El cross-linking corneal (CXL) es un procedimiento para detener la progresión de la ectasia corneal. Combina riboflavina, un fotosensibilizador, con luz ultravioleta A (UV-A) para inducir nuevos enlaces covalentes entre las fibras de colágeno mediante una reacción fotoquímica1). Esto aumenta la resistencia mecánica de la córnea y suprime la progresión de la ectasia.
El mecanismo de acción del CXL se basa en una reacción fotoquímica1).
El efecto de reticulación es máximo en las capas anteriores de la córnea y disminuye en las capas más profundas a medida que disminuye la concentración de riboflavina. Se ha demostrado que el CXL afecta la estructura corneal y la densidad celular durante al menos 36 meses. No afecta significativamente las mediciones de la presión intraocular. El factor de resistencia corneal y la histéresis corneal cambian solo ligeramente después del CXL, pero las variables personalizadas derivadas del mismo dispositivo muestran cambios que sugieren un comportamiento más rígido después del CXL2).
La tecnología básica del CXL fue desarrollada en la Universidad de Dresde a finales de la década de 1990. La irradiación ultravioleta de córneas porcinas y de conejo impregnadas con riboflavina indujo con éxito la reticulación del colágeno. Los estudios en humanos comenzaron en 2003 y la progresión se detuvo en los 16 pacientes con queratocono progresivo. Se observó un aplanamiento de la curvatura corneal anterior en el 70% y una mejora de la agudeza visual en el 65%.
En 2011, la FDA otorgó la designación de medicamento huérfano, y en abril de 2016, se aprobó oficialmente el CXL corneal con riboflavina y UV-A2).
El CXL se realiza bajo anestesia local, por lo que generalmente no hay dolor durante el procedimiento. Sin embargo, con el método de desepitelización (epi-off), pueden presentarse dolor, sensación de cuerpo extraño y lagrimeo durante varios días después de la cirugía. El dolor postoperatorio se maneja con analgésicos y un lente de contacto vendaje. El método transepitelial (epi-on) no elimina el epitelio, por lo que reduce el dolor postoperatorio.
El objetivo principal del CXL es detener la progresión de la ectasia corneal. Los candidatos óptimos son pacientes con enfermedades ectásicas corneales progresivas2).
El queratocono es una contraindicación para la cirugía con láser excimer (LASIK, PRK, etc.), y el queratocono progresivo también es una contraindicación para los lentes intraoculares fáquicos (phakic IOL) 12). Después de que el CXL detenga la progresión, se puede considerar la corrección refractiva con gafas, lentes de contacto o phakic IOL.
El protocolo de Dresde es la técnica estándar de CXL, con la mayor evidencia acumulada 1)2).
Después del remojo preoperatorio con riboflavina, confirmar que el grosor del estroma corneal sea de al menos 400 µm 1). Las formulaciones de riboflavina sin dextrano pueden reducir la deshidratación intraoperatoria del estroma 1).
Desepitelización (Epi-off)
Método estándar: Considerado el más efectivo1)
El epitelio corneal actúa como barrera para la difusión de riboflavina al estroma, por lo que se elimina para facilitar la penetración.
Desventajas: Dolor postoperatorio, retraso en la cicatrización epitelial, riesgo de infección.
Transepitelial (Epi-on)
Método que preserva el epitelio.
Se están probando técnicas como el uso de fármacos para aflojar las uniones intercelulares y la iontoforesis.
Ventajas: Reducción del dolor postoperatorio y de la opacidad corneal.
Desventajas: Puede ser menos efectivo que el método con desepitelización2)
Basándose en la ley de Bunsen-Roscoe, se han desarrollado protocolos que aumentan la irradiancia UV-A para acortar el tiempo de tratamiento. 10 mW/cm² durante 9 minutos (energía total 5.4 J/cm²) muestra un buen equilibrio entre estándar y acelerado1). Sin embargo, superar los 45 mW/cm² provoca la pérdida del efecto CXL. Los protocolos acelerados reducen significativamente el efecto de fortalecimiento del entrecruzamiento, pero se ha confirmado la estabilidad clínica a largo plazo6).
Ejemplos de parámetros principales de protocolos acelerados:
Técnica que utiliza una corriente eléctrica débil para transportar activamente riboflavina al estroma corneal en CXL transepitelial. Su objetivo es mejorar la penetración del fármaco en el estroma mientras se preserva el epitelio.
Aprovechando el efecto de fortalecimiento corneal del CXL y la actividad bactericida de la irradiación ultravioleta, se aplica en el manejo de queratitis con fusión estromal. Se denomina fotoactivación de cromóforo para queratitis-cross-linking corneal (PACK-CXL). Los metanálisis han demostrado que el CXL adyuvante promueve la curación de la queratitis infecciosa en comparación con la terapia antimicrobiana estándar sola. Sin embargo, la consistencia de los resultados aún no se ha establecido, y actualmente solo se considera en casos resistentes a la terapia antimicrobiana estándar.
Se han reportado enfoques que combinan CXL con cirugía refractiva.
Para evaluar la progresión se consideran los siguientes parámetros 1):
| Contraindicación | Motivo |
|---|---|
| Grosor corneal <400 µm | Riesgo de toxicidad endotelial1) |
| Antecedentes de infección por herpes | Posible reactivación viral1)5) |
| Infección activa | Riesgo de empeoramiento de la infección |
| Cicatriz corneal grave u opacidad | Eficacia limitada de CXL |
| Antecedentes de fracaso en la cicatrización epitelial | Aumento del riesgo de complicaciones postoperatorias |
| Enfermedad grave de la superficie ocular (p. ej., ojo seco) | Riesgo de retraso en la cicatrización epitelial |
| Enfermedad autoinmune | Riesgo de fusión corneal por reacción inmunitaria |
Los factores de riesgo de fracaso del CXL (progresión después del tratamiento) incluyen edad preoperatoria ≥35 años, agudeza visual corregida preoperatoria inferior a 20/25 y curvatura máxima preoperatoria >58 D 2). Sin embargo, también hay informes de que el CXL puede estabilizar de forma segura la visión y la forma corneal incluso en queratocono progresivo con >58 D 2).
Los usuarios de lentes de contacto también pueden someterse a CXL. Sin embargo, para garantizar la precisión de las pruebas preoperatorias (topografía corneal), es necesario suspender el uso de lentes de contacto durante un período. Consulte a su médico sobre el período de suspensión específico.
Las siguientes pruebas son importantes para determinar la indicación de CXL.
Para determinar la progresión, es necesario documentar los cambios a lo largo del tiempo durante un período de seguimiento de al menos 12 a 18 meses1).
El procedimiento basado en el protocolo de Dresde procede de la siguiente manera.
En casos con grosor corneal de 320–400 µm, usar riboflavina hipoosmolar para hinchar la córnea a ≥400 µm antes de la irradiación1). Hafezi et al. introdujeron el protocolo Sub400 (remojo inmediato con riboflavina hipoosmolar durante 20 minutos + irradiación con energía UV-A individualizada) para córneas delgadas6).
El epitelio corneal se regenera en 3 a 4 días, y el haze corneal a menudo aparece a los 1 a 2 meses y se resuelve en 6 a 12 meses 1). La estabilización refractiva y topográfica después de CXL requiere varios meses a un año.
El ensayo KERALINK (Reino Unido) fue un ECA que incluyó a 60 pacientes de 10 a 16 años con queratocono progresivo. A los 18 meses, la K2 media en el grupo CXL fue de 49.7 D, mientras que en el grupo de tratamiento estándar fue de 53.4 D, con una diferencia media ajustada de –3.0 D (IC 95%: –4.9 a –1.1 D, P = 0.002), mostrando una superioridad significativa de CXL. La tasa de progresión fue del 7% (2/30) en el grupo CXL frente al 43% (12/28) en el grupo de tratamiento estándar (OR 0.1, P = 0.004) 3).
Los autores concluyeron que “CXL detiene la progresión del queratocono en la mayoría de los pacientes jóvenes” y recomendaron que “debería considerarse como un tratamiento de primera línea para la enfermedad progresiva” 3).
Un ensayo multicéntrico estadounidense (205 pacientes con queratocono progresivo, protocolo de Dresde vs. control simulado) proporcionó la base para la aprobación de la FDA 14).
| Parámetro | Grupo CXL | Grupo control |
|---|---|---|
| Cambio en Kmax (1 año) | -1.6±4.2 D | Progresión continua |
| Cambio en Kmax en estudio de ectasia postquirúrgica (179 casos) | -0.7±2.1 D | +0.6±2.1 D |
Un metanálisis de 75 estudios con seguimiento de 36 meses o más reportó los siguientes resultados2):
En un estudio de seguimiento a 10 años de Raiskup et al., la forma corneal se mantuvo estable en más del 95% de los casos de queratocono progresivo tratados con CXL de Dresde. El Kmax medio disminuyó gradualmente desde 1 hasta 10 años después de la cirugía, confirmando un aplanamiento corneal a largo plazo13). Dos estudios europeos reportaron una reducción significativa en el número de trasplantes de córnea de espesor total realizados por queratocono desde la introducción del CXL2).
