La cross-linking du collagène cornéen (CXL) est une procédure qui utilise la riboflavine (vitamine B₂) comme photosensibilisateur et irradie le stroma cornéen avec une lumière UVA de 365 nm pour augmenter les liaisons croisées entre les fibres de collagène 2). Le premier rapport clinique pour le kératocône progressif a été publié en 2003 1), et la technique s’est depuis largement répandue.
La FDA a approuvé la CXL pour le kératocône progressif et l’ectasie cornéenne post-chirurgie réfractive chez les patients âgés de 14 à 65 ans 2). L’objectif principal de la CXL est d’arrêter la progression de l’ectasie cornéenne ; l’amélioration des propriétés optiques de la cornée est un effet secondaire 2).
La CXL comprend deux approches principales : la méthode Epi-off (ablation épithéliale) qui enlève l’épithélium cornéen, et la méthode Epi-on (transépithéliale) qui préserve l’épithélium.
Méthode Epi-off
Absorption de riboflavine : L’ablation épithéliale permet une bonne absorption de la riboflavine et des UVA.
Effet : Le durcissement et l’aplatissement de la cornée sont plus prononcés, avec un excellent contrôle de la progression 1).
Douleur : La douleur postopératoire est intense et la récupération visuelle prend du temps.
Méthode Epi-on
Récupération : Retour rapide au port de lentilles de contact.
Douleur : La durée de l’inconfort est courte.
Risques : Le risque d’infection cornéenne et de haze est faible, mais l’efficacité peut être inférieure à celle de la méthode Epi-off1).
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Indications | Kératocône progressif, ectasie cornéenne post-LASIK |
| Contre-indications | Infection active, antécédent d’herpès simplex virus/HZV, cicatrice stromale cornéenne |
| Épaisseur cornéenne | ≥ 400 μm après déépithélialisation recommandé |
La définition de la progression n’est pas uniforme, mais elle est généralement déterminée par une augmentation de Kmax ≥ 1 D, une augmentation de la puissance cornéenne moyenne, une augmentation de l’astigmatisme réfractif ≥ 1 D, ou une diminution de l’épaisseur cornéenne ≥ 10 % sur 12 à 18 mois1). En cas d’antécédent de kératite herpétique, il faut être prudent en raison du risque de réactivation virale par l’irradiation UVA2).
Traditionnellement, une épaisseur cornéenne inférieure à 400 μm après déépithélialisation était considérée comme une contre-indication au CXL. Cependant, un protocole utilisant une solution de riboflavine hypotonique pour gonfler la cornée à plus de 400 μm avant l’irradiation UVA (protocole sub400) a été rapporté 2). Un protocole ajustant individuellement le temps d’irradiation UV pour les cas d’épaisseur cornéenne de 200 à 400 μm a été décrit 2). Avec la méthode Epi-on, l’épaisseur cornéenne incluant l’épithélium est évaluée, de sorte que même les cas où l’épaisseur après déépithélialisation est inférieure à 400 μm peuvent être éligibles au traitement.
La méthode Epi-off standard est appelée protocole de Dresde et se déroule comme suit 1).
L’ablation épithéliale peut également être réalisée par PTK (kératectomie photothérapeutique). Une suspension de riboflavine sans dextran dans de l’HPMC est également utilisée. Les préparations à base d’HPMC présentent l’avantage de réduire la déshydratation cornéenne peropératoire 1).
Des protocoles accélérés augmentant l’intensité d’irradiation et réduisant la durée d’exposition ont été tentés. Tout en maintenant une énergie totale de 5,4 J/cm², des schémas tels que 9 mW/cm² pendant 10 minutes ou 30 mW/cm² pendant 3 minutes sont utilisés. Certaines études rapportent une efficacité équivalente à la méthode standard, tandis que d’autres montrent un aplatissement ou une rigidification inférieurs, les résultats ne sont pas uniformes 1).
Le CXL standard de Dresde stoppe la progression du kératocône évolutif (objectif principal du traitement). Une méta-analyse de 75 articles avec un suivi d’au moins 36 mois a montré une amélioration de l’acuité visuelle non corrigée, une diminution tardive de la puissance cornéenne et une certaine réduction de l’astigmatisme 2).
Dans l’essai de phase III de la FDA (205 patients), le groupe traité par le protocole de Dresde a présenté une diminution du Kmax de 1,6 ± 4,2 D à un an par rapport à la valeur initiale, tandis que le groupe témoin a continué de progresser 2). Dans un essai sur l’ectasie cornéenne post-LASIK (179 patients), le Kmax du groupe traité a diminué de 0,7 ± 2,1 D 2).
