각막 크로스링킹(CXL)

한눈에 보는 포인트

이 시술의 요점

• **각막 콜라겐 교차결합술(CXL)**은 리보플라빈(비타민 B2)과 자외선 A(UV-A)를 이용하여 각막 콜라겐의 교차결합을 유도하고 각막의 생체역학적 강도를 높이는 최소침습 시술입니다.
• 주요 적응증은 진행성 원추각막 및 LASIK 후 각막확장증이며, 질환의 진행을 막는 것이 목적입니다.
• 드레스덴 프로토콜이 표준 술식으로 확립되어 있으며, 0.1% 리보플라빈 침지 후 UV-A(3 mW/cm², 30분, 총 5.4 J/cm²)를 조사합니다.
• KERALINK 시험에서는 젊은 원추각막 환자에서 **CXL군의 진행률 7%**에 비해 **표준 치료군 43%**로 유의한 차이가 나타났습니다³⁾.
• 원추각막은 엑시머 레이저 수술의 금기이며¹²⁾, CXL로 진행을 멈춘 후 굴절 교정 옵션을 고려합니다.
• 2016년 미국 FDA에서 공식 승인되었습니다.

1. 개요 및 원리

각막 콜라겐 교차결합술(CXL)은 각막확장증의 진행을 억제하기 위한 시술입니다. 광감작 물질인 리보플라빈과 자외선 A(UV-A)를 결합하여 광화학 반응을 통해 콜라겐 섬유 사이에 새로운 공유 결합을 형성합니다¹⁾. 이로 인해 각막의 기계적 강도가 증가하고 확장 진행이 억제됩니다.

광화학 반응의 메커니즘

CXL의 작용 기전은 광화학 반응에 기반합니다¹⁾.

1. 광감작물질의 흡수: 리보플라빈(비타민 B2)은 370nm에서 흡수 피크를 가지는 광감작물질입니다. 점안 후 각막 실질에 충분히 흡수됩니다.
2. 활성산소종의 생성: UV-A 광선에 노출되면 리보플라빈이 활성산소종(ROS)을 생성합니다.
3. 공유결합 형성: ROS가 인접한 콜라겐 분자 사이, 그리고 콜라겐과 프로테오글리칸 사이에 새로운 공유결합을 유도합니다.
4. 산소 의존성: 이 과정에는 산소의 존재가 필수적입니다.

가교 효과는 각막 전층에서 가장 크며, 리보플라빈 농도 감소에 따라 깊은 층으로 갈수록 효과가 감소합니다. CXL은 최소 36개월 동안 각막 구조와 세포 밀도에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 안압 측정값에는 유의한 영향을 미치지 않습니다. 각막 저항 인자와 각막 히스테리시스는 CXL 후 약간만 변화하지만, 동일 기기에서 도출된 사용자 정의 변수는 CXL 후 더 단단한 거동을 시사하는 변화를 보입니다²⁾.

역사와 승인

CXL의 기본 기술은 1990년대 후반 드레스덴 대학에서 개발되었습니다. 리보플라빈을 흡수시킨 돼지 및 토끼 각막에 자외선을 조사하여 콜라겐 가교 유도에 성공했습니다. 인간 연구는 2003년에 시작되었으며, 진행성 원추각막 환자 16명 모두에서 진행이 중단되었습니다. 70%에서 각막 전면 곡률의 편평화가 나타났고, 65%에서 시력이 개선되었습니다.

2011년 FDA가 희귀의약품 지정을 부여했고, 2016년 4월 리보플라빈과 UV-A를 이용한 각막 CXL이 공식 승인되었습니다²⁾.

Q CXL은 아픈 시술인가요?

A

CXL은 국소 마취 하에 시행되는 시술로, 수술 중 통증은 일반적으로 없습니다. 그러나 상피 제거법(에피오프)에서는 수술 후 며칠 동안 통증, 이물감, 눈물 흘림이 발생할 수 있습니다. 수술 후 통증은 진통제와 붕대 콘택트렌즈로 관리됩니다. 경상피법(에피온)은 상피를 제거하지 않으므로 수술 후 통증이 감소됩니다.

2. 적응증

CXL의 주요 목적은 각막 확장증의 진행을 막는 것입니다. 최적의 후보자는 진행성 각막 확장성 질환을 가진 환자입니다²⁾.