El efecto del CXL se ejerce principalmente en las capas anteriores de la córnea porque la concentración de riboflavina disminuye en las capas más profundas.
El efecto del CXL a menudo persiste durante mucho tiempo, y algunos estudios han informado estabilidad durante más de 10 años. Sin embargo, se ha informado progresión después de CXL en aproximadamente el 8% de los casos. Especialmente en pacientes jóvenes, existe riesgo de reprogresión, por lo que es importante un seguimiento regular después de la cirugía. Si se observa reprogresión, se puede considerar repetir el CXL.
El CXL es un procedimiento seguro, pero se han informado complicaciones principalmente relacionadas con la eliminación del epitelio1)4).
| Complicación | Frecuencia/Características |
|---|---|
| Opacidad corneal | Frecuente. Aparece a los 1–2 meses, se resuelve a los 6–12 meses1) |
| Cicatriz permanente | Hasta 8.6%1) |
| Infiltración aséptica | Postoperatorio temprano. Resuelve con gotas de esteroides1) |
| Queratitis infecciosa | 0.0017%1) |
| Retraso en la cicatrización epitelial | Puede ocurrir con la desepitelización |
| Aplanamiento excesivo | Acompañado de desplazamiento hipermétrope |
| Daño endotelial | 1.4% (reportado incluso con estándares de seguridad)1) |
El CXL puede inducir la reactivación del virus del herpes simple (VHS) 1)5)11). El CXL está contraindicado en pacientes con antecedentes de enfermedad ocular herpética 1). Los principales factores de reactivación son el daño celular por irradiación UV, la pérdida temporal del plexo nervioso corneal y el uso postoperatorio de gotas oftálmicas de esteroides.
En un informe de Bagatin et al., la incidencia de queratitis por VHS después de CXL fue de 4 de 52 casos (7.69%). Los 4 pacientes tenían antecedentes de herpes labial. Incluso con la administración profiláctica de aciclovir comenzando 5 días antes de la cirugía, 2 de 16 casos (12.5%) desarrollaron queratitis por VHS 5).
Wang et al. informaron 4 nuevos casos de queratitis por VHS de 300 casos (1.33%). Ninguno de los 4 pacientes tenía antecedentes de herpes ocular, pero la aparición ocurrió entre 3 días y 1 mes después de la cirugía. Algunos casos tenían pocos síntomas subjetivos, y se consideró esencial el seguimiento regular para el diagnóstico temprano 11).
El CXL puede inducir la reactivación del virus del herpes simple (VHS). Los factores de reactivación incluyen la irradiación ultravioleta, el daño al plexo nervioso corneal y el uso postoperatorio de esteroides. Los pacientes con antecedentes de queratitis herpética no son elegibles para CXL. Si tiene antecedentes de herpes labial, informe a su médico antes de la cirugía. Se puede considerar la administración profiláctica de medicamentos antivirales.
Moramarco et al. informaron un caso de fusión corneal grave después de CXL en un niño de 12 años. Las pruebas microbiológicas fueron negativas. Después de evitar la perforación con una cirugía de colgajo conjuntival, se realizó DALK 3 meses después y la agudeza visual se recuperó a 20/25 4).
Tillmann et al. informaron dos casos de fusión y perforación corneal después de CXL. Un caso perforó el día 7 postoperatorio sin signos de infección, y el otro tuvo detección de Staphylococcus aureus dentro de las 24 horas. Ambos requirieron trasplante corneal de espesor total de emergencia. También se ha sugerido una asociación con la mutación del gen ZNF469 10).
Soleimani et al. informaron un caso de edema corneal después de CXL en un paciente con grosor corneal preoperatorio de 461 µm. La AS-OCT mostró una línea de CXL muy profunda, y la densidad de células endoteliales disminuyó al 60% del ojo contralateral. Se recuperó completamente después de 2 meses con gotas oftálmicas de esteroides, y la agudeza visual final fue de 20/30 9).
El ensayo KERALINK, como primer RCT de CXL en pacientes jóvenes (10–16 años), mostró que la CXL detiene la progresión del queratocono en la mayoría3). Los análisis iniciales de costo-efectividad reportan que la CXL tiene alta relación costo-efectividad3).
Se están investigando nuevos protocolos y tecnologías, incluyendo:
También se está considerando su aplicación en queratopatía bullosa, pero el efecto puede durar solo unos 6 meses y podría tener un papel paliativo.