Dans l’essai contrôlé randomisé prospectif de Wittig-Silva et al., le Kmax s’est significativement aplati dans le groupe traité (-1,45 ± 1,00 D, P < 0,002) tandis qu’il a progressé dans le groupe témoin (+1,28 D, P < 0,001). Le suivi à long terme a montré que l’aplatissement persistait après 4 ans 1).
Le protocole accéléré réduit le temps de traitement en augmentant l’intensité d’irradiation et en raccourcissant la durée d’exposition, mais les preuves sont contradictoires1). Certaines études montrent des paramètres cliniques équivalents à la méthode standard, tandis que d’autres rapportent un aplatissement ou un durcissement cornéen inférieur. Des études comparant la méthode accélérée Epi-on et la méthode standard Epi-off ont montré une efficacité équivalente, mais les données sont limitées.
Dans la méthode Epi-on, la riboflavine est diffusée dans le stroma cornéen tout en préservant l’épithélium cornéen. L’épithélium cornéen étant hydrophobe, la pénétration de la riboflavine est difficile, et les techniques suivantes sont utilisées pour favoriser la diffusion1).
Additifs chimiques : Du chlorure de benzalkonium (BAC), de l’EDTA, du trométamol, des anesthésiques locaux, etc., sont ajoutés pour augmenter la perméabilité de la barrière épithéliale.
Iontophorèse : Technique utilisant un gradient électrique pour déplacer les molécules de riboflavine chargées à travers l’épithélium.
Augmentation de la concentration de riboflavine : Des solutions à concentration accrue de 0,1 % à 0,25-0,5 % sont parfois utilisées.
Aucun protocole standardisé n’est établi, et diverses solutions de riboflavine et additifs sont utilisés selon les études. Il n’existe actuellement aucune méthode Epi-on standard recommandée1).
Dans une revue systématique de la méthode Epi-on, l’UDVA s’est améliorée de 0,22 à 0,28 logMAR entre 3 et 12 mois après la CXL. Cependant, les changements de la CDVA et la diminution du Kmax n’étaient pas statistiquement significatifs.
Certaines études comparatives ont montré une différence dans la diminution du Kmax entre les groupes Epi-off et Epi-on. Dans l’étude d’Al Fayez et al. (suivi de 36 mois), le Kmax a diminué de -2,4 D dans le groupe Epi-off, tandis qu’il a augmenté de +1,1 D dans le groupe Epi-on (P < 0,0001)1). Ces résultats suggèrent que l’efficacité de la méthode Epi-on pourrait être inférieure à celle de la méthode Epi-off1).
Les études comparatives montrent systématiquement moins de douleur avec la méthode Epi-on. Dans une étude portant sur 70 patients, la moyenne sur une échelle de douleur de 1 à 5 était de 2 dans le groupe Epi-on et de 4 dans le groupe Epi-off (P = 0,0035).
| Indicateur | Méthode Epi-off | Méthode Epi-on |
|---|---|---|
| Variation de Kmax | Aplatissement significatif | Effet limité |
| CDVA | Amélioration significative | Amélioration incertaine |
Une méta-analyse incluant 8 études comparatives n’a montré aucune différence significative de l’UDVA et de la CDVA à 1 an de suivi. Cependant, la diminution de la K moyenne était significativement plus importante avec la méthode Epi-off (différence moyenne standardisée 0,28, P = 0,03). La différence était encore plus marquée par rapport à la méthode Epi-on par iontophorèse (différence moyenne standardisée 0,43, P = 0,01).
L’essai KERALINK est un essai randomisé contrôlé portant sur 60 patients âgés de 10 à 16 ans atteints de kératocône progressif 3). Dans le groupe CXL, la K2 (kérato-métrie raide) à 18 mois était de 49,7 ± 3,8 D, contre 53,4 ± 5,8 D dans le groupe traitement standard, avec une différence moyenne ajustée de -3,0 D (IC à 95 % : -4,9 à -1,1, P = 0,002) en faveur du groupe CXL 3). La progression a été observée chez 7 % des patients du groupe CXL contre 43 % dans le groupe traitement standard, ce qui correspond à une réduction de 90 % du risque de progression (OR 0,1, P = 0,004) 3).
La CXL arrête la progression du kératocône chez la grande majorité des jeunes patients. La CXL devrait être envisagée comme traitement de première intention dans les maladies progressives 3).
