Die korneale Kollagenvernetzung (CXL) ist ein Verfahren, bei dem Riboflavin (Vitamin B₂) als Photosensibilisator verwendet wird und UVA-Licht der Wellenlänge 365 nm auf das Hornhautstroma eingestrahlt wird, um die Vernetzungen zwischen den Kollagenfasern zu erhöhen 2). Der erste klinische Bericht für den progressiven Keratokonus wurde 2003 veröffentlicht 1), und seitdem hat sich die Methode weit verbreitet.
Die FDA hat CXL für den progressiven Keratokonus und die Hornhautektasie nach refraktiver Chirurgie bei Patienten im Alter von 14 bis 65 Jahren zugelassen 2). Das Hauptziel der CXL ist das Stoppen des Fortschreitens der Hornhautektasie; die Verbesserung der optischen Eigenschaften der Hornhaut ist ein sekundärer Effekt 2).
Bei der CXL gibt es zwei Hauptansätze: die Epi-off-Methode (Epithelentfernungsmethode), bei der das Hornhautepithel entfernt wird, und die Epi-on-Methode (transepitheliale Methode), bei der das Epithel erhalten bleibt.
Epi-off-Methode
Riboflavinaufnahme: Durch die Epithelentfernung ist die Aufnahme von Riboflavin und UVA gut.
Wirkung: Die Verhärtung und Abflachung der Hornhaut ist ausgeprägter, und die Progressionskontrolle ist hervorragend 1).
Schmerzen : Starke postoperative Schmerzen, die Seherholung dauert länger.
Epi-on-Methode
Erholung : Schnelle Rückkehr zum Tragen von Kontaktlinsen.
Schmerzen : Kurze Dauer der Beschwerden.
Risiken : Geringeres Risiko für Hornhautinfektionen und Haze, aber die Wirksamkeit kann geringer sein als bei der Epi-off-Methode1).
| Punkt | Inhalt |
|---|---|
| Indikationen | Progressiver Keratokonus, post-LASIK-Hornhautektasie |
| Kontraindikationen | Aktive Infektion, Herpes-simplex-Virus/HZV-Anamnese, Hornhautstromanarbe |
| Hornhautdicke | ≥ 400 μm nach Epithelentfernung empfohlen |
Die Definition der Progression ist nicht einheitlich, wird aber allgemein durch eine Zunahme von Kmax ≥ 1 D, eine Zunahme der mittleren Hornhautbrechkraft, eine Zunahme des refraktiven Astigmatismus ≥ 1 D oder eine Abnahme der Hornhautdicke ≥ 10 % innerhalb von 12–18 Monaten bestimmt1). Bei einer Vorgeschichte von Herpes-simplex-Keratitis ist Vorsicht geboten, da UVA-Bestrahlung das Virus reaktivieren kann2).
Traditionell galt eine Hornhautdicke unter 400 μm nach Epithelentfernung als Kontraindikation für CXL. Es wurde jedoch ein Protokoll beschrieben, bei dem mit einer hypotonen Riboflavinlösung die Hornhaut vor der UVA-Bestrahlung auf über 400 μm gequollen wird (Sub400-Protokoll) 2). Ein Protokoll mit individuell angepasster UV-Bestrahlungszeit für Fälle mit einer Hornhautdicke von 200–400 μm wurde berichtet 2). Bei der Epi-on-Methode wird die Hornhautdicke einschließlich Epithel bewertet, sodass auch Fälle mit einer Dicke unter 400 μm nach Epithelentfernung für die Behandlung in Frage kommen können.
Die standardmäßige Epi-off-Methode wird als Dresden-Protokoll bezeichnet und umfasst die folgenden Schritte 1).
Zur Epithelentfernung kann auch die PTK (phototherapeutische Keratektomie) verwendet werden. Es wird auch eine dextranfreie HPMC-Suspension von Riboflavin verwendet. HPMC-Präparate haben den Vorteil, die intraoperative Hornhautdehydratation zu reduzieren 1).
