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Lumic Lumic：眼科百科
角膜與外眼

角膜交聯術（CXL）

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 概述與原理

Section titled “1. 概述與原理”

角膜膠原交聯術（CXL）是一種阻止角膜擴張症進展的手術。它結合光敏劑核黃素和紫外線A（UV-A）光，通過光化學反應在膠原纖維之間形成新的共價鍵1)。這增加了角膜的機械強度，抑制了擴張的進展。

光化學反應機制

Section titled “光化學反應機制”

CXL的作用機制基於光化學反應1)。

  1. 光敏劑的吸收：核黃素（維生素B2）是一種光敏劑，吸收峰值在370 nm。點眼後能充分吸收到角膜基質中。
  2. 活性氧的產生：當暴露於UV-A光時，核黃素會產生活性氧（ROS）。
  3. 共價鍵的形成：ROS誘導相鄰膠原分子之間以及膠原與蛋白聚醣之間形成新的共價鍵。
  4. 氧依賴性：此過程必須有氧氣的存在。

交聯效應在角膜前層最大，隨著核黃素濃度降低，在深層逐漸減弱。CXL已被證明至少在36個月內影響角膜結構和細胞密度。它對眼壓測量值沒有顯著影響。角膜阻力因子和角膜遲滯量在CXL後僅輕微變化，但同一設備導出的自訂變數顯示出CXL後更硬的行為變化2)。

歷史與批准

Section titled “歷史與批准”

CXL的基礎技術於1990年代末在德勒斯登大學開發。對浸有核黃素的豬和兔角膜進行紫外線照射，成功誘導了膠原交聯。人體研究始於2003年，所有16名進行性圓錐角膜患者的病情均停止進展。70%的患者角膜前表面曲率變平，65%的患者視力改善。

2011年，FDA授予孤兒藥資格，2016年4月，使用核黃素和UV-A的角膜CXL正式獲批2)。

Q CXL是疼痛的治療嗎？
A

CXL在局部麻醉下進行，術中通常無痛。然而，上皮去除法（epi-off）術後幾天內可能會出現疼痛、異物感和流淚。術後疼痛通過鎮痛藥和繃帶式隱形眼鏡進行管理。經上皮法（epi-on）不去除上皮，因此術後疼痛減輕。

2. 適應症

Section titled “2. 適應症”

CXL的主要目的是阻止角膜擴張的進展。最佳候選者是患有進行性角膜擴張性疾病的患者2)。

適應疾病

Section titled “適應疾病”
  • 進行性圓錐角膜：最常見的主要適應症。建議在記錄到進展時進行CXL2)。
  • LASIK術後角膜擴張：繼發性擴張。已有報告顯示視力或角膜曲率參數穩定或改善2)。
  • 透明性角膜邊緣變性（PMD）：有偏心照射的報告
  • 感染性角膜炎（PACK-CXL）：在標準抗微生物治療無效的病例中考慮
  • 水泡性角膜病變：旨在減輕角膜水腫的緩和性適應症（效果約持續6個月）

與屈光手術的關係

Section titled “與屈光手術的關係”

圓錐角膜是準分子雷射手術（LASIK、PRK等）的禁忌症，進行性圓錐角膜也是有晶體眼人工晶體（phakic IOL）的禁忌症12)。在CXL阻止進展後，可考慮透過眼鏡、隱形眼鏡或phakic IOL進行屈光矯正。

3. 術式分類

Section titled “3. 術式分類”

德勒斯登方案（標準法）

Section titled “德勒斯登方案（標準法）”

德勒斯登方案是CXL的標準術式，累積了最多的證據1)2)。

  1. 滴用局部麻醉藥（如1%丁卡因）
  2. 去除角膜中央7-9mm的上皮（上皮-off）
  3. 每2-5分鐘滴用0.1%核黃素-5-磷酸溶液（含20%右旋糖酐），持續30分鐘
  4. 用UV-A光（370nm，3mW/cm²）照射30分鐘（總能量5.4J/cm²）
  5. 照射期間每2-5分鐘追加滴用核黃素
  6. 滴用抗生素眼藥水並佩戴繃帶型隱形眼鏡

術前核黃素浸泡後，確認角膜基質厚度≥400µm1)。無右旋糖酐的核黃素製劑可能減少術中基質脫水1)。

術式變體

Section titled “術式變體”

上皮去除法（Epi-off）

標準方法：被認為最有效1)

