Thiel-Behnke-Hornhautdystrophie

Auf einen Blick

Wesentliche Punkte dieser Erkrankung

• Die Thiel-Behnke-Hornhautdystrophie (TBCD) ist eine autosomal-dominante Bowman-Schicht-Dystrophie, die durch die Arg555Gln-Mutation im TGFBI-Gen verursacht wird.
• Sie ist gekennzeichnet durch wabenförmige Hornhauttrübungen und rezidivierende Hornhauterosionen.
• Im Vorderabschnitts-OCT zeigt sich ein sägezahnartiges Muster der Bowman-Membran als charakteristischer Befund.
• Gekräuselte Kollagenfasern (curly collagen fibers) im Elektronenmikroskop sind spezifisch für TBCD.
• Die PTK (phototherapeutische Keratektomie) ist die Erstlinientherapie, jedoch kommt es zu Rezidiven.
• Die Reis-Bücklers-Hornhautdystrophie (RBCD) unterscheidet sich in der Genmutation und wird als eigenständige Erkrankung betrachtet.

1. Was ist die Thiel-Behnke-Hornhautdystrophie?

Die Thiel-Behnke-Hornhautdystrophie (Thiel-Behnke corneal dystrophy: TBCD), auch als wabenförmige Hornhautdystrophie bezeichnet, ist eine der epithelial-stromalen TGFBI-assoziierten Hornhautdystrophien. Sie wird autosomal-dominant vererbt, und die Arg555Gln (R555Q)-Mutation im TGFBI-Gen auf Chromosom 5q31 ist die häufigste ursächliche Mutation ^1,2.

Die TBCD ist eine progrediente, beidseitig auftretende Erkrankung. Anfangs befällt sie die Bowman-Schicht im zentralen Hornhautbereich und schreitet mit zunehmendem Alter in die periphere Hornhaut und das tiefe Stroma fort. Es handelt sich um eine äußerst seltene Erkrankung mit unbekannter Prävalenz; die aktuelle Literatur beschränkt sich auf Fallserien und Fallberichte ¹.

Klassifikation der TGFBI-assoziierten Hornhautdystrophien

Mutationen im TGFBI-Gen können bereits bei einer einzigen unterschiedlichen Aminosäuremutation unterschiedliche klinische Bilder hervorrufen. In der IC3D-Überarbeitung von 2015 wurde eine neue anatomische Unterkategorie namens epithelial-stromale TGFBI-assoziierte Dystrophie eingeführt, die auch in der IC3D Edition 3 von 2024 beibehalten wurde ^1,2.

Dystrophie	Mutation
TBCD	Arg555Gln
RBCD	Arg124Leu
Granuläre Typ 1	Arg555Trp
Gitterförmige Typ 1	Arg124Cys

Q Was ist der Unterschied zwischen TBCD und der Reis-Bücklers-Hornhautdystrophie (RBCD)?

A

TBCD und RBCD sind beide Bowman-Schicht-Dystrophien aufgrund von TGFBI-Genmutationen und wurden früher verwechselt, werden aber nach einer licht- und elektronenmikroskopischen Neubewertung durch Küchle et al. (1995) heute als unterschiedliche Erkrankungen unterschieden³. Die repräsentative Mutation für TBCD ist Arg555Gln, für RBCD Arg124Leu². Klinisch hat RBCD einen aggressiveren Verlauf mit unregelmäßigen, scharf begrenzten Trübungen. TBCD ist durch wabenförmige Trübungen und ein sägezahnartiges Muster gekennzeichnet^3,4. Elektronenmikroskopisch zeigen sich bei TBCD gekrümmte Kollagenfasern, bei RBCD stäbchenförmige Körper³. Gentests sind für die definitive Diagnose nützlich.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

• Schmerz : Schmerz im Zusammenhang mit wiederkehrenden Hornhautepithel erosionen seit der Kindheit. Die Häufigkeit wiederkehrender Erosionen nimmt mit dem Alter ab.
• Verschlechterung des Sehvermögens : Mit zunehmendem Alter verstärkt sich die Hornhauttrübung und führt zu Sehbehinderung.

Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)

• Wabenförmige Hornhauttrübung : Anfangs zeigen sich isolierte fleckige Trübungen in der Bowman-Membran, die sich allmählich zu einer symmetrischen subepithelialen wabenförmigen Trübung entwickeln. Bei Erwachsenen schreitet die Trübung von den oberflächlichen zu den tiefen Schichten fort und erstreckt sich bis zur peripheren Hornhaut^1,3.
• Sägezahnmuster : Im Vorderabschnitts-OCT zeigt sich ein Sägezahnmuster (sawtooth pattern) mittlerer Reflektivität in der Bowman-Membran. Dies steht im Gegensatz zu den scharf begrenzten hyperreflektiven Bändern der RBCD und ist charakteristisch für die TBCD⁴.
• Unregelmäßige Erhebungen der Hornhautoberfläche : Im Spaltlampenmikroskop werden Unregelmäßigkeiten der Hornhautoberfläche beobachtet.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Ursachen

Das TGFBI-Gen kodiert für das TGFβ-induzierte Protein (Keratoepithelin), das an Zellmigration, -adhäsion, -differenzierung und -wachstum beteiligt ist. Es wird angenommen, dass die Arg555Gln-Mutation zur Produktion von aggregiertem Keratoepithelin führt, das sich abnormal im Hornhautgewebe ablagert².

Die häufigste Mutation bei TBCD ist Arg555Gln, aber auch andere Mutationen wie Met502Val/Arg555Gln und Gly623_His626del wurden berichtet².

Vererbungsmodus

Es handelt sich um einen autosomal-dominanten Erbgang. Ein Elternteil mit der Mutation vererbt diese mit 50%iger Wahrscheinlichkeit an das Kind.

Genetische Beratung

Da TBCD autosomal-dominant vererbt wird, ist die Überprüfung der Familienanamnese wichtig. Für die definitive Diagnose ist ein Gentest des TGFBI-Gens hilfreich. Die Häufigkeit rezidivierender Hornhauterosionen nimmt mit dem Alter tendenziell ab, aber die Hornhauttrübung schreitet allmählich voran, sodass regelmäßige augenärztliche Untersuchungen erforderlich sind.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Bildgebende Untersuchungen

Spaltlampenmikroskopie: Es zeigen sich wabenförmige subepitheliale Trübungen. Im Frühstadium sind sie als isolierte fleckförmige Trübungen erkennbar¹.

Vorderabschnitts-OCT: Es zeigt sich ein sägezahnartiges Muster (sawtooth pattern) mittlerer Reflektivität, das sich zur epithelialen Seite der Bowman-Membran erstreckt. Es unterscheidet sich durch unscharfe Grenzen von dem scharf begrenzten hyperreflektiven Band der RBCD und ist für die nicht-invasive Differenzierung in vivo nützlich⁴.

Konfokale Mikroskopie: Sie stellt unregelmäßige reflektive Ablagerungen in der Bowman-Schicht und im Epithel dar¹.

Pathologie und Gentests

Elektronenmikroskopie: Gekräuselte Kollagenfasern (curly collagen fibers) sind pathognomonisch für die TBCD. Bei der RBCD finden sich stäbchenförmige Körper (rod-shaped bodies), was die Unterscheidung ermöglicht³.

Gentest: Bestätigung der Arg555Gln-Mutation im TGFBI-Gen. Dies ist für die definitive Diagnose am nützlichsten^1,2.

Lichtmikroskopie: Die Bowman-Schicht wird durch ein fibrozelluläres Pannus ersetzt, das in der Masson-Trichrom-Färbung positiv ist³.

Differenzialdiagnose

Die Abgrenzung zur RBCD ist am wichtigsten, da die klinischen Bilder ähnlich sind, weshalb ein Gentest obligat ist. Die gittrige Hornhautdystrophie Typ 1 zeigt lineare Trübungen durch Amyloidablagerungen, und die granuläre Hornhautdystrophie Typ 1 zeigt glasartige granuläre Trübungen. Beide sind TGFBI-Genmutationen, jedoch an unterschiedlichen Stellen.

Q Was sind gekräuselte Kollagenfasern (curly collagen fibers)?

A

Gekräuselte Kollagenfasern (curly collagen fibers) sind ein spezifischer elektronenmikroskopischer Befund bei TBCD. Sie zeigen eine andere Morphologie als normale Kollagenfasern und akkumulieren im TBCD-Gewebe. Bei der RBCD sind stäbchenförmige Körper (rod-shaped bodies) spezifisch, und dieser elektronenmikroskopische Unterschied hilft bei der Unterscheidung der beiden Erkrankungen. Da die Elektronenmikroskopie klinisch nicht einfach durchführbar ist, wird für die definitive Diagnose der TGFBI-Gentest empfohlen.

5. Standardtherapie

Es besteht kein Konsens über die optimale Behandlung der TBCD.

Konservative Therapie

Bei rezidivierenden Hornhautepithel erosionen werden häufige künstliche Tränentropfen, hypertonische Kochsalztropfen und der Schutz durch therapeutische Kontaktlinsen eingesetzt.

PTK (therapeutische Laser-Keratektomie)

Die PTK ist die Erstlinientherapie. Sie entfernt Hornhauttrübungen und verbessert die Sehkraft. In einer Studie von Hieda et al. (2013) mit 5 genetisch bestätigten TBCD-Fällen (10 Augen) verbesserte sich der mittlere logMAR-BCVA um −0,55, und es wurde eine mittelfristig stabile Sehkraft und Hornhauttransparenz erreicht. Allerdings kommt es nach PTK zu Rezidiven; in derselben Studie trat bei 5 von 10 Augen ein Rezidiv der zentralen oberflächlichen Trübung auf, davon bei 4 Augen mit einem Sehverlust von mindestens 2 Zeilen ⁵. Da eine PTK etwa 50 μm Hornhautstroma entfernt, ist die Anzahl der Eingriffe begrenzt ².

Hornhauttransplantation

Bei wiederholten Rezidiven nach PTK ist je nach Tiefe der Trübung eine lamelläre Keratoplastik (oberflächlich oder tief) indiziert. Auch nach einer Hornhauttransplantation kann es im oberflächlichen Stroma des Transplantats, das vom Wirtshornhautepithel bedeckt wird, zu einem Rezidiv kommen. Bei wiederholten Rezidiven mit Ablagerungen im tiefen Stroma ist eine perforierende Keratoplastik erforderlich ^1,2.

Bowman-Schicht-Transplantation

In den letzten Jahren wurde die Transplantation der Bowman-Schicht des Spenders (Bowman-Layer-Onlay-Transplantat) als vielversprechender chirurgischer Eingriff beschrieben. Sie ist weniger invasiv als die konventionelle lamelläre Keratoplastik, erhält mehr Hornhautgewebe des Empfängers und verringert das Risiko von Rezidiven und Transplantatkomplikationen.

Behandlungshinweise

Die Rezidivrate nach PTK und Hornhauttransplantation ist hoch, und mehrere Eingriffe können erforderlich sein. Bei TGFBI-Dystrophien stammt das abnorme Protein aus dem Hornhautepithel, sodass selbst bei einer oberflächlichen Transplantation ein Rezidiv an der Grenzfläche zwischen Epithel und Transplantat auftreten kann. Die Anzahl der PTK-Eingriffe ist durch die Hornhautdicke begrenzt, daher ist eine geplante Behandlung unter Berücksichtigung zukünftiger Therapieoptionen wichtig.

6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese

Abnorme Ablagerung von Keratoepithelin

Keratoepithelin, das Produkt des TGFBI-Gens, wird durch Genmutationen zu aggregierten Proteinen, die sich im Hornhautgewebe ablagern. Jede Mutation bildet unterschiedliche Aggregate, sodass selbst bei derselben TGFBI-Mutation unterschiedliche klinische Bilder auftreten können. Bei der TBCD lagert es sich als gewellte Kollagenfasern (curly collagen fibers) ab, bei der RBCD als stäbchenförmige Körper (rod-shaped bodies) ^2,3.

Störung der Autophagie

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine Störung der Autophagie zur Ansammlung von mutiertem TGFBI-Protein in Hornhautfibroblasten führt. Normalerweise werden unnötige Proteine durch Autophagie abgebaut; ist dieser Mechanismus gestört, sammeln sich abnorme Proteine an und die Hornhauttrübung schreitet fort ².

Histologische Befunde

Die Dicke der Epithelzellschicht wird ungleichmäßig, und es zeigen sich partielle Defekte der basalen Epithelzellschicht. Zwischen Epithel und Stroma bildet sich sägezahnartiges fibröses Gewebe. Die Bowman-Membran wird durch einen fibrozellulären Pannus ersetzt, der in der Masson-Trichrom-Färbung positiv ist ³.

Q Wie hoch ist die Rezidivrate nach PTK?

A

Ein Rezidiv nach PTK ist unvermeidlich, aber der Zeitpunkt variiert je nach Homozygotie oder Heterozygotie der Mutation. In einer Studie von Hieda et al. an 5 Patienten (10 Augen) mit genetisch bestätigter TBCD verbesserte sich der mittlere logMAR BCVA um −0,55, während bei 5 von 10 Augen ein Rezidiv der zentralen oberflächlichen Trübