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Lumic Lumic：眼科百科
角膜与外眼

角膜交联术（CXL）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 概述与原理

Section titled “1. 概述与原理”

角膜胶原交联术（CXL）是一种阻止角膜扩张进展的手术。它结合光敏剂核黄素和紫外线A（UV-A）光，通过光化学反应在胶原纤维之间形成新的共价键1)。这增加了角膜的机械强度，抑制了扩张的进展。

光化学反应机制

Section titled “光化学反应机制”

CXL的作用机制基于光化学反应1)。

  1. 光敏剂的吸收：核黄素（维生素B2）是一种光敏剂，吸收峰在370 nm。滴眼后能充分吸收到角膜基质中。
  2. 活性氧的产生：当暴露于UV-A光时，核黄素会产生活性氧（ROS）。
  3. 共价键的形成：ROS诱导相邻胶原分子之间以及胶原与蛋白聚糖之间形成新的共价键。
  4. 氧依赖性：此过程必须有氧气的存在。

交联效应在角膜前层最大，随着核黄素浓度降低，在深层逐渐减弱。CXL已被证明至少在36个月内影响角膜结构和细胞密度。它对眼压测量值没有显著影响。角膜阻力因子和角膜滞后量在CXL后仅轻微变化，但同一设备导出的自定义变量显示出CXL后更硬的行为变化2)。

历史与批准

Section titled “历史与批准”

CXL的基础技术于20世纪90年代末在德累斯顿大学开发。对浸有核黄素的猪和兔角膜进行紫外线照射，成功诱导了胶原交联。人体研究始于2003年，所有16名进行性圆锥角膜患者的病情均停止进展。70%的患者角膜前表面曲率变平，65%的患者视力改善。

2011年，FDA授予孤儿药资格，2016年4月，使用核黄素和UV-A的角膜CXL正式获批2)。

Q CXL是疼痛的治疗吗？
A

CXL在局部麻醉下进行，术中通常无痛。然而，上皮去除法（epi-off）术后几天内可能会出现疼痛、异物感和流泪。术后疼痛通过镇痛药和绷带式隐形眼镜进行管理。经上皮法（epi-on）不去除上皮，因此术后疼痛减轻。

2. 适应症

Section titled “2. 适应症”

CXL的主要目的是阻止角膜扩张的进展。最佳候选者是患有进行性角膜扩张性疾病的患者2)。

适应疾病

Section titled “适应疾病”
  • 进行性圆锥角膜：最常见的主要适应症。建议在记录到进展时进行CXL2)。
  • LASIK术后角膜扩张：继发性扩张。已有报告显示视力或角膜曲率参数稳定或改善2)。
  • 透明性角膜边缘变性（PMD）：有偏心照射的报道
  • 感染性角膜炎（PACK-CXL）：在标准抗微生物治疗无效的病例中考虑
  • 大疱性角膜病变：旨在减轻角膜水肿的姑息性适应症（效果约持续6个月）

与屈光手术的关系

Section titled “与屈光手术的关系”

圆锥角膜是准分子激光手术（LASIK、PRK等）的禁忌症，进行性圆锥角膜也是有晶状体眼人工晶体（phakic IOL）的禁忌症12)。在CXL阻止进展后，可考虑通过眼镜、隐形眼镜或phakic IOL进行屈光矫正。

3. 术式分类

Section titled “3. 术式分类”

德累斯顿方案（标准法）

Section titled “德累斯顿方案（标准法）”

德累斯顿方案是CXL的标准术式，积累了最多的证据1)2)。

  1. 滴用局部麻醉药（如1%丁卡因）
  2. 去除角膜中央7-9mm的上皮（上皮-off）
  3. 每2-5分钟滴用0.1%核黄素-5-磷酸溶液（含20%右旋糖酐），持续30分钟
  4. 用UV-A光（370nm，3mW/cm²）照射30分钟（总能量5.4J/cm²）
  5. 照射期间每2-5分钟追加滴用核黄素
  6. 滴用抗生素眼药水并佩戴绷带型隐形眼镜