角膜上皮是阻止核黃素擴散到基質的屏障，因此去除上皮以促進滲透。

缺點：術後疼痛、上皮癒合延遲、感染風險。

經上皮法（Epi-on）

保留上皮的方法。

嘗試使用藥物鬆弛細胞間連接和離子導入等技術。

優點：減少術後疼痛和角膜混濁。

缺點：可能不如上皮去除法有效2)

加速交聯

Section titled “加速交聯”

基於本生-羅斯柯定律，開發了通過增加UV-A照射強度來縮短治療時間的方案。10 mW/cm²照射9分鐘（總能量5.4 J/cm²）在標準和加速之間取得了良好平衡1)。然而，超過45 mW/cm²會導致CXL效果喪失。加速方案顯著降低了交聯強化效果，但長期臨床穩定性已得到確認6)。

主要加速方案參數示例：

  • 9 mW/cm² × 10分鐘（總5.4 J/cm²）
  • 10 mW/cm² × 9分鐘（總5.4 J/cm²）
  • 18mW/cm² × 5分鐘（總5.4J/cm²）
  • 30mW/cm² × 3分鐘（總5.4J/cm²）

離子導入CXL

Section titled “離子導入CXL”

在經上皮CXL中，利用微弱電流將核黃素主動運送至角膜基質的技術。旨在保留上皮的同時增強藥物向基質的滲透。

PACK-CXL（應用於感染性角膜炎）

Section titled “PACK-CXL（應用於感染性角膜炎）”

利用CXL的角膜強化作用和紫外線照射的殺菌活性，應用於伴有基質融解的角膜炎管理。稱為光活化色素角膜炎角膜交聯（PACK-CXL）。統合分析顯示，輔助性CXL相比標準抗微生物治療單獨使用，可促進感染性角膜炎的癒合。然而，結果的一致性尚未確定，目前僅考慮用於標準抗微生物治療抵抗的病例。

CXL Plus（聯合療法）

Section titled “CXL Plus（聯合療法）”

已有將CXL與屈光手術相結合的報導。

  • 雅典方案：地形圖引導PRK（topo-PRK）後立即進行CXL。旨在同時改善角膜形態和阻止進展。
  • 聯合角膜內環（ICRS）：結合角膜形態改善與CXL穩定化。據報導，ICRS與CXL同時進行在K值方面優於CXL先行或ICRS先行的方法6)。然而，序貫進行曾報導出現CTK樣症候群（極端角膜平坦化、變薄和混濁），因此需注意手術順序6)。
  • 聯合有晶體眼人工晶體（phakic IOL）：用於視力改善（在確認進展停止後考慮）。

4. 適應症與禁忌症

Section titled “4. 適應症與禁忌症”

進展的判定

Section titled “進展的判定”

進展的判定考慮以下參數1)：

  • 最大角膜曲率值（Kmax）在12-18個月內增加1D以上
  • 平均角膜曲率增加1D或以上
  • 屈光性散光增加1D或以上
  • 角膜厚度減少10%或以上

禁忌症

Section titled “禁忌症”
禁忌事項理由
角膜厚度<400 µm內皮毒性風險1)
疱疹感染史病毒可能再活化1)5)
活動性感染感染加重風險
嚴重角膜疤痕或混濁CXL效果有限
上皮傷口癒合不全病史術後併發症風險增加
重度眼表疾病（如乾眼症）上皮癒合延遲風險
自體免疫疾病免疫反應導致角膜溶解風險

CXL失敗（治療後進展）的風險因子包括術前年齡≥35歲、術前矯正視力低於20/25、術前最大陡度>58 D 2)。然而，也有報告指出，即使對於>58 D的進展性圓錐角膜，CXL也能安全穩定視力和角膜形態2)。

Q 佩戴隱形眼鏡時能否接受CXL？
A

隱形眼鏡使用者也可以接受CXL。但為確保術前檢查（角膜地形圖）的準確性，需要停戴隱形眼鏡一段時間。具體停戴時間請諮詢主治醫師。

5. 術前評估

Section titled “5. 術前評估”

以下檢查對於判斷CXL適應症非常重要。

  • 角膜地形圖/斷層掃描：Kmax、平均K、確認進行性變化
  • 角膜厚度測量（角膜測厚）：測量最薄點厚度。低於400 µm為標準方案的禁忌症。
  • 矯正視力及屈光檢查：基線記錄
  • 角膜內皮細胞檢查（鏡面顯微鏡）：內皮細胞密度基線記錄
  • 問診：疱疹感染史、自體免疫疾病、過去眼部手術史

判斷進展需要至少12至18個月的追蹤期間記錄隨時間的變化1)。

6. 手術步驟

Section titled “6. 手術步驟”

基於德勒斯登方案的手術步驟如下。

  1. 患者採仰臥位，點用局部麻醉藥
  2. 放置開瞼器，機械去除中央7–9 mm角膜上皮（epi-off法）
  3. 點用0.1%核黃素-5-磷酸溶液，浸泡30分鐘，每2–5分鐘追加點眼
  4. 核黃素浸泡後，用超音波測厚儀確認角膜基質厚度≥400 µm
  5. 若角膜厚度小於400 µm，使用低滲核黃素使角膜膨脹1)
  6. 將UV-A照射裝置定位在角膜上方，以370 nm、3 mW/cm²照射30分鐘
  7. 照射期間每2–5分鐘追加點用核黃素
  8. 結束後點用抗生素眼藥水，佩戴繃帶式隱形眼鏡

薄角膜的處理

Section titled “薄角膜的處理”

對於角膜厚度320–400 µm的病例，使用低滲核黃素將角膜膨脹至≥400 µm後再照射1)。Hafezi等人針對薄角膜引入了Sub400方案（立即低滲核黃素浸泡20分鐘 + 個體化UV-A能量照射）6)。

7. 術後管理與經過

Section titled “7. 術後管理與經過”
  • 繃帶式隱形眼鏡需佩戴至上皮再生（通常3-4天）。
  • 抗菌眼藥水需持續使用至上皮再生。
  • 類固醇眼藥水用於抑制發炎和角膜霧狀混濁。
  • 術後早期需要疼痛管理（合併口服鎮痛藥）。
  • 術後追蹤時間表：第1天、1週、1個月、3個月、6個月、12個月，之後每年1次。

角膜上皮在3-4天內再生，角膜霧狀混濁常在1-2個月出現，6-12個月消退1)。CXL後屈光和形態的穩定需要數個月至一年。

8. 有效性

Section titled “8. 有效性”

隨機對照試驗（RCT）

Section titled “隨機對照試驗（RCT）”

KERALINK試驗（英國）是一項納入60名10-16歲進行性圓錐角膜患者的RCT。CXL組18個月後的平均K2為49.7D，標準治療組為53.4D，調整平均差為-3.0D（95%CI：-4.9至-1.1D，P=0.002），CXL顯著較優。CXL組進展率為7%（2/30），標準治療組為43%（12/28）（OR 0.1，P=0.004）3)。

作者得出結論：「CXL能阻止大多數年輕患者的圓錐角膜進展」，並建議「應將其視為進行性疾病的首選治療」3)。

FDA核准的III期臨床試驗依據

Section titled “FDA核准的III期臨床試驗依據”

一項美國多中心試驗（205例進行性圓錐角膜患者，德勒斯登方案對比假對照）為FDA核准提供了依據14)。

項目CXL組對照組
Kmax變化（1年）-1.6±4.2 D持續進展
術後擴張症試驗（179例）的Kmax變化-0.7±2.1 D+0.6±2.1 D

長期結果

Section titled “長期結果”

一項包含75篇文獻、追蹤36個月以上的統合分析報告了以下結果2)：

  • 標準德勒斯登CXL可阻止圓錐角膜的惡化與進展
  • 裸眼視力比矯正視力改善更多
  • 觀察到角膜曲率值的延遲降低
  • 一過性內皮細胞數減少，6個月內恢復正常
  • CXL後約8%出現圓錐角膜進展1)

Raiskup等人的10年追蹤研究顯示，超過95%的進行性圓錐角膜患者在接受德勒斯登CXL後角膜形態保持穩定。平均Kmax從術後1年到10年逐漸下降，證實了長期的角膜平坦化效果13)。歐洲的兩項研究報告指出，自引入CXL以來，因圓錐角膜進行的全層角膜移植數量顯著減少2)。

對角膜各層的影響

Section titled “對角膜各層的影響”

CXL的效果主要在角膜前層發揮，因為核黃素濃度在深層降低。

  • 角膜上皮：被剝離的上皮在3-4天內再生。
  • 角膜緣幹細胞：周圍殘留的上皮阻擋核黃素，因此不受損傷1)。
  • 上皮下神經叢：暫時消失，但7天後開始再生。
  • 角膜基質前層的角膜細胞：發生凋亡，但數週內新的角膜細胞從周邊遷移而來。
  • 角膜內皮：如果操作得當，不會發生內皮損傷。角膜厚度≥400µm時，UV-A照射量可控制在內皮細胞毒性閾值（0.36 mW/cm²）的一半以下9)。
Q CXL一次治療後效果能持續終生嗎？
A

CXL的效果通常長期持續，有研究報告穩定超過10年。然而，約8%的病例在CXL後仍出現進展。尤其是年輕患者存在再進展風險，因此術後定期追蹤很重要。如果發現再進展，可考慮再次CXL。

9. 併發症

Section titled “9. 併發症”

CXL是一種安全的操作，但主要報告了與上皮剝離相關的併發症1)4)。

主要併發症

Section titled “主要併發症”
併發症頻率/特徵
角膜霧狀混濁常見。1-2個月出現，6-12個月消退1)
永久性疤痕最高8.6%1)
無菌性浸潤術後早期。使用類固醇眼藥水可消退1)
感染性角膜炎0.0017%1)
上皮癒合延遲可能發生於上皮剝離法
過度平坦化伴有遠視偏移
內皮損傷1.4%（即使在遵守安全標準下也有報告）1)

疱疹性角膜炎的再活化

Section titled “疱疹性角膜炎的再活化”

CXL可能誘發單純疱疹病毒（HSV）的再活化1)5)11)。有疱疹性眼病史的患者禁忌CXL1)。再活化的主要因素包括紫外線照射引起的細胞損傷、角膜神經叢的暫時消失以及術後類固醇眼藥水的使用。

Bagatin等人的報告顯示，CXL後HSV角膜炎的發生率為52例中4例（7.69%）。所有4例患者均有唇疱疹病史。即使術前5天開始預防性使用阿昔洛韋，16例中仍有2例（12.5%）發生HSV角膜炎5)。

Wang等人報告了300例中4例（1.33%）新發HSV角膜炎。4例患者均無眼疱疹病史，但在術後3天至1個月內發病。部分病例主觀症狀不明顯，定期追蹤對早期診斷至關重要11)。

Q CXL後疱疹有可能復發嗎？
A

CXL可能誘發單純疱疹病毒（HSV）的再活化。再活化的因素包括紫外線照射、角膜神經叢損傷以及術後類固醇使用。有疱疹性角膜炎病史的患者不適合CXL。如有唇疱疹病史，請在術前告知醫師。可能會考慮預防性抗病毒藥物治療。

角膜溶解和穿孔

Section titled “角膜溶解和穿孔”

Moramarco等人報告了一例12歲男孩在CXL後發生嚴重角膜溶解的病例。微生物學檢查為陰性。透過結膜瓣手術避免了穿孔，3個月後進行DALK，視力恢復至20/254)。

Tillmann等人報告了兩例CXL後角膜溶解和穿孔的病例。一例在術後第7天無感染跡象發生穿孔，另一例在24小時內檢測到金黃色葡萄球菌。兩例均需緊急全層角膜移植。也提示與ZNF469基因突變有關10)。

角膜水腫

Section titled “角膜水腫”

Soleimani等人報告了一例術前角膜厚度461 µm的患者在CXL後發生角膜水腫的病例。AS-OCT顯示非常深的CXL線，內皮細胞密度降至對側眼的60%。使用類固醇眼藥水2個月後完全恢復，最終視力為20/309)。

其他罕見併發症

Section titled “其他罕見併發症”
  • 感染性結晶性角膜病變：報告一例14歲男孩在CXL後發病。背景因素包括高劑量類固醇使用和上皮癒合延遲，經伏立康唑眼藥水改善8)
  • CXL後角膜擴張：有報告epi-off CXL後發生角膜擴張的病例。對角膜生物力學的理解仍有限7)
  • CTK樣症候群：一例在ICRS植入後行CXL的病例出現高達20.3D的極端角膜平坦化6)

最新研究與未來展望

Section titled “最新研究與未來展望”

KERALINK試驗作為針對年輕患者（10-16歲）CXL的首個RCT，表明CXL在大多數患者中阻止了圓錐角膜進展3)。初步成本效益分析報告CXL具有高成本效益3)。

正在研究的新方案和技術包括：

  • Sub400方案：針對角膜厚度<400µm的超薄角膜的個人化CXL。立即低滲核黃素浸泡（20分鐘）和個人化UV-A能量照射可減少過度角膜腫脹和Descemet膜的機械應力10)
  • Femto-CAIRS：用飛秒雷射切割的角膜同種異體移植環段。可能為ICRS和CXL聯合應用帶來新前景6)
  • ICRS和CXL的最佳順序：有報告同時進行比CXL先行或ICRS先行效果更好6)

也正在考慮應用於水疱性角膜病變，但效果可能僅持續約6個月，可能僅起緩和作用。

10. 參考文獻

Section titled “10. 參考文獻”
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  12. 日本眼科学会屈折矯正委員会. 屈折矯正手術のガイドライン（第8版）. 日眼会誌. 2024;128:135-138.
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