La dystrophie cornéenne de Thiel-Behnke (Thiel-Behnke corneal dystrophy: TBCD), également appelée dystrophie cornéenne en nid d’abeille, est l’une des dystrophies cornéennes épithélio-stromales liées au gène TGFBI. Elle est transmise selon un mode autosomique dominant et la mutation Arg555Gln (R555Q) du gène TGFBI situé sur le chromosome 5q31 en est la cause principale 1,2.
La TBCD est une maladie progressive et bilatérale. Au début, elle affecte la couche de Bowman au centre de la cornée, puis progresse vers la périphérie et le stroma profond avec l’âge. C’est une maladie extrêmement rare, dont la prévalence est inconnue, et la littérature actuelle se limite à des séries de cas et des rapports de cas 1.
Classification des dystrophies cornéennes liées au TGFBI
Les mutations du gène TGFBI peuvent entraîner des tableaux cliniques différents selon le site de mutation, même pour un seul acide aminé différent. La révision IC3D de 2015 a créé une nouvelle sous-catégorie anatomique appelée dystrophies épithélio-stromales liées au TGFBI, qui a été maintenue dans l’IC3D Edition 3 de 2024 1,2.
Dystrophie
Mutation
TBCD
Arg555Gln
RBCD
Arg124Leu
Granulaire de type 1
Arg555Trp
Réticulaire de type 1
Arg124Cys
QQuelle est la différence entre la TBCD et la dystrophie cornéenne de Reis-Bücklers (RBCD) ?
A
La TBCD et la RBCD sont toutes deux des dystrophies de la couche de Bowman dues à des mutations du gène TGFBI, et étaient autrefois confondues, mais elles sont maintenant distinguées comme des maladies distinctes après un réexamen en microscopie optique et électronique par Küchle et al. (1995)3. La mutation représentative de la TBCD est Arg555Gln, et celle de la RBCD est Arg124Leu2. Cliniquement, la RBCD a une évolution plus agressive, avec des opacités irrégulières et bien délimitées. La TBCD se caractérise par des opacités en nid d’abeille et un motif en dents de scie3,4. En microscopie électronique, la TBCD présente des fibres de collagène courbes, tandis que la RBCD présente des corps en forme de bâtonnet3. Les tests génétiques sont utiles pour un diagnostic définitif.
Douleur : Douleur associée à des érosions épithéliales cornéennes récurrentes depuis l’enfance. La fréquence des érosions récurrentes diminue avec l’âge.
Baisse de l’acuité visuelle : avec l’âge, l’opacité cornéenne s’aggrave et entraîne une déficience visuelle.
Signes cliniques (observations du médecin lors de l’examen)
Opacité cornéenne en nid d’abeille : au début, on observe des opacités ponctuées isolées dans la membrane de Bowman, qui évoluent progressivement vers une opacité sous-épithéliale symétrique en nid d’abeille. Chez l’adulte, l’opacité progresse des couches superficielles aux couches profondes et s’étend jusqu’à la cornée périphérique1,3.
Motif en dents de scie : l’OCT du segment antérieur montre un motif en dents de scie (sawtooth pattern) de réflectivité moyenne dans la membrane de Bowman. Cela contraste avec les bandes hyperréflectives bien délimitées de la RBCD et est caractéristique de la TBCD4.
Irrégularités de la surface cornéenne : des irrégularités de la surface cornéenne sont observées à la lampe à fente.
Le gène TGFBI code pour la protéine induite par TGFβ (kératoépithéline), impliquée dans la migration, l’adhésion, la différenciation et la croissance cellulaires. On pense que la mutation Arg555Gln conduit à la production d’une kératoépithéline agrégée qui se dépose anormalement dans le tissu cornéen2.
La mutation la plus courante de la TBCD est Arg555Gln, mais d’autres mutations telles que Met502Val/Arg555Gln et Gly623_His626del ont également été rapportées2.
Examen à la lampe à fente : on observe des opacités sous-épithéliales en nid d’abeille. Au stade précoce, elles se présentent sous forme d’opacités ponctuées isolées1.
OCT du segment antérieur : on observe un motif en dents de scie (sawtooth pattern) de réflectivité moyenne s’étendant vers le côté épithélial de la membrane de Bowman. Il se distingue de la bande hyperréflective à bords nets de la RBCD par ses limites floues, ce qui est utile pour la différenciation non invasive in vivo4.
Microscopie confocale : elle visualise des dépôts réflectifs irréguliers dans la couche de Bowman et l’épithélium1.
Examens pathologiques et génétiques
Microscopie électronique : les fibres de collagène frisées (curly collagen fibers) sont pathognomoniques de la TBCD. Dans la RBCD, on observe des corps en bâtonnet (rod-shaped bodies), ce qui permet la différenciation3.
Test génétique : on recherche la mutation Arg555Gln du gène TGFBI. C’est le plus utile pour le diagnostic de certitude1,2.
Microscopie optique : la couche de Bowman est remplacée par un pannus fibrocellulaire, qui est positif à la coloration au trichrome de Masson3.
La différenciation avec la RBCD est la plus importante, car les tableaux cliniques sont similaires, ce qui rend le test génétique indispensable. La dystrophie cornéenne grillagée de type 1 présente des opacités linéaires dues à des dépôts d’amyloïde, et la dystrophie cornéenne granuleuse de type 1 présente des opacités granuleuses vitreuses. Les deux sont dues à des mutations du gène TGFBI, mais à des sites différents.
QQu'est-ce que les fibres de collagène frisées (curly collagen fibers) ?