Es wurden auch beschleunigte Protokolle versucht, bei denen die Bestrahlungsintensität erhöht und die Bestrahlungszeit verkürzt wird. Unter Beibehaltung der Gesamtenergie von 5,4 J/cm² gibt es Schemata wie 9 mW/cm² für 10 Minuten oder 30 mW/cm² für 3 Minuten. Einige Studien berichten über eine gleichwertige Wirksamkeit wie die Standardmethode, während andere über eine geringere Hornhautabflachung oder -versteifung berichten; die Ergebnisse sind nicht einheitlich 1).
Das standardmäßige Dresden-CXL stoppt die Verschlechterung des progressiven Keratokonus (Hauptziel der Behandlung). Eine Metaanalyse von 75 Artikeln mit einem Follow-up von mindestens 36 Monaten zeigte eine Verbesserung des unkorrigierten Visus, eine späte Abnahme der Hornhautbrechkraft und eine gewisse Reduktion des Astigmatismus 2).
In der Phase-III-Studie der FDA (205 Patienten) nahm der Kmax in der mit dem Dresden-Protokoll behandelten Gruppe nach einem Jahr um 1,6 ± 4,2 D gegenüber dem Ausgangswert ab, während die Kontrollgruppe weiter fortschritt 2). In einer Studie zur Hornhautektasie nach LASIK (179 Patienten) nahm der Kmax in der behandelten Gruppe um 0,7 ± 2,1 D ab 2).
In der prospektiven RCT von Wittig-Silva et al. flachte der Kmax in der behandelten Gruppe signifikant ab (-1,45 ± 1,00 D, P < 0,002), während er in der Kontrollgruppe fortschritt (+1,28 D, P < 0,001). Die Langzeitnachbeobachtung zeigte, dass die Abflachung auch nach 4 Jahren anhielt 1).
Das beschleunigte Protokoll verkürzt die Behandlungszeit durch Erhöhung der Bestrahlungsintensität und Verkürzung der Bestrahlungsdauer, aber die Evidenz ist uneinheitlich1). Während einige Studien klinische Parameter zeigen, die denen der Standardmethode entsprechen, berichten andere über eine geringere Hornhautabflachung oder -versteifung. Studien, die die beschleunigte Epi-on-Methode mit der Standard-Epi-off-Methode vergleichen, haben eine gleichwertige Wirksamkeit gezeigt, aber die Daten sind begrenzt.
Bei der Epi-on-Methode wird Riboflavin unter Erhalt des Hornhautepithels in das Hornhautstroma eingebracht. Da das Hornhautepithel hydrophob ist, ist die Penetration von Riboflavin schwierig, und die folgenden Techniken werden verwendet, um die Penetration zu fördern1).
Chemische Zusätze: Benzalkoniumchlorid (BAC), EDTA, Trometamol, Lokalanästhetika usw. werden zugesetzt, um die Permeabilität der Epithelbarriere zu erhöhen.
Iontophorese: Eine Technik, bei der ein elektrischer Gradient genutzt wird, um geladene Riboflavinmoleküle durch das Epithel zu bewegen.
Erhöhung der Riboflavinkonzentration: Manchmal werden Lösungen mit erhöhter Konzentration von 0,1 % auf 0,25–0,5 % verwendet.
Es ist kein standardisiertes Protokoll etabliert, und in verschiedenen Studien werden unterschiedliche Riboflavinlösungen und Zusätze verwendet. Derzeit gibt es keine empfohlene Standard-Epi-on-Methode1).
In einer systematischen Übersicht zur Epi-on-Methode verbesserte sich der UDVA 3–12 Monate nach CXL um 0,22–0,28 logMAR. Die Veränderungen des CDVA und die Abnahme des Kmax waren jedoch statistisch nicht signifikant.
