전층 각막 이식술 (PK)
선천성 유전성 각막 내피 이영양증 (CHED)
1. 선천성 유전성 각막내피이영양증(CHED)이란?
섹션 제목: “1. 선천성 유전성 각막내피이영양증(CHED)이란?”선천성 유전성 각막내피이영양증(congenital hereditary endothelial dystrophy: CHED)은 출생 시 또는 유아기에 발병하는 양안성 각막내피이영양증입니다1)2). 각막내피세포의 기능 부전으로 미만성 각막 부종을 일으키고 각막이 혼탁해집니다1).
IC3D 분류와 질환 개념의 변천
섹션 제목: “IC3D 분류와 질환 개념의 변천”전통적으로 CHED는 상염색체 우성 유전의 CHED1과 상염색체 열성 유전의 CHED2로 분류되었습니다. 그러나 2015년 IC3D(국제 각막이영양증 분류 위원회) 개정으로 CHED1은 후부 다형성 각막이영양증(PPCD)의 스펙트럼으로 인식되어 폐지되었습니다1)2). 현재 CHED2는 단순히 ‘CHED’라고 불리며 상염색체 열성 유전의 단일 질환으로 정의됩니다2). 태생 후기의 내피 분화 이상으로 생각되며, 내피 기능이 미숙하여 출생 시 또는 출생 후 수개월 이내에 전면의 각막 부종이 발생합니다. Descemet막의 후면에만 이상이 있으며, 내피세포는 결손되거나 변성된 상태입니다.
선천성 각막 혼탁(CCO)의 발생률은 출생 10만 명당 약 6명입니다. CHED의 정확한 유병률은 알려져 있지 않지만, 사우디아라비아, 인도, 파키스탄, 미얀마, 아일랜드 등 근친혼이 많은 지역에서 보고가 많습니다2).
Q
CHED와 PPCD(후부 다형성 각막이영양증)는 어떻게 다른가요?
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”출생 시 또는 생후 초기부터의 시력 저하가 주요 증상입니다. 각막 혼탁으로 인한 차단 약시가 발생하기 쉽고, 안진을 동반하는 경우가 많습니다1). 눈부심과 눈물 흘림은 일반적으로 경미합니다.
임상 소견
섹션 제목: “임상 소견”양안성 및 대칭성의 미만성 각막 부종이 특징적인 소견입니다. 각막은 청회색의 젖빛 유리 모양(ground-glass appearance)을 나타냅니다. 데스메막은 두꺼워지고, 세극등 후면 조명법에서 두드러진 구리 세공 모양(beaten copper appearance)을 보일 수 있습니다.
각막 두께는 현저히 증가합니다. Bellucci 등의 증례에서는 660680 μm1), Salman 등의 연구에서는 7421310 μm2)로 보고되었습니다. 안압은 일반적으로 정상이나, 각막 두께 증가로 인해 위고안압을 나타낼 수 있습니다1)2).
3. 원인 및 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인 및 위험 요인”SLC4A11 유전자 변이
섹션 제목: “SLC4A11 유전자 변이”원인 유전자는 20번 염색체 단완(20p13)에 위치한 SLC4A11입니다2). SLC4A11은 막관통 단백질 NaBC1을 코딩하며, 각막 내피 세포 표면에서 이온 수송에 관여합니다2). 이 유전자는 2006년 미얀마의 근친 결혼 가계에서 CHED의 원인 유전자로 동정되었습니다2).
변이의 다양성
섹션 제목: “변이의 다양성”Salman 등은 인도의 CHED 가족례 및 산발례를 조사하여, 미스센스 변이(p.Ser489Trp, p.Ser480Ile), 복합 이형접합 변이(p.Arg161Arg + p.Val805fs), 스플라이스 부위 변이(c.620-2A>G) 등 다양한 변이를 보고했습니다2). 약 75%는 단일 염기 동형접합 변이입니다2). 한편 SLC4A11 변이가 검출되지 않는 증례도 존재하며, MPDZ 유전자 등 다른 유전적 요인의 관여가 시사됩니다2).