A
Les fibres de collagène frisées (curly collagen fibers) sont une observation spécifique en microscopie électronique dans la TBCD. Elles présentent une morphologie différente des fibres de collagène normales et s’accumulent dans le tissu TBCD. Dans la RBCD, les corps en bâtonnet (rod-shaped bodies) sont spécifiques, et cette différence en microscopie électronique aide à différencier les deux maladies. Cependant, la microscopie électronique n’est pas facilement réalisable en clinique, donc le test génétique TGFBI est recommandé pour le diagnostic de certitude.
Pour les érosions épithéliales récurrentes, on utilise des larmes artificielles fréquentes, des collyres hypertoniques et une protection par lentilles de contact thérapeutiques.
La PTK est le traitement de première intention. Elle élimine les opacités cornéennes et améliore la vision. Dans une étude de Hieda et al. (2013) portant sur 5 cas (10 yeux) de TBCD confirmé génétiquement, la BCVA moyenne en logMAR s’est améliorée de −0,55, avec une stabilité à moyen terme de l’acuité visuelle et de la transparence cornéenne. Cependant, des récidives surviennent après PTK : dans cette étude, 5 yeux sur 10 ont présenté une récidive d’opacité superficielle centrale, dont 4 avec une baisse d’acuité visuelle d’au moins 2 lignes 5. Chaque PTK résèque environ 50 μm de stroma cornéen, ce qui limite le nombre de procédures possibles 2.
En cas de récidives répétées après PTK, une kératoplastie lamellaire antérieure ou profonde est indiquée selon la profondeur de l’opacité. Même après kératoplastie, une récidive peut survenir dans la couche superficielle du greffon recouverte par l’épithélium de l’hôte. En cas de récidives répétées avec dépôts dans le stroma profond, une kératoplastie transfixiante est nécessaire 1,2.
Récemment, la greffe onlay de membrane de Bowman (Bowman layer onlay graft) a été rapportée comme une intervention chirurgicale prometteuse. Elle est moins invasive que la kératoplastie lamellaire conventionnelle, préserve davantage de tissu cornéen du receveur et réduit les risques de récidive et de complications du greffon.
La kératopithéline, produit du gène TGFBI, forme des protéines agrégées qui se déposent dans le tissu cornéen en raison de mutations génétiques. Chaque mutation forme des agrégats différents, ce qui explique des tableaux cliniques distincts pour une même mutation du gène TGFBI. Dans la TBCD, les dépôts se présentent sous forme de fibres de collagène ondulées (curly collagen fibers), tandis que dans la RBCD, ils forment des corps en bâtonnets (rod-shaped bodies) 2,3.
L’hypothèse d’un dysfonctionnement de l’autophagie conduisant à l’accumulation de protéines TGFBI mutées dans les fibroblastes cornéens a été proposée. Normalement, les protéines inutiles sont dégradées par autophagie, mais si ce mécanisme est altéré, les protéines anormales s’accumulent et l’opacité cornéenne progresse 2.
L’épaisseur de la couche épithéliale devient irrégulière, avec des pertes partielles de la couche basale épithéliale. Un tissu fibreux en forme de dents de scie se forme entre l’épithélium et le stroma. La membrane de Bowman est remplacée par un pannus fibrocellulaire, qui se colore positivement au trichrome de Masson 3.
QQuel est le taux de récidive après une PTK ?
A
La récidive après PTK est inévitable, mais son délai varie selon que la mutation est homozygote ou hétérozygote. Dans une étude de Hieda et al. portant sur 5 patients (10 yeux) atteints de TBCD confirmé génétiquement, la logMAR BCVA moyenne s’est améliorée de −0,55, mais une récidive de l’opacité superficielle centrale a été observée dans 5 yeux sur 10, dont 4 ont présenté une baisse d’acuité visuelle d’au moins deux lignes 5. Chez les hétérozygotes, l’évolution vers la récidive est relativement lente et les cas nécessitant un nouveau traitement sont rares. En revanche, chez les homozygotes, la récidive survient 1 à 2 ans après l’opération, et des PTK répétées ou une greffe de cornée sont souvent nécessaires 2. La récidive se produit au niveau de la surface de réépithélialisation après PTK, c’est-à-dire à l’interface entre l’épithélium et le stroma.
Lakshminarayanan R, Chaurasia SS, Anandalakshmi V, et al. Clinical and genetic aspects of the TGFBI-associated corneal dystrophies. Ocul Surf. 2014;12(4):234-251. PMID: 25284770. doi:10.1016/j.jtos.2013.12.002. PubMed
Küchle M, Green WR, Völcker HE, Barraquer J. Reevaluation of corneal dystrophies of Bowman’s layer and the anterior stroma (Reis-Bücklers and Thiel-Behnke types): a light and electron microscopic study of eight corneas and a review of the literature. Cornea. 1995;14(4):333-354. PMID: 7671605. doi:10.1097/00003226-199507000-00001. PubMed
Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Yokogawa H, Sugiyama K. In vivo Imaging of Reis-Bücklers and Thiel-Behnke Corneal Dystrophies Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Clin Ophthalmol. 2020;14:2601-2607. PMID: 32982153. PMCID: PMC7490037. doi:10.2147/OPTH.S265136. PubMed
Hieda O, Kawasaki S, Wakimasu K, Yamasaki K, Inatomi T, Kinoshita S. Clinical outcomes of phototherapeutic keratectomy in eyes with Thiel-Behnke corneal dystrophy. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):66-72.e1. PMID: 22967865. doi:10.1016/j.ajo.2012.06.022. PubMed
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