Das korneale Kollagen-Crosslinking (CXL) ist ein Verfahren zur Hemmung des Fortschreitens einer Hornhautektasie. Es kombiniert den Photosensibilisator Riboflavin mit ultraviolettem A (UV-A) Licht, um durch eine photochemische Reaktion neue kovalente Bindungen zwischen den Kollagenfasern zu bilden1). Dadurch wird die mechanische Festigkeit der Hornhaut erhöht und das Fortschreiten der Ektasie verlangsamt.
Der Wirkmechanismus von CXL beruht auf einer photochemischen Reaktion1).
Der Vernetzungseffekt ist in den vorderen Hornhautschichten am größten und nimmt mit abnehmender Riboflavinkonzentration in tieferen Schichten ab. Es wurde gezeigt, dass CXL die Hornhautstruktur und Zelldichte für mindestens 36 Monate beeinflusst. Es hat keinen signifikanten Einfluss auf die Augeninnendruckmessungen. Der Hornhautwiderstandsfaktor und die Hornhauthysterese ändern sich nach CXL nur geringfügig, aber kundenspezifische Variablen, die von demselben Gerät abgeleitet werden, zeigen Veränderungen, die auf ein steiferes Verhalten nach CXL hindeuten2).
Die Basistechnologie der CXL wurde Ende der 1990er Jahre an der Technischen Universität Dresden entwickelt. Die Bestrahlung von Riboflavin-getränkten Schweine- und Kaninchenhornhäuten mit ultraviolettem Licht induzierte erfolgreich eine Kollagenvernetzung. Humanstudien begannen 2003, und bei allen 16 Patienten mit progressivem Keratokonus stoppte die Progression. Bei 70% zeigte sich eine Abflachung der vorderen Hornhautkrümmung, bei 65% verbesserte sich die Sehschärfe.
2011 erteilte die FDA den Orphan-Drug-Status, und im April 2016 wurde die Hornhaut-CXL mit Riboflavin und UV-A offiziell zugelassen2).
CXL wird unter örtlicher Betäubung durchgeführt, und intraoperativ treten in der Regel keine Schmerzen auf. Bei der Methode mit Epithelabtrag (Epithel entfernt) kann es jedoch in den ersten Tagen nach dem Eingriff zu Schmerzen, Fremdkörpergefühl und Tränenfluss kommen. Die postoperativen Schmerzen werden mit Schmerzmitteln und Verbandskontaktlinsen behandelt. Bei der transepithelialen Methode (Epithel intakt) wird das Epithel nicht entfernt, sodass die postoperativen Schmerzen geringer sind.
Das Hauptziel der CXL ist es, das Fortschreiten der Hornhautektasie zu stoppen. Optimale Kandidaten sind Patienten mit einer fortschreitenden ekstatischen Hornhauterkrankung2).
Keratoconus ist eine Kontraindikation für die Excimer-Laser-Chirurgie (LASIK, PRK usw.), und progressiver Keratoconus ist auch eine Kontraindikation für phake Intraokularlinsen (phakic IOL) 12). Nach dem Stoppen der Progression durch CXL wird eine refraktive Korrektur mit Brille, Kontaktlinsen oder phakic IOL in Betracht gezogen.
Das Dresdner Protokoll ist das Standardverfahren der CXL, mit der größten Evidenz 1)2).
Nach der präoperativen Riboflavin-Imprägnierung bestätigen, dass die Hornhautstromadicke mindestens 400 µm beträgt 1). Dextranfreie Riboflavin-Präparate können die intraoperative Dehydratation des Stromas reduzieren 1).
Epithelabtragungsmethode (Epi-off)
Standardmethode : gilt als die wirksamste1)
Das Hornhautepithel stellt eine Barriere für die Diffusion von Riboflavin in das Stroma dar, daher wird das Epithel entfernt, um die Penetration zu fördern.
Nachteile : postoperative Schmerzen, verzögerte Epithelheilung, Infektionsrisiko.
Transepitheliale Methode (Epi-on)
Methode unter Erhalt des Epithels
Es werden Techniken wie die Verwendung von Medikamenten, die die Zellverbindungen des Epithels lockern, und Iontophorese erprobt.