적응 질환

• 진행성 원추각막: 가장 흔한 일차 적응증입니다. 진행이 기록된 시점에 시행하는 것이 권장됩니다²⁾.
• LASIK 후 각막 확장증: 이차성 확장증입니다. 시력이나 각막 곡률 매개변수의 안정화 또는 개선이 보고되었습니다²⁾.
• 투명 각막 가장자리 변성 (PMD): 편심 조사 보고 있음
• 감염성 각막염 (PACK-CXL): 표준 항균 요법에 저항하는 경우 고려
• 수포성 각막병증: 각막 부종 감소를 목적으로 한 완화적 적응증 (효과 약 6개월 지속)

굴절 교정 수술과의 관련성

원추 각막은 엑시머 레이저 수술(LASIK, PRK 등)의 금기이며, 진행성 원추 각막은 유수정체 안내 렌즈(phakic IOL)에서도 금기입니다¹²⁾. CXL로 진행이 중단된 후 안경, 콘택트렌즈, phakic IOL 등의 굴절 교정을 고려하게 됩니다.

3. 수술 방법 분류

드레스덴 프로토콜 (표준법)

드레스덴 프로토콜은 CXL의 표준 수술 방법이며, 가장 많은 증거가 축적되어 있습니다¹⁾²⁾.

1. 국소 마취(테트라카인 1% 등)를 점안합니다
2. 각막 중앙 7~9mm의 상피를 제거합니다 (epithelium-off)
3. 0.1% 리보플라빈-5-인산 용액(20% 덱스트란 함유)을 30분간 2~5분마다 점안합니다
4. UV-A 광(370nm, 3mW/cm²)을 30분간 조사합니다 (총 에너지량 5.4J/cm²)
5. 조사 중에도 2~5분마다 리보플라빈을 추가 점안합니다
6. 항생제 점안액과 밴드지 콘택트렌즈를 착용합니다

수술 전 리보플라빈 침지 후 각막 실질 두께가 400µm 이상인지 확인합니다¹⁾. 덱스트란 프리 리보플라빈 제제는 스트로마의 수술 중 탈수를 줄일 수 있습니다¹⁾.

수술 방식 변형

상피 제거법 (Epi-off)

표준 방법: 가장 효과적인 것으로 간주됨¹⁾

각막 상피는 리보플라빈의 실질 확산을 방해하는 장벽이므로, 상피를 제거하여 침투를 촉진합니다.

단점: 수술 후 통증, 상피 치유 지연, 감염 위험.

경상피법 (Epi-on)

상피를 보존하는 방법.

세포 간 접합을 느슨하게 하는 약물 사용, 이온토포레시스 등의 기술이 시도되고 있습니다.

장점: 수술 후 통증 및 각막 혼탁 감소.

단점: 상피 제거법에 비해 효과가 낮을 수 있음²⁾

가속 교차결합

분젠-로스코 법칙에 기반하여 UV-A 조사 강도를 높여 치료 시간을 단축하는 프로토콜이 개발되었습니다. 10 mW/cm²에서 9분(총 에너지 5.4 J/cm²)이 표준과 가속의 좋은 균형을 보여줍니다¹⁾. 그러나 45 mW/cm²를 초과하면 CXL 효과가 상실됩니다. 가속 프로토콜은 교차결합 강화 효과가 유의하게 감소하지만, 장기적인 임상적 안정성은 확인되었습니다⁶⁾.

주요 가속 프로토콜 매개변수 예:

• 9 mW/cm² × 10분 (총 5.4 J/cm²)
• 10 mW/cm² × 9분 (총 5.4 J/cm²)
• 18mW/cm² × 5분 (총 5.4J/cm²)
• 30mW/cm² × 3분 (총 5.4J/cm²)

이온토포레시스 CXL

경상피 CXL에서 미약한 전류를 이용하여 리보플라빈을 각막 실질로 능동 수송하는 방법입니다. 상피를 보존하면서 실질로의 약물 침투를 높이는 것을 목적으로 합니다.

PACK-CXL (감염성 각막염에의 응용)

CXL의 각막 강화 효과와 자외선 조사의 살균 활성을 활용하여 실질 용해를 동반한 각막염 관리에 응용됩니다. 광활성 색소 각막염-각막 교차결합(PACK-CXL)이라고 합니다. 메타분석에서 보조적 CXL이 표준 항미생물 요법 단독에 비해 감염성 각막염의 치유를 촉진하는 것으로 나타났습니다. 그러나 결과의 일관성은 아직 확립되지 않았으며, 현재는 표준 항미생물 요법에 저항하는 증례에서만 고려됩니다.

CXL Plus (병용 요법)

CXL과 굴절 교정 수술을 결합하는 접근법이 보고되었습니다.

• 아테네 프로토콜: 지형도 유도 PRK(topo-PRK) 직후 CXL 시행. 각막 형태 개선과 진행 억제를 동시에 도모합니다.
• 각막 내 고리(ICRS) 병용: 각막 형태 개선과 CXL에 의한 안정화를 결합합니다. ICRS와 CXL 동시 시행이 CXL 우선 또는 ICRS 우선보다 K에 대해 우수한 결과를 보인다고 보고되었습니다⁶⁾. 그러나 순차 시행에서 CTK 유사 증후군(극단적인 각막 평탄화, 얇아짐, 혼탁)이 보고되어 시행 순서에 주의가 필요합니다⁶⁾.
• 유수정체 안내 렌즈(phakic IOL) 병용: 시력 개선 목적(진행 정지 확인 후 검토).

4. 적응 기준과 금기

진행의 판정

진행 판정에는 다음 파라미터를 고려합니다¹⁾:

• 최대 각막 곡률값(Kmax)이 12~18개월 동안 1D 이상 증가
• 평균 각막 곡률이 1D 이상 증가
• 굴절 난시가 1D 이상 증가
• 각막 두께가 10% 이상 감소

연령과 진행 위험

각막의 자연적인 급경사화는 30세 이후에 느려지는 경향이 있습니다²⁾. 그러나 기준 각막 곡률이 높은 경우 30세 이후에도 진행될 수 있습니다. 17세 미만 또는 Kmax 55D 초과 환자는 더 면밀한 추적 관찰이 권장됩니다²⁾. 소아는 성인보다 진행이 빠르므로 조기 CXL 중재가 특히 중요합니다²⁾³⁾.

금기

금기 사항	이유
각막 두께 400µm 미만	내피 독성 위험1)
헤르페스 감염 병력	바이러스 재활성화 가능성1)5)
활동성 감염	감염 악화 위험
심한 각막 반흔 또는 혼탁	CXL 효과 제한적
상피 창상 치유 부전 병력	수술 후 합병증 위험 증가
중증 안구 표면 질환 (예: 안구건조증)	상피 치유 지연 위험
자가면역 질환	면역 반응에 의한 각막 용해 위험

CXL 실패(치료 후 진행)의 위험 인자로는 수술 전 연령 35세 이상, 수술 전 교정 시력 20/25 미만, 수술 전 최대 급경사도 58D 초과가 보고되었습니다²⁾. 그러나 58D 초과의 진행성 원추각막에서도 CXL이 안전하게 시력과 각막 형태를 안정화시켰다는 보고도 있습니다²⁾.

Q 콘택트렌즈를 착용하고 있어도 CXL을 받을 수 있나요?

A

콘택트렌즈 사용자도 CXL을 받을 수 있습니다. 단, 수술 전 검사(각막 형태 분석)의 정확성을 확보하기 위해 일정 기간 콘택트렌즈 중단이 필요합니다. 자세한 중단 기간은 담당 의사와 상담하시기 바랍니다.

5. 수술 전 평가

CXL 적응증 판단을 위해 다음 검사가 중요합니다.

• 각막 형태 분석(토포그래피/토모그래피): Kmax, 평균 K, 진행성 변화 확인
• 각막 두께 측정(파키메트리): 가장 얇은 부위의 두께 측정. 400µm 미만은 표준 프로토콜의 금기
• 교정 시력 검사 및 굴절 검사: 기준 기록
• 각막 내피 세포 검사(스페큘러 현미경): 내피 세포 수 기준 기록
• 문진: 헤르페스 감염 병력, 자가면역 질환, 과거 안과 수술력

진행 여부를 판단하려면 최소 12~18개월의 추적 관찰 기간 동안 시간에 따른 변화 기록이 필요합니다¹⁾.

6. 시술

드레스덴 프로토콜을 기본으로 한 시술은 다음과 같이 진행됩니다.

1. 환자를 앙와위로 하고 국소 마취제를 점안합니다
2. 개검기를 장착하고 각막 중앙 7~9mm의 상피를 기계적으로 박리합니다 (epi-off법의 경우)
3. 0.1% 리보플라빈-5-인산 용액을 점안하고 30분간 침지합니다. 2~5분마다 추가 점안합니다
4. 리보플라빈 침지 후 초음파 각막두께측정법으로 각막 실질 두께가 400µm 이상인지 확인합니다
5. 각막 두께가 400µm 미만인 경우 저삼투압 리보플라빈(hypo-osmolar riboflavin)을 사용하여 각막을 팽창시킵니다¹⁾
6. UV-A 조사 장치를 각막 위에 위치시키고 370nm, 3mW/cm²로 30분간 조사합니다
7. 조사 중에도 2~5분마다 리보플라빈을 추가 점안합니다
8. 종료 후 항생제 점안액을 점안하고 밴드 콘택트렌즈를 착용합니다

얇은 각막에 대한 대응

각막 두께 320~400µm의 경우 저삼투압 리보플라빈을 사용하여 각막을 400µm 이상으로 팽창시킨 후 조사합니다¹⁾. Hafezi 등은 얇은 각막을 위해 Sub400 프로토콜(즉시 저삼투압 리보플라빈 침지 20분 + 개별화된 UV-A 에너지 조사)을 도입했습니다⁶⁾.

7. 수술 후 관리와 경과

• 붕대 콘택트렌즈는 상피 재생(보통 3~4일)까지 착용합니다.
• 항생제 점안액은 상피 재생까지 계속 사용합니다.
• 스테로이드 점안액은 염증 및 헤이즈 억제 목적으로 사용합니다.
• 수술 후 초기에는 통증 관리가 필요합니다(경구 진통제 병용).
• 수술 후 추적 관찰 일정: 1일, 1주, 1개월, 3개월, 6개월, 12개월 이후에는 연 1회 정도.

각막 상피는 34일 내에 재생되고, 각막 헤이즈는 12개월에 나타나 6~12개월에 소실되는 경우가 많습니다¹⁾. CXL 후 굴절 및 형태의 안정화는 수개월에서 1년이 소요됩니다.

8. 유효성

무작위 대조 시험(RCT)

KERALINK 시험(영국)은 1016세 진행성 원추각막 환자 60명을 대상으로 한 RCT입니다. CXL군의 18개월 후 평균 K2는 49.7D, 표준 치료군은 53.4D였으며, 조정 평균 차이는 -3.0D(95% CI: -4.9-1.1D, P=0.002)로 CXL이 유의하게 우수했습니다. CXL군의 진행률은 7%(2/30)인 반면, 표준 치료군은 43%(12/28)였습니다(OR 0.1, P=0.004) ³⁾.

저자들은 “CXL은 대부분의 젊은 환자에서 원추각막 진행을 막는다”고 결론지었으며, “진행성 질환에서 일차 치료 옵션으로 고려해야 한다”고 권장했습니다 ³⁾.

FDA 승인 근거가 된 3상 시험

미국 다기관 시험(진행성 원추각막 205명, 드레스덴 프로토콜 대 가짜 대조)을 통해 FDA 승인의 근거가 마련되었습니다 ¹⁴⁾.

항목	CXL군	대조군
Kmax 변화 (1년)	-1.6±4.2 D	진행 지속
수술 후 확장증 연구(179예)의 Kmax 변화	-0.7±2.1 D	+0.6±2.1 D

장기 결과

36개월 이상 장기 추적을 포함한 75개 문헌의 메타분석에서 다음 결과가 보고되었습니다²⁾:

• 표준 드레스덴 CXL은 원추각막의 악화 및 진행을 중단시킵니다
• 나안 시력이 교정 시력보다 더 크게 개선됩니다
• 각막 곡률 값의 지연된 감소가 관찰됩니다
• 일시적인 내피세포 수 감소가 있지만 6개월 내에 정상으로 회복됩니다
• CXL 후 약 8%에서 원추각막의 진행이 관찰됩니다¹⁾

Raiskup 등의 10년 추적 연구에서는 진행성 원추각막에 대한 드레스덴 CXL의 95% 이상에서 각막 형태가 안정적임을 보여주었습니다. 평균 Kmax는 수술 후 1년에서 10년에 걸쳐 단계적으로 감소하여 장기적인 각막 평탄화 효과가 확인되었습니다¹³⁾. CXL 도입 이후 원추각막에 대한 전층 각막 이식술 시행 횟수가 유럽의 두 연구에서 유의하게 감소한 것으로 보고되었습니다²⁾.

각막 각 층에 미치는 영향

CXL의 효과는 주로 각막 전층에서 발휘되는데, 이는 리보플라빈 농도가 깊은 층에서 감소하기 때문입니다.

• 각막 상피: 제거된 상피는 3~4일 내에 재생됩니다.
• 윤부 줄기세포: 주변에 남아 있는 상피가 리보플라빈을 차단하므로 손상되지 않습니다¹⁾.
• 상피하 신경총: 일시적으로 사라지지만 7일 후부터 재생을 시작합니다.
• 각막 실질 전층의 각막세포: 세포자멸사가 발생하지만 수주 내에 주변부에서 새로운 각막세포가 이동해 옵니다.
• 각막 내피: 적절히 시행하면 내피 손상이 발생하지 않습니다. 각막 두께가 400µm 이상이면 UV-A 조사량이 내피 세포독성 역치(0.36 mW/cm²)의 절반 이하로 유지됩니다⁹⁾.

Q CXL을 한 번 받으면 효과가 평생 지속됩니까?

A

CXL의 효과는 장기간 지속되는 경우가 많으며, 10년 이상 안정적이라는 연구도 있습니다. 그러나 약 8%의 증례에서 CXL 후에도 진행이 관찰된다고 보고되었습니다. 특히 젊은 환자에서는 재진행의 위험이 있으므로 수술 후 정기적인 경과 관찰이 중요합니다. 재진행이 확인되면 재차 CXL을 고려할 수 있습니다.

9. 합병증

CXL은 안전한 시술이지만, 주로 상피 제거와 관련된 합병증이 보고되었습니다¹⁾⁴⁾.

주요 합병증

합병증	빈도/특징
각막 혼탁	흔함. 1-2개월에 나타나며 6-12개월에 소실됨1)
영구적 흉터	최대 8.6%1)
무균성 침윤	수술 후 초기. 스테로이드 점안액으로 소실1)
감염성 각막염	0.0017%1)
상피 치유 지연	상피 박리법에서 발생 가능
과도한 편평화	원시 이동 동반
내피 손상	1.4%（안전 기준 준수 하에서도 보고됨）1)

합병증 관련 주의사항

다음 환자에서 합병증이 발생하기 쉽습니다²⁾:

• 35세 이상의 환자
• 각막 두께가 400 µm 미만인 환자
• 수술 전 교정 시력이 나쁜 환자

수술 후 NSAID 점안액 사용은 각막 융해를 유발할 수 있으므로 주의가 필요합니다 ⁴⁾.

헤르페스 각막염의 재활성화

CXL은 단순 헤르페스 바이러스(HSV)의 재활성화를 유발할 수 있습니다 ^1)5)11). 헤르페스 안질환 병력이 있는 환자에서는 CXL이 금기입니다 ¹⁾. 재활성화의 주요 요인은 자외선 조사에 의한 세포 손상, 각막 신경총의 일시적 소실, 수술 후 스테로이드 점안액 사용으로 알려져 있습니다.

Bagatin 등의 보고에 따르면 CXL 후 HSV 각막염 발생률은 52례 중 4례(7.69%)였습니다. 4례 모두 구순 헤르페스 병력이 있었습니다. 수술 5일 전부터 예방적 아시클로버 투여를 시행했음에도 16례 중 2례(12.5%)에서 HSV 각막염이 발생했습니다 ⁵⁾.

Wang 등은 300례 중 4례(1.33%)의 새로운 HSV 각막염을 보고했습니다. 4례 모두 안구 헤르페스 병력은 없었으나 수술 후 3일~1개월 사이에 발병했습니다. 자각 증상이 적은 경우도 있어 정기적인 추적 관찰이 조기 진단에 필수적이라고 하였습니다 ¹¹⁾.

Q CXL 후 헤르페스가 재발할 가능성이 있나요?

A

CXL은 단순 헤르페스 바이러스(HSV)의 재활성화를 유발할 수 있습니다. 재활성화 요인으로는 자외선 조사, 각막 신경총 손상, 수술 후 스테로이드 사용 등이 있습니다. 헤르페스 각막염 병력이 있는 분은 CXL 적응증이 아닙니다. 구순 헤르페스 병력이 있는 경우 수술 전에 담당 의사에게 알려주십시오. 예방적 항바이러스제 투여가 고려될 수 있습니다.

각막 융해 및 천공

Moramarco 등은 12세 남아의 CXL 후 심각한 각막 융해가 발생한 증례를 보고했습니다. 미생물학적 검사는 음성이었으며, 결막판 수술로 천공을 피한 후 3개월 후 DALK를 시행하여 시력 20/25를 회복했습니다 ⁴⁾.

Tillmann 등은 CXL 후 각막 융해 및 천공 2례를 보고했습니다. 1례는 수술 후 7일째 감염 징후 없이 천공되었고, 다른 1례는 24시간 이내에 황색포도상구균이 검출되었습니다. 두 증례 모두 응급 전층 각막 이식이 필요했습니다. ZNF469 유전자 변이와의 연관성도 제시되었습니다 ¹⁰⁾.

각막 부종

Soleimani 등은 수술 전 각막 두께 461 µm인 증례에서 CXL 후 각막 부종이 발생한 예를 보고했습니다. AS-OCT에서 매우 깊은 CXL 라인이 확인되었고, 내피 세포 밀도는 반대안의 60%로 감소했습니다. 스테로이드 점안액으로 2개월 후 완전 회복되었으며, 최종 시력은 20/30이었습니다 ⁹⁾.

기타 드문 합병증

• 감염성 결정성 각막병증: CXL 후 발생한 14세 남아의 보고가 있음. 고용량 스테로이드 사용과 상피 치유 지연이 배경에 있으며, 보리코나졸 점안액으로 호전됨⁸⁾
• CXL 후 각막 확장증: epi-off CXL 후 각막 확장이 발생한 증례가 보고됨. 각막 생체역학에 대한 이해는 아직 제한적임⁷⁾
• CTK 유사 증후군: ICRS 삽입 후 CXL을 시행한 증례에서 최대 20.3D의 극단적인 각막 평탄화가 발생함⁶⁾

최신 연구 및 향후 전망

KERALINK 시험은 젊은 환자(10~16세)에 대한 CXL의 첫 RCT로서, CXL이 대다수에서 원추각막 진행을 차단함을 보여주었음³⁾. 초기 비용 효과 분석에서는 CXL이 높은 비용 효과를 가진다고 보고됨³⁾.

새로운 프로토콜과 기술로 다음이 검토되고 있음.

• Sub400 프로토콜: 각막 두께 400µm 미만의 초박 각막에 대한 개인 맞춤형 CXL. 즉시 저삼투압 리보플라빈 침지(20분)와 개인 맞춤형 UV-A 에너지 조사로 과도한 각막 팽윤과 데스메막에 대한 기계적 스트레스를 줄임¹⁰⁾
• Femto-CAIRS: 펨토초 레이저로 절개한 각막 동종 이식 링 세그먼트. ICRS와 CXL 병용에 새로운 전망을 제시할 수 있음⁶⁾
• ICRS와 CXL의 최적 순서: 동시 시행이 CXL 선행 또는 ICRS 선행보다 우수한 결과를 보인다고 보고됨⁶⁾

수포성 각막병증에의 적용도 검토되고 있지만, 효과는 약 6개월 정도만 지속되며 완화적 역할에 그칠 가능성이 있음.

환자분께: 반드시 읽어주세요

여기서 소개한 새로운 프로토콜이나 응용법의 대부분은 아직 연구 단계에 있습니다. 이 정보는 현재 연구 방향을 나타내는 것이며, 모든 것이 표준 치료로 확립된 것은 아닙니다. 치료 선택은 반드시 담당 안과 전문의와 상담하여 개인의 상태에 맞는 최적의 방법을 선택하십시오.

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