术前核黄素浸泡后，确认角膜基质厚度≥400µm1)。无右旋糖酐的核黄素制剂可能减少术中基质脱水1)。

手术方式变体

Section titled “手术方式变体”

上皮去除法（Epi-off）

标准方法：被认为最有效1)

角膜上皮是阻止核黄素扩散到基质的屏障，因此去除上皮以促进渗透。

缺点：术后疼痛、上皮愈合延迟、感染风险。

经上皮法（Epi-on）

保留上皮的方法。

尝试使用药物松弛细胞间连接和离子导入等技术。

优点：减少术后疼痛和角膜混浊。

缺点：可能不如上皮去除法有效2)

加速交联

Section titled “加速交联”

基于本生-罗斯科定律，开发了通过增加UV-A照射强度来缩短治疗时间的方案。10 mW/cm²照射9分钟（总能量5.4 J/cm²）在标准和加速之间取得了良好平衡1)。然而，超过45 mW/cm²会导致CXL效果丧失。加速方案显著降低了交联强化效果，但长期临床稳定性已得到确认6)。

主要加速方案参数示例：

  • 9 mW/cm² × 10分钟（总5.4 J/cm²）
  • 10 mW/cm² × 9分钟（总5.4 J/cm²）
  • 18mW/cm² × 5分钟（总5.4J/cm²）
  • 30mW/cm² × 3分钟（总5.4J/cm²）

离子导入CXL

Section titled “离子导入CXL”

在经上皮CXL中，利用微弱电流将核黄素主动转运至角膜基质的技术。旨在保留上皮的同时增强药物向基质的渗透。

PACK-CXL（应用于感染性角膜炎）

Section titled “PACK-CXL（应用于感染性角膜炎）”

利用CXL的角膜强化作用和紫外线照射的杀菌活性，应用于伴有基质融解的角膜炎管理。称为光活化色素角膜炎角膜交联（PACK-CXL）。荟萃分析显示，辅助性CXL相比标准抗微生物治疗单独使用，可促进感染性角膜炎的愈合。然而，结果的一致性尚未确定，目前仅考虑用于标准抗微生物治疗抵抗的病例。

CXL Plus（联合疗法）

Section titled “CXL Plus（联合疗法）”

已有将CXL与屈光手术相结合的报道。

  • 雅典方案：地形图引导PRK（topo-PRK）后立即进行CXL。旨在同时改善角膜形态和阻止进展。
  • 联合角膜内环（ICRS）：结合角膜形态改善与CXL稳定化。据报道，ICRS与CXL同时进行在K值方面优于CXL先行或ICRS先行的方法6)。然而，序贯进行曾报道出现CTK样综合征（极端角膜平坦化、变薄和混浊），因此需注意手术顺序6)。
  • 联合有晶状体眼人工晶状体（phakic IOL）：用于视力改善（在确认进展停止后考虑）。

4. 适应症与禁忌症

Section titled “4. 适应症与禁忌症”

进展的判定

Section titled “进展的判定”

进展的判定考虑以下参数1)：

  • 最大角膜曲率值（Kmax）在12-18个月内增加1D以上
  • 平均角膜曲率增加1D或以上
  • 屈光性散光增加1D或以上
  • 角膜厚度减少10%或以上

禁忌症

Section titled “禁忌症”
禁忌事项理由
角膜厚度<400 µm内皮毒性风险1)
疱疹感染史病毒可能再激活1)5)
活动性感染感染加重风险
严重角膜瘢痕或混浊CXL效果有限
上皮伤口愈合不全病史术后并发症风险增加
重度眼表疾病（如干眼症）上皮愈合延迟风险
自身免疫性疾病免疫反应导致角膜融解风险

CXL失败（治疗后进展）的风险因素包括术前年龄≥35岁、术前矫正视力低于20/25、术前最大陡度>58 D 2)。然而，也有报告指出，即使对于>58 D的进展性圆锥角膜，CXL也能安全稳定视力和角膜形态2)。

Q 佩戴隐形眼镜时能否接受CXL？
A

隐形眼镜使用者也可以接受CXL。但为确保术前检查（角膜地形图）的准确性，需要停戴隐形眼镜一段时间。具体停戴时间请咨询主治医生。

5. 术前评估

Section titled “5. 术前评估”