Vorteile : Reduzierung postoperativer Schmerzen und Hornhauttrübung.
Nachteile : möglicherweise weniger wirksam als die Epithelabtragungsmethode2)
Basierend auf dem Bunsen-Roscoe-Gesetz wurden Protokolle entwickelt, die die UV-A-Bestrahlungsintensität erhöhen, um die Behandlungszeit zu verkürzen. 10 mW/cm² für 9 Minuten (Gesamtenergie 5,4 J/cm²) zeigen ein gutes Gleichgewicht zwischen Standard und Beschleunigung1). Über 45 mW/cm² hinaus geht die Wirkung des CXL jedoch verloren. Beschleunigte Protokolle reduzieren die Vernetzungsverstärkung signifikant, aber die langfristige klinische Stabilität ist bestätigt6).
Beispiele für Parameter der wichtigsten beschleunigten Protokolle:
Dies ist eine Technik der transepithelialen Methode, bei der ein schwacher elektrischer Strom verwendet wird, um Riboflavin aktiv in das Hornhautstroma zu transportieren. Ziel ist es, die Medikamentenpenetration in das Stroma zu verbessern, während das Epithel erhalten bleibt.
Durch die Nutzung der Hornhautverstärkung durch CXL und der bakteriziden Aktivität der UV-Bestrahlung wird diese Technik zur Behandlung von Keratitis mit Stromaeinschmelzung eingesetzt. Sie wird als photoaktiviertes Chromophor für Keratitis-Hornhaut-Crosslinking (PACK-CXL) bezeichnet. Eine Metaanalyse zeigte, dass adjuvantes CXL die Heilung der infektiösen Keratitis im Vergleich zur alleinigen Standard-Antimikrobiotherapie beschleunigt. Die Konsistenz der Ergebnisse ist jedoch noch nicht etabliert, und derzeit wird es nur bei Fällen in Betracht gezogen, die gegen die Standard-Antimikrobiotherapie resistent sind.
Es wurden Ansätze berichtet, die CXL mit refraktiver Chirurgie kombinieren.
Zur Beurteilung der Progression werden folgende Parameter berücksichtigt1):
| Kontraindikation | Grund |
|---|---|
| Hornhautdicke unter 400 µm | Risiko einer Endotheltoxizität 1) |
| Herpesinfektion in der Vorgeschichte | Möglichkeit einer Virusreaktivierung 1)5) |
| Aktive Infektion | Risiko einer Infektionsverschlimmerung |
| Schwere Hornhautnarbe oder -trübung | Begrenzte Wirksamkeit der CXL |
| Vorgeschichte einer gestörten epithelialen Wundheilung | Erhöhtes Risiko postoperativer Komplikationen |
| Schwere Augenerkrankung der Oberfläche (trockenes Auge usw.) | Risiko einer verzögerten epithelialen Heilung |
| Autoimmunerkrankung | Risiko einer Hornhauteinschmelzung aufgrund einer Immunreaktion |
Risikofaktoren für ein CXL-Versagen (Progression nach Behandlung) sind: präoperatives Alter ≥35 Jahre, präoperativ bestkorrigierte Sehschärfe <20/25 und präoperative maximale Steilheit >58 D 2). Es gibt jedoch auch Berichte, dass CXL auch bei progressivem Keratokonus >58 D die Sehkraft und Hornhautform sicher stabilisieren kann 2).
Auch Kontaktlinsenträger können sich einem CXL unterziehen. Um die Genauigkeit der präoperativen Untersuchungen (Hornhautformanalyse) zu gewährleisten, ist jedoch eine bestimmte Tragpause erforderlich. Bitte konsultieren Sie Ihren Arzt bezüglich der genauen Dauer der Pause.
Für die Indikationsstellung zum CXL sind folgende Untersuchungen wichtig:
Zur Bestimmung der Progression ist eine Aufzeichnung der Veränderungen über einen Beobachtungszeitraum von mindestens 12–18 Monaten erforderlich1).
Das auf dem Dresdner Protokoll basierende Verfahren verläuft wie folgt.