Dans une étude de cohorte prospective avec un suivi de 5 ans portant sur 78 yeux de patients pédiatriques, le groupe Epi-off a montré un aplatissement cornéen moyen de 3,18 D, contre seulement 0,09 D dans le groupe Epi-on accéléré. Une progression a été observée dans 9,4 % (3/32 yeux) du groupe Epi-on accéléré, tandis qu’aucune progression n’a été constatée dans le groupe Epi-off à 5 ans.
À l’heure actuelle, les preuves s’accumulent en faveur de la méthode Epi-off pour l’aplatissement cornéen et le contrôle de la progression 1). En particulier, les données à long terme montrent que l’Epi-off maintient le contrôle de la progression après 5 ans, tandis que l’Epi-on présente des cas de progression. En revanche, l’Epi-on a l’avantage d’être moins douloureux et de permettre une récupération plus rapide. Certains rapports indiquent que l’Epi-on avec additifs chimiques est équivalent à l’Epi-off en termes de réduction de la valeur K par rapport à l’iontophorèse. Le choix final de la méthode doit être déterminé au cas par cas.
Complications de la méthode Epi-off
Haze cornéen : apparaît 1 à 2 mois après l’opération et disparaît généralement en 6 à 12 mois. L’incidence des cicatrices stromales permanentes peut atteindre 8,6 % selon certains rapports 1).
Kératite infectieuse : une kératite infectieuse a été rapportée dans 0,0017 % des cas. Tous les cas concernaient la méthode Epi-off 1).
Infiltration aseptique : apparaît tôt après l’opération et disparaît avec des gouttes ophtalmiques de stéroïdes 1).
Défaut épithélial persistant : un retard de cicatrisation épithéliale peut augmenter le risque de fonte cornéenne.
Complications de la méthode Epi-on
Hyperhémie et sensation de corps étranger : il s’agit souvent de manifestations transitoires qui disparaissent dans les 24 heures suivant l’opération.
Photophobie : rapportée comme un symptôme transitoire précoce après l’opération.
Troubles épithéliaux cornéens : une kératite actinique avec kératopathie ponctuée superficielle diffuse a été rapportée dans des essais sur l’Epi-on accéléré.
Tendance générale : le haze, les cicatrices et les infections microbiennes n’ont été rapportés que dans les études sur l’Epi-off.
Les autres complications comprennent l’œdème cornéen, l’hypermétropisation due à un aplatissement cornéen excessif et les troubles endothéliaux 1). Le risque de troubles endothéliaux augmente lorsque l’irradiation UVA est effectuée sur une cornée d’épaisseur inférieure à 400 μm. Une diminution transitoire du nombre de cellules endothéliales est observée, mais elle se normalise généralement en 6 mois 2).
La CXL utilise la riboflavine comme photosensibilisateur pour induire une photopolymérisation localisée dans le stroma cornéen, augmentant les liaisons biochimiques entre les fibres de collagène 2). Cela durcit la cornée structurellement fragile et inhibe la progression de l’ectasie.
L’irradiation par lumière UVA (365 nm) excite la riboflavine, produisant des espèces réactives de l’oxygène. Ces espèces forment de nouvelles liaisons covalentes entre les molécules de collagène, augmentant le diamètre des fibres de collagène et l’espacement interfibrillaire. Ce changement se concentre dans les 300 μm antérieurs du stroma cornéen.
L’épithélium cornéen agit comme une barrière de perméabilité à la riboflavine. Dans la méthode Epi-off, l’ablation épithéliale permet à la riboflavine d’atteindre directement le stroma. Dans la méthode Epi-on, la quantité de riboflavine traversant l’épithélium est limitée, réduisant la formation de réticulation dans le stroma et pouvant diminuer l’efficacité 1). Les additifs chimiques et l’iontophorèse sont des tentatives pour surmonter cette limitation, mais aucune méthode standardisée n’est établie 1).
Les paramètres biomécaniques tels que le facteur de résistance cornéenne et l’hystérésis cornéenne montrent de petits changements après CXL, mais des variables personnalisées dérivées du même appareil montrent des changements suggérant un durcissement 2).
L’essai KERALINK, un essai contrôlé randomisé chez des patients jeunes (10-16 ans) atteints de kératocône, a montré que la CXL arrête la progression du kératocône chez la majorité des jeunes patients à 18 mois 3). Le taux de progression était de 7 % dans le groupe CXL contre 43 % dans le groupe de traitement standard, réduisant le risque de progression de 90 % 3). Ces résultats soutiennent que la CXL devrait être envisagée précocement comme traitement de première intention, en particulier chez les jeunes patients à progression rapide 3).
