고려됩니다. 각막 부종을 동반한 증례의 20~25%가 각막 이식을 필요로 합니다²⁾. 약물 요법으로 조절할 수 없는 속발성 녹내장에 대해서도 수술이 필요할 수 있습니다. 많은 증례는 평생 수술이 필요하지 않습니다.

6. 병태생리학/상세한 발병 기전

상피-간엽 전환(EMT) 이상

PPCD의 핵심 병리는 각막 내피 세포의 비정상적인 상피 유사 전환입니다. 정상 각막 내피 세포는 단층 육각형이지만, PPCD에서는 중층 편평 상피와 유사한 다층의 상피 유사 세포로 전환됩니다⁴⁾.

PPCD에 관여하는 4가지 유전자(OVOL2, COL8A2, ZEB1, GRHL2)는 모두 EMT/MET 조절의 상호 억제 경로에 관여합니다¹⁾. ZEB1은 EMT를 촉진하는 전사 인자이며, OVOL2와 GRHL2는 ZEB1 전사를 직접 억제합니다. 이러한 유전자의 돌연변이는 EMT/MET 균형을 파괴하여 내피 세포의 상피 유사 전환을 초래합니다.

ZEB1 기능과 동물 모델

ZEB1(TCF8)은 E-카드헤린 발현을 억제하여 EMT를 유도하는 아연 핑거 전사 인자입니다. ZEB1 녹아웃 마우스에서는 각막 내피 및 각막 실질 세포에 상피 유전자의 이소성 발현이 관찰되며, PPCD의 특징(비정상 각막 세포 증식, 각막 비후, 홍채 각막 유착, 각막 수정체 유착)이 재현됩니다⁴⁾.

ZEB1의 기능 상실(LoF) 돌연변이는 PPCD3를 유발합니다. 지금까지 50개 이상의 병원성 LoF 돌연변이가 보고되었으며, 돌연변이는 유전자 전체에 비교적 균등하게 분포되어 특정 기능 도메인과의 연관성은 인정되지 않습니다¹⁾. 이는 PPCD3가 ZEB1의 반수체 불충분으로 인해 발생함을 지지합니다¹⁾.

조직병리학적 소견

PPCD의 각막 내피에서는 상피 유사 세포가 사이토케라틴(CK7, CK19) 염색 양성을 나타내고, 데스모솜 유사 세포간 접합과 표면 미세융모를 가집니다. 이러한 비정상 세포는 각질화되고, 결함이 있는 기저막을 분비하며, 데스메막 비후를 초래합니다. 데스메막 후면에는 결절성 콜라겐 침착이 관찰됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

ZEB1 LoF 돌연변이의 실제 침투율

Dudakova 등은 3616예의 엑솜 및 88예의 게놈 데이터에서 ZEB1 LoF 돌연변이를 검색하여 새로운 c.1279C>T 돌연변이를 동정했습니다¹⁾. 이형접합인 부자 2명을 안과적으로 정밀 검사했으나, 모두 PPCD3 소견을 보이지 않았습니다. gnomAD(141,456명)에서도 8개의 다른 이형접합 ZEB1 LoF 돌연변이가 동정되었으며, PPCD의 침투율은 기존 가계 연구에 기반한 추정(약 95%)보다 낮을 가능성이 시사됩니다¹⁾.

영아에 대한 iOCT 지원 각막 내피 이식

Muijzer 등은 OVOL2 유전자의 de novo 중복으로 인한 PPCD1을 가진 17주령 영아에게 양측 iOCT 지원 DSAEK을 시행하였다²⁾. 수술 중 현미경 통합형 iOCT를 통해 각막 혼탁 하에서도 이식편의 방향, 접착 및 경계면을 고해상도로 평가할 수 있었다. 우안은 수술 후 각막이 투명해지고 양호한 시각 발달을 보였으며, 좌안은 이식편 박리 후 재이식을 통해 기능적인 이식편을 얻었다²⁾.

8. 참고문헌

Dudakova L, Stranecky V, Piherova L, et al. Non-Penetrance for Ocular Phenotype in Two Individuals Carrying Heterozygous Loss-of-Function ZEB1 Alleles. Genes. 2021;12(5):677.
Muijzer MB, Kroes HY, van Hasselt PM, Wisse RPL. Bilateral posterior lamellar corneal transplant surgery in an infant of 17 weeks old: Surgical challenges and the added value of intraoperative optical coherence tomography. Clin Case Rep. 2022;10(3):e05637.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
Ong Tone S, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Di Girolamo N, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: The vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.
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