以下检查对于判断CXL适应证非常重要。

  • 角膜地形图/断层扫描：Kmax、平均K、确认进行性变化
  • 角膜厚度测量（角膜测厚）：测量最薄点厚度。低于400 µm为标准方案的禁忌症。
  • 矫正视力及屈光检查：基线记录
  • 角膜内皮细胞检查（镜面显微镜）：内皮细胞密度基线记录
  • 问诊：疱疹感染史、自身免疫性疾病、既往眼部手术史

判断进展需要至少12至18个月的随访期间记录随时间的变化1)。

6. 手术步骤

Section titled “6. 手术步骤”

基于德累斯顿方案的手术步骤如下。

  1. 患者取仰卧位，滴用局部麻醉药
  2. 放置开睑器，机械去除中央7–9 mm角膜上皮（epi-off法）
  3. 滴用0.1%核黄素-5-磷酸溶液，浸泡30分钟，每2–5分钟追加滴眼
  4. 核黄素浸泡后，用超声测厚仪确认角膜基质厚度≥400 µm
  5. 若角膜厚度小于400 µm，使用低渗核黄素使角膜膨胀1)
  6. 将UV-A照射装置定位在角膜上方，以370 nm、3 mW/cm²照射30分钟
  7. 照射期间每2–5分钟追加滴用核黄素
  8. 结束后滴用抗生素眼药水，佩戴绷带式隐形眼镜

薄角膜的处理

Section titled “薄角膜的处理”

对于角膜厚度320–400 µm的病例，使用低渗核黄素将角膜膨胀至≥400 µm后再照射1)。Hafezi等人针对薄角膜引入了Sub400方案（立即低渗核黄素浸泡20分钟 + 个体化UV-A能量照射）6)。

7. 术后管理与经过

Section titled “7. 术后管理与经过”
  • 绷带式隐形眼镜需佩戴至上皮再生（通常3-4天）。
  • 抗菌眼药水需持续使用至上皮再生。
  • 类固醇眼药水用于抑制炎症和角膜雾状混浊。
  • 术后早期需要疼痛管理（联合口服镇痛药）。
  • 术后随访时间表：第1天、1周、1个月、3个月、6个月、12个月，之后每年1次。

角膜上皮在3-4天内再生，角膜雾状混浊常在1-2个月出现，6-12个月消退1)。CXL后屈光和形态的稳定需要数月至一年。

8. 有效性

Section titled “8. 有效性”

随机对照试验（RCT）

Section titled “随机对照试验（RCT）”

KERALINK试验（英国）是一项纳入60名10-16岁进行性圆锥角膜患者的RCT。CXL组18个月后的平均K2为49.7D，标准治疗组为53.4D，调整平均差为-3.0D（95%CI：-4.9至-1.1D，P=0.002），CXL显著更优。CXL组进展率为7%（2/30），标准治疗组为43%（12/28）（OR 0.1，P=0.004）3)。

作者得出结论：“CXL能阻止大多数年轻患者的圆锥角膜进展”，并建议“应将其视为进行性疾病的优选治疗”3)。

FDA批准的III期临床试验依据

Section titled “FDA批准的III期临床试验依据”

一项美国多中心试验（205例进行性圆锥角膜患者，德累斯顿方案对比假对照）为FDA批准提供了依据14)。

项目CXL组对照组
Kmax变化（1年）-1.6±4.2 D持续进展
术后扩张试验（179例）的Kmax变化-0.7±2.1 D+0.6±2.1 D

长期结果

Section titled “长期结果”

一项包含75篇文献、随访36个月以上的荟萃分析报告了以下结果2)：

  • 标准德累斯顿CXL可阻止圆锥角膜的恶化和进展
  • 裸眼视力比矫正视力改善更明显
  • 观察到角膜曲率值的延迟降低
  • 一过性内皮细胞计数减少，6个月内恢复正常
  • CXL后约8%出现圆锥角膜进展1)