위험 요인
섹션 제목: “위험 요인”상염색체 열성 유전이므로 근친 결혼이 가장 큰 위험 요인입니다2).
Q
Harboyan 증후군이란 무엇입니까?
A
Harboyan 증후군은 CHED와 동일한 SLC4A11 유전자 변이와 관련된 질환으로, 각막 혼탁에 더하여 진행성 감각신경성 난청을 동반합니다. SLC4A11은 각막 내피 세포뿐만 아니라 내이의 섬유 세포와 혈관조에도 발현되며, 두 조직은 신경능선이라는 공통의 발생학적 기원을 가집니다. 난청은 빠르면 2세, 늦으면 33세에 발병할 수 있습니다.
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”세극등 현미경 검사
섹션 제목: “세극등 현미경 검사”출생 시부터 양안성 미만성 각막 부종과 데스메막 비후가 관찰됩니다. 각막 혼탁의 정도는 젖빛 유리 모양에서 완전 혼탁까지 다양합니다. 소아의 경우 마취 하 검사가 필요할 수 있습니다.
영상 검사
섹션 제목: “영상 검사”전안부 빛간섭단층촬영(AS-OCT)은 각막 두께 측정과 부종 평가에 유용합니다1)2). 각막내피현미경은 내피 세포 평가에 사용되지만, 심한 각막 혼탁에서는 관찰이 어렵습니다. Bellucci 등은 수술 후 12년째 AS-OCT에서 공여자 라멜라의 위치를 명확히 묘사했습니다1)2).
유전자 검사
섹션 제목: “유전자 검사”SLC4A11 유전자의 전체 19개 엑손 및 인접 인트론 영역의 시퀀싱을 통해 확진이 가능합니다2). 그러나 일부 증례에서는 SLC4A11 돌연변이가 검출되지 않으며, 차세대 시퀀싱(NGS)을 통한 포괄적 분석이 유용할 수 있습니다2).
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”| 감별 질환 | CHED와의 주요 차이점 |
|---|---|
| 원발 선천 녹내장 | 안압 상승, 각막 직경 증가 |
| PPCD | 상염색체 우성 유전, 경증이며 진행이 느림 |
| Peters 이상 | 중심부 혼탁, 홍채 유착 |
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”내과적 치료
섹션 제목: “내과적 치료”각막 부종이 경미하고 안정적인 경우, 고장성 식염수 점안액을 사용한 대증 요법이 시행될 수 있습니다. 최근 NSAID가 SLC4A11 돌연변이 세포의 기능을 회복시킬 가능성이 보고되었지만, 임상 적용은 아직 연구 단계입니다2).
외과적 치료
섹션 제목: “외과적 치료”CHED의 주요 치료는 수술입니다. 출생 시부터 심한 각막 혼탁이 있는 경우, 차단 약시를 예방하기 위해 조기 개입이 필요합니다1).
각막 내피 이식술 (DSAEK)
데스메막 내피 각막 이식술 (DMEK)
적응증: 기술적으로 가능한 증례
특징: 데스메막 + 내피만 이식
과제: 소아에서 기술적으로 어려움
현재 많은 기관에서 각막내피이식술(EK)을 일차 선택으로 하고 있습니다 1). Bellucci 등은 생후 3개월 CHED 신생아에게 데스메막 비박리 EK를 시행하고 12년 경과를 보고했습니다 1).
수술 12년 후 양안 각막은 투명하게 유지되었고, 교정시력은 0.4 LogMAR였습니다. 내피세포밀도는 우안 2383 cells/mm², 좌안 2547 cells/mm²로 예상외로 양호했으며, 이는 데스메막이 병리에 관여함을 시사하는 소견입니다. 1)
Salman 등의 연구에서는 전체 10예가 DSAEK을 받았으며, DSAEK이 CHED의 표준 수술법이 되고 있습니다 2). EK는 PK에 비해 수술 시간이 짧고 중증 합병증 위험이 낮으며 장기 시력 결과도 뒤지지 않습니다 1).