Bei Fällen mit einer Hornhautdicke von 320–400 µm wird hypo-osmolares Riboflavin verwendet, um die Hornhaut auf mindestens 400 µm aufzuquellen, bevor bestrahlt wird1). Hafezi et al. führten für dünne Hornhäute das Sub400-Protokoll (sofortige hypo-osmolare Riboflavin-Einwirkung für 20 Minuten + individualisierte UV-A-Energiebestrahlung) ein6).
Das Hornhautepithel regeneriert sich in 3–4 Tagen, und der Hornhauthaze tritt in der Regel nach 1–2 Monaten auf und bildet sich innerhalb von 6–12 Monaten zurück 1). Die Stabilisierung von Refraktion und Topographie nach CXL dauert mehrere Monate bis zu einem Jahr.
Die KERALINK-Studie (UK) ist eine RCT mit 60 Patienten im Alter von 10–16 Jahren mit progressivem Keratokonus. Nach 18 Monaten betrug der mittlere K2 in der CXL-Gruppe 49,7 D gegenüber 53,4 D in der Standardbehandlungsgruppe, mit einer adjustierten mittleren Differenz von -3,0 D (95%-KI: -4,9 bis -1,1 D, P=0,002), was eine signifikante Überlegenheit der CXL zeigt. Die Progressionsrate betrug 7% (2/30) in der CXL-Gruppe gegenüber 43% (12/28) in der Standardbehandlungsgruppe (OR 0,1, P=0,004) 3).
Die Autoren schlussfolgerten, dass „CXL das Fortschreiten des Keratokonus bei der großen Mehrheit junger Patienten stoppt“ und empfahlen, dass es „als Erstlinientherapie bei progressiver Erkrankung in Betracht gezogen werden sollte“ 3).
Eine US-amerikanische multizentrische Studie (205 Fälle von progressivem Keratokonus, Dresdner Protokoll vs. Scheinbehandlung) lieferte die Grundlage für die FDA-Zulassung 14).
| Parameter | CXL-Gruppe | Kontrollgruppe |
|---|---|---|
| Kmax-Änderung (1 Jahr) | -1,6 ± 4,2 D | Fortschreitende Progression |
| Kmax-Änderung in der postoperativen Ektasie-Studie (179 Fälle) | -0,7 ± 2,1 D | +0,6 ± 2,1 D |
Eine Metaanalyse von 75 Artikeln mit Langzeitnachbeobachtung von 36 Monaten oder mehr berichtete die folgenden Ergebnisse 2):
In einer 10-Jahres-Follow-up-Studie von Raiskup et al. zeigten über 95 % der Fälle mit progressivem Keratokonus nach Dresden-CXL eine stabile Hornhautform. Der mittlere Kmax-Wert nahm von 1 bis 10 Jahren nach der Operation schrittweise ab, was einen langfristigen Hornhautabflachungseffekt bestätigte 13). Seit der Einführung von CXL haben zwei europäische Studien einen signifikanten Rückgang der Anzahl von Vollhornhauttransplantationen bei Keratokonus berichtet 2).
Die Wirkung von CXL entfaltet sich hauptsächlich in den vorderen Hornhautschichten, da die Riboflavinkonzentration in den tieferen Schichten abnimmt.
Die Wirkung von CXL hält oft lange an, einige Studien berichten von einer Stabilität über mehr als 10 Jahre. Allerdings wurde in etwa 8 % der Fälle auch nach CXL ein Fortschreiten festgestellt. Besonders bei jungen Patienten besteht ein Risiko der erneuten Progression, daher ist eine regelmäßige Nachsorge nach der Operation wichtig. Bei erneuter Progression kann eine erneute CXL in Betracht gezogen werden.