Raiskup等人的10年随访研究显示，超过95%的进行性圆锥角膜患者在接受德累斯顿CXL后角膜形态保持稳定。平均Kmax从术后1年到10年逐渐下降，证实了长期的角膜平坦化效果13)。欧洲的两项研究报告称，自引入CXL以来，因圆锥角膜进行的全层角膜移植数量显著减少2)。

对角膜各层的影响

Section titled “对角膜各层的影响”

CXL的效果主要在角膜前层发挥，因为核黄素浓度在深层降低。

  • 角膜上皮：被剥离的上皮在3-4天内再生。
  • 角膜缘干细胞：周围残留的上皮阻挡核黄素，因此不受损伤1)。
  • 上皮下神经丛：暂时消失，但7天后开始再生。
  • 角膜基质前层的角膜细胞：发生凋亡，但数周内新的角膜细胞从周边迁移而来。
  • 角膜内皮：如果操作得当，不会发生内皮损伤。角膜厚度≥400µm时，UV-A照射量可控制在内皮细胞毒性阈值（0.36 mW/cm²）的一半以下9)。
Q CXL一次治疗后效果能持续终生吗？
A

CXL的效果通常长期持续，有研究报告稳定超过10年。然而，约8%的病例在CXL后仍出现进展。尤其是年轻患者存在再进展风险，因此术后定期随访很重要。如果发现再进展，可考虑再次CXL。

9. 并发症

Section titled “9. 并发症”

CXL是一种安全的操作，但主要报告了与上皮剥离相关的并发症1)4)。

主要并发症

Section titled “主要并发症”
并发症频率/特征
角膜雾状混浊常见。1-2个月出现，6-12个月消退1)
永久性瘢痕最高8.6%1)
无菌性浸润术后早期。使用类固醇滴眼液可消退1)
感染性角膜炎0.0017%1)
上皮愈合延迟可能发生于上皮剥离法
过度平坦化伴有远视漂移
内皮损伤1.4%（即使在遵守安全标准下也有报告）1)

疱疹性角膜炎的再激活

Section titled “疱疹性角膜炎的再激活”

CXL可能诱发单纯疱疹病毒（HSV）的再激活1)5)11)。有疱疹性眼病史的患者禁忌CXL1)。再激活的主要因素包括紫外线照射引起的细胞损伤、角膜神经丛的暂时消失以及术后类固醇滴眼液的使用。

Bagatin等人的报告显示，CXL后HSV角膜炎的发生率为52例中4例（7.69%）。所有4例患者均有唇疱疹病史。即使术前5天开始预防性使用阿昔洛韦，16例中仍有2例（12.5%）发生HSV角膜炎5)。

Wang等人报告了300例中4例（1.33%）新发HSV角膜炎。4例患者均无眼疱疹病史，但在术后3天至1个月内发病。部分病例主观症状不明显，定期随访对早期诊断至关重要11)。

Q CXL后疱疹有可能复发吗？
A

CXL可能诱发单纯疱疹病毒（HSV）的再激活。再激活的因素包括紫外线照射、角膜神经丛损伤以及术后类固醇使用。有疱疹性角膜炎病史的患者不适合CXL。如有唇疱疹病史，请在术前告知医生。可能会考虑预防性抗病毒药物治疗。

角膜融解和穿孔

Section titled “角膜融解和穿孔”

Moramarco等人报告了一例12岁男孩在CXL后发生严重角膜融解的病例。微生物学检查为阴性。通过结膜瓣手术避免了穿孔，3个月后行DALK，视力恢复至20/254)。

Tillmann等人报告了两例CXL后角膜融解和穿孔的病例。一例在术后第7天无感染迹象发生穿孔，另一例在24小时内检测到金黄色葡萄球菌。两例均需紧急全层角膜移植。还提示与ZNF469基因突变有关10)。

角膜水肿

Section titled “角膜水肿”

Soleimani等人报告了一例术前角膜厚度461 µm的患者在CXL后发生角膜水肿的病例。AS-OCT显示非常深的CXL线，内皮细胞密度降至对侧眼的60%。使用类固醇滴眼液2个月后完全恢复，最终视力为20/309)。