Q
소아 CHED에서 각막 이식은 언제 시행해야 합니까?
6. 병태생리학 및 상세 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학 및 상세 발병 기전”각막 내피 펌프 기능과 SLC4A11
섹션 제목: “각막 내피 펌프 기능과 SLC4A11”각막의 탈수 상태(deturgescence)는 각막 내피의 펌프 기능에 의해 유지됩니다. 이 펌프계는 Na⁺-K⁺ ATPase에 의한 능동 수송을 중심으로 SLC4A11, pNBCe1, NKCC1, AE2, NHE1, MCT 1/2/4 등의 2차 막 이온 수송체로 구성됩니다 2). 정상 각막 내피 세포에서 SLC4A11은 가장 풍부하게 발현되는 이온 수송체입니다 2).
SLC4A11 변이의 분자 메커니즘
섹션 제목: “SLC4A11 변이의 분자 메커니즘”SLC4A11 변이는 여러 경로를 통해 각막 부종을 유발합니다.
SLC4A11 녹아웃 마우스에서는 각막 실질에 나트륨 및 염화물 이온이 축적되어 각막 부종이 발생합니다 2). 최근 연구에 따르면 SLC4A11 변이체는 단백질 트래피킹 장애보다 H⁺ 플럭스 특성의 변화가 표현형에 관여하는 것으로 나타났습니다 2).
SLC4A11 결핍 각막 내피 세포에서는 NH₃:H⁺ 공동수송체 활성이 소실된다2). 이로 인해 글루타민분해가 심각하게 손상되어 세포 에너지 생성에 영향을 미친다2).
Salman 등의 in silico 분석은 확인된 돌연변이(p.Ser489Trp, p.Ser480Ile, p.Arg869Cys)가 모두 단백질 안정성 감소와 수소 결합 수 감소를 초래함을 보여주었다2). 이러한 구조적 변화는 단백질 접힘과 유연성에 영향을 미쳐 이온 수송 기능 상실로 이어지는 것으로 생각된다2).
7. 최신 연구 및 향후 전망
섹션 제목: “7. 최신 연구 및 향후 전망”유전자 치료 및 유전체 편집
섹션 제목: “유전자 치료 및 유전체 편집”아데노연관바이러스(AAV)를 이용한 Slc4a11 유전자 대체 요법이 마우스 모델에서 성공하여 CHED의 근본적 치료 가능성을 열었다2). CRISPR/Cas9 기반 유전자 편집 접근법도 검토되고 있다2).
약물 치료의 가능성
섹션 제목: “약물 치료의 가능성”특정 NSAID가 SLC4A11 돌연변이 단백질의 기능을 교정할 가능성이 in vitro에서 입증되었으며, 임상 시험이 진행 중이다2).
수술 기술의 발전
섹션 제목: “수술 기술의 발전”EK 술기의 개선으로 신생아 및 영아에서도 데스메막 비박리 각막 내피 이식이 안전하게 시행 가능해지고 있다1). Bellucci 등의 12년 추적 관찰은 이 술기의 장기적 유효성을 보여주는 가장 긴 보고이다1). 소아에 대한 DMEK 적용도 시도되고 있지만 기술적 과제가 남아 있다1).
미해결 유전적 요인
섹션 제목: “미해결 유전적 요인”SLC4A11 돌연변이가 검출되지 않는 CHED 증례의 존재는 MPDZ 유전자 등 다른 유전적 메커니즘의 관여를 시사한다2). NGS를 이용한 포괄적 분석이 향후 해명에 기여할 것으로 기대된다2).
8. 참고 문헌
섹션 제목: “8. 참고 문헌”- Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
- Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
- Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.