Einige Vergleichsstudien zeigten einen Unterschied in der Kmax-Abnahme zwischen der Epi-off- und der Epi-on-Gruppe. In der Studie von Al Fayez et al. (36 Monate Nachbeobachtung) nahm der Kmax in der Epi-off-Gruppe um -2,4 D ab, während er in der Epi-on-Gruppe um +1,1 D zunahm (P < 0,0001)1). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit der Epi-on-Methode der Epi-off-Methode unterlegen sein könnte1).
Vergleichsstudien zeigen durchweg weniger Schmerzen bei der Epi-on-Methode. In einer Studie mit 70 Patienten betrug der Durchschnitt auf einer Schmerzskala von 1–5 in der Epi-on-Gruppe 2 und in der Epi-off-Gruppe 4 (P = 0,0035).
| Indikator | Epi-off-Methode | Epi-on-Methode |
|---|---|---|
| Kmax-Änderung | Signifikante Abflachung | Begrenzte Wirkung |
| CDVA | Signifikante Verbesserung | Verbesserung unklar |
Eine Metaanalyse mit 8 Vergleichsstudien zeigte nach einem Jahr Follow-up keinen signifikanten Unterschied in UDVA und CDVA. Die Abnahme des mittleren K-Wertes war jedoch in der Epi-off-Gruppe signifikant größer (standardisierte mittlere Differenz 0,28, P = 0,03). Im Vergleich zur Epi-on-Methode mit Iontophorese war der Unterschied noch größer (standardisierte mittlere Differenz 0,43, P = 0,01).
Die KERALINK-Studie ist eine RCT mit 60 Patienten im Alter von 10–16 Jahren mit progressivem Keratokonus 3). In der CXL-Gruppe betrug die K2 (steile Keratometrie) nach 18 Monaten 49,7 ± 3,8 D, verglichen mit 53,4 ± 5,8 D in der Standardbehandlungsgruppe, mit einer adjustierten mittleren Differenz von -3,0 D (95 %-KI: -4,9 bis -1,1, P = 0,002) zugunsten der CXL-Gruppe 3). Eine Progression trat bei 7 % der CXL-Gruppe gegenüber 43 % der Standardbehandlungsgruppe auf, und CXL reduzierte das Progressionsrisiko um 90 % (OR 0,1, P = 0,004) 3).
CXL stoppt das Fortschreiten des Keratokonus bei der überwiegenden Mehrheit der jungen Patienten. CXL sollte als Erstlinientherapie bei progressiver Erkrankung in Betracht gezogen werden 3).
In einer prospektiven Kohortenstudie mit 5-Jahres-Follow-up an 78 Augen pädiatrischer Patienten zeigte die Epi-off-Gruppe eine durchschnittliche Hornhautabflachung von 3,18 D, während die beschleunigte Epi-on-Gruppe nur 0,09 D erreichte. In der beschleunigten Epi-on-Gruppe trat bei 9,4 % (3/32 Augen) eine Progression auf, während in der Epi-off-Gruppe nach 5 Jahren keine Progression festgestellt wurde.
Derzeit häufen sich die Belege, dass die Epi-off-Methode bei der Hornhautabflachung und der Progressionskontrolle überlegen ist 1). Insbesondere Langzeitdaten zeigen, dass die Epi-off-Methode die Progression auch nach 5 Jahren noch kontrolliert, während bei der Epi-on-Methode in einigen Fällen eine Progression beobachtet wird. Andererseits hat die Epi-on-Methode den Vorteil geringerer Schmerzen und einer schnelleren Erholung. Einige Berichte deuten darauf hin, dass die Epi-on-Methode mit chemischen Zusätzen hinsichtlich der K-Wert-Reduktion der Epi-off-Methode gleichwertig ist, im Vergleich zur Iontophorese-Methode. Die endgültige Methodenwahl sollte von Fall zu Fall getroffen werden.
Komplikationen der Epi-off-Methode
Hornhaut-Haze: Tritt 1–2 Monate nach der Operation auf und bildet sich normalerweise innerhalb von 6–12 Monaten zurück. Die Inzidenz permanenter Stromanarben wird mit bis zu 8,6 % angegeben 1).
Infektiöse Keratitis: Eine infektiöse Keratitis wurde in 0,0017 % der Fälle berichtet. Alle betrafen die Epi-off-Methode 1).
Aseptisches Infiltrat: Tritt früh postoperativ auf und bildet sich mit steroidalen Augentropfen zurück 1).
Persistierender Epitheldefekt: Eine verzögerte Epithelheilung kann ein Risiko für Hornhauteinschmelzung darstellen.
Komplikationen der Epi-on-Methode
Hyperämie und Fremdkörpergefühl: Häufig vorübergehende Befunde, die innerhalb von 24 Stunden nach der Operation abklingen.
Photophobie: Wird als frühes vorübergehendes Symptom nach der Operation berichtet.
Hornhautepithelstörungen: In Studien zur beschleunigten Epi-on-Methode wurde eine aktinische Keratitis mit diffuser superfizieller punktförmiger Keratopathie berichtet.
Allgemeiner Trend: Haze, Narben und mikrobielle Infektionen wurden nur in Studien zur Epi-off-Methode berichtet.
Weitere Komplikationen umfassen Hornhautödem, Hyperopisierung durch übermäßige Hornhautabflachung und Endothelschäden 1). Das Risiko für Endothelschäden steigt, wenn eine UVA-Bestrahlung bei einer Hornhautdicke unter 400 μm erfolgt. Eine vorübergehende Abnahme der Endothelzellzahl wird beobachtet, normalisiert sich jedoch in der Regel innerhalb von 6 Monaten 2).
CXL verwendet Riboflavin als Photosensibilisator, um eine lokale Photopolymerisation im Hornhautstroma zu induzieren und die biochemischen Bindungen zwischen Kollagenfasern zu erhöhen 2). Dies härtet die strukturell schwache Hornhaut und hemmt das Fortschreiten der Ektasie.
Die Bestrahlung mit UVA-Licht (365 nm) regt Riboflavin an und erzeugt reaktive Sauerstoffspezies. Diese bilden neue kovalente Bindungen zwischen Kollagenmolekülen, was zu einer Zunahme des Kollagenfaserdurchmessers und des interfibrillären Abstands führt. Diese Veränderung konzentriert sich auf die vorderen 300 μm des Hornhautstromas.
Das Hornhautepithel fungiert als Permeabilitätsbarriere für Riboflavin. Bei der Epi-off-Methode erreicht Riboflavin durch die Epithelentfernung direkt das Stroma. Bei der Epi-on-Methode ist die Menge an Riboflavin, die das Epithel passiert, begrenzt, was die Vernetzung im Stroma verringert und die Wirksamkeit beeinträchtigen kann 1). Chemische Zusätze und Iontophorese sind Versuche, diese Einschränkung zu überwinden, aber es gibt keine standardisierte Methode 1).
Biomechanische Parameter wie der Hornhautwiderstandsfaktor und die Hornhauthysterese zeigen nach CXL kleine Veränderungen, aber aus demselben Gerät abgeleitete benutzerdefinierte Variablen zeigen Veränderungen, die auf eine Verhärtung hindeuten 2).
Die KERALINK-Studie, eine RCT bei jungen Keratokonus-Patienten im Alter von 10–16 Jahren, zeigte, dass CXL bei der Mehrheit der jungen Patienten nach 18 Monaten das Fortschreiten des Keratokonus stoppt 3). Die Progressionsrate betrug 7 % in der CXL-Gruppe gegenüber 43 % in der Standardbehandlungsgruppe, was einer Reduktion des Progressionsrisikos um 90 % entspricht 3). Diese Ergebnisse unterstützen, dass CXL frühzeitig als Erstlinientherapie in Betracht gezogen werden sollte, insbesondere bei schnell fortschreitenden jungen Patienten 3).