其他罕见并发症

Section titled “其他罕见并发症”
  • 感染性结晶性角膜病变：报道一例14岁男孩在CXL后发病。背景因素包括高剂量类固醇使用和上皮愈合延迟，经伏立康唑滴眼液改善8)
  • CXL后角膜扩张：有报道epi-off CXL后发生角膜扩张的病例。对角膜生物力学的理解仍有限7)
  • CTK样综合征：一例在ICRS植入后行CXL的病例出现高达20.3D的极端角膜平坦化6)

最新研究与未来展望

Section titled “最新研究与未来展望”

KERALINK试验作为针对年轻患者（10-16岁）CXL的首个RCT，表明CXL在大多数患者中阻止了圆锥角膜进展3)。初步成本效益分析报告CXL具有高成本效益3)。

正在研究的新方案和技术包括：

  • Sub400方案：针对角膜厚度<400µm的超薄角膜的个性化CXL。立即低渗核黄素浸泡（20分钟）和个性化UV-A能量照射可减少过度角膜肿胀和Descemet膜的机械应力10)
  • Femto-CAIRS：用飞秒激光切割的角膜同种异体移植环段。可能为ICRS和CXL联合应用带来新前景6)
  • ICRS和CXL的最佳顺序：有报道同时进行比CXL先行或ICRS先行效果更好6)

也正在考虑应用于大疱性角膜病变，但效果可能仅持续约6个月，可能仅起姑息作用。

10. 参考文献

Section titled “10. 参考文献”
  1. Lim L, Lim EWL. A review of corneal collagen cross-linking: current trends in practice applications. Open Ophthalmol J. 2018;12(Suppl-1, M7):181-213. doi:10.2174/1874364101812010181.
  2. American Academy of Ophthalmology. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. 2024.
  3. Larkin DFP, Chowdhury K, Burr JM, et al. Effect of corneal cross-linking versus standard care on keratoconus progression in young patients: the KERALINK randomized controlled trial. Ophthalmology. 2021;128:1516-1526.
  4. Moramarco A, di Geronimo N, Gardini L, et al. Management of corneal melting after collagen cross-linking for keratoconus: a case report and a review of the literature. BMC Ophthalmol. 2024;24:131.
  5. Bagatin F, Radman I, Randjelović K, et al. Herpes simplex keratitis following corneal crosslinking for keratoconus: a one-year case series follow-up. Diagnostics. 2024;14:2267.
  6. Fontes BM, Nosé RM, Hafezi F, Torres-Netto EA. CTK-like syndrome: corneal opacity and flattening following sequential intracorneal ring implantation and corneal cross-linking. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102196.
  7. Azorin-Perez L, Hervas-Ontiveros A, Cañas-Costa J, et al. Unusual ectasia following corneal cross-linking in a patient with keratoconus. Rom J Ophthalmol. 2025;69(3):310-314.
  8. Karani R, Sherman S, Trief D. A case of infectious crystalline keratopathy after corneal cross-linking. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101139.
  9. Soleimani M, Ebrahimi Z, Yazdani Moghadam M, et al. Multi modal imaging in corneal edema after corneal collagen cross-linking (CXL); a case-based literature review. BMC Ophthalmol. 2021;21:442.
  10. Tillmann A, Kampik D, Borrelli M, et al. Acute corneal melt and perforation – a possible complication after riboflavin/UV-A crosslinking (CXL) in keratoconus. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101705.
  11. Wang L, Deng Y, Ma K, et al. Herpetic keratitis following corneal crosslinking for keratoconus: a case series. Infect Drug Resist. 2022;15:6555-6562.
  12. 日本眼科学会屈折矯正委員会. 屈折矯正手術のガイドライン（第8版）. 日眼会誌. 2024;128:135-138.
  13. Raiskup F, Theuring A, Pillunat LE, Spoerl E. Corneal collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet-A light in progressive keratoconus: ten-year results. J Cataract Refract Surg. 2015;41:41-46.
  14. Hersh PS, Stulting RD, Muller D, et al. United States multicenter clinical trial of corneal collagen crosslinking for keratoconus treatment. Ophthalmology. 2017;124:1259-1270.

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