CXL ist ein sehr sicheres Verfahren, es wurden jedoch hauptsächlich Komplikationen im Zusammenhang mit der Epithelabtragung berichtet1)4).
| Komplikation | Häufigkeit / Merkmale |
|---|---|
| Hornhauttrübung (Haze) | Häufig. Tritt nach 1–2 Monaten auf, klingt nach 6–12 Monaten ab1) |
| Dauerhafte Narbe | Bis zu 8,6 %1) |
| Aseptisches Infiltrat | Früh postoperativ. Rückbildung mit Steroid-Augentropfen1) |
| Infektiöse Keratitis | 0,0017 %1) |
| Verzögerte Epithelheilung | Kann bei der Epithelabtragungsmethode auftreten |
| Übermäßige Abflachung | Begleitet von einer Hyperopenverschiebung |
| Endothelschaden | 1,4 % (auch bei Einhaltung der Sicherheitsstandards berichtet)1) |
CXL kann eine Reaktivierung des Herpes-simplex-Virus (HSV) auslösen 1)5)11). Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Herpes-Erkrankungen des Auges ist CXL kontraindiziert 1). Als Hauptfaktoren für die Reaktivierung gelten Zellschäden durch UV-Bestrahlung, das vorübergehende Verschwinden des Hornhautnervengeflechts und die postoperative Anwendung von steroidhaltigen Augentropfen.
Im Bericht von Bagatin et al. betrug die Inzidenz einer HSV-Keratitis nach CXL 4 von 52 Fällen (7,69 %). Alle 4 Patienten hatten eine Vorgeschichte von Lippenherpes. Selbst bei einer prophylaktischen Gabe von Aciclovir ab 5 Tagen vor der Operation entwickelten 2 von 16 Fällen (12,5 %) eine HSV-Keratitis 5).
Wang et al. berichteten über 4 neue HSV-Keratitis-Fälle bei 300 Patienten (1,33 %). Keiner der 4 Patienten hatte eine Vorgeschichte von Augenherpes, aber die Erkrankung trat zwischen 3 Tagen und 1 Monat nach der Operation auf. Einige Fälle zeigten nur wenige subjektive Symptome, eine regelmäßige Nachsorge ist für eine frühzeitige Diagnose unerlässlich 11).
CXL kann eine Reaktivierung des Herpes-simplex-Virus (HSV) auslösen. Zu den Reaktivierungsfaktoren gehören UV-Bestrahlung, Schädigung des Hornhautnervengeflechts und die postoperative Anwendung von Steroiden. Patienten mit einer Vorgeschichte von herpetischer Keratitis sind von der CXL ausgeschlossen. Bei einer Vorgeschichte von Lippenherpes informieren Sie bitte vor der Operation Ihren Arzt. Eine prophylaktische antivirale Behandlung kann in Betracht gezogen werden.
Moramarco et al. berichteten über einen Fall einer schweren Hornhautschmelzung nach CXL bei einem 12-jährigen Jungen. Mikrobiologische Tests waren negativ. Eine Bindehautlappenoperation verhinderte die Perforation, und eine DALK 3 Monate später stellte das Sehvermögen auf 20/25 wieder her 4).
Tillmann et al. berichteten über 2 Fälle von Hornhautschmelzung und -perforation nach CXL. In einem Fall trat am 7. postoperativen Tag eine Perforation ohne Infektionszeichen auf, im anderen wurde innerhalb von 24 Stunden Staphylococcus aureus nachgewiesen. Beide Fälle erforderten eine notfallmäßige perforierende Keratoplastik. Ein Zusammenhang mit einer ZNF469-Genmutation wurde ebenfalls vermutet 10).
Soleimani et al. berichteten über einen Fall von Hornhautödem nach CXL bei einem Patienten mit einer präoperativen Hornhautdicke von 461 µm. Die AS-OCT zeigte eine sehr tiefe CXL-Linie, und die Endothelzelldichte war auf 60 % des Partnerauges gesunken. Unter steroidhaltigen Augentropfen kam es nach 2 Monaten zur vollständigen Erholung, die endgültige Sehschärfe betrug 20/30 9).
Die KERALINK-Studie, die erste RCT zur CXL bei Jugendlichen (10–16 Jahre), zeigte, dass CXL bei der Mehrheit das Fortschreiten des Keratokonus stoppt3). Eine frühe Kosten-Nutzen-Analyse berichtet, dass CXL ein hohes Kosten-Nutzen-Verhältnis aufweist3).
Folgende neue Protokolle und Technologien werden untersucht:
Eine Anwendung bei bullöser Keratopathie wird ebenfalls untersucht, aber die Wirkung hält nur etwa 6 Monate an und könnte auf eine palliative Rolle beschränkt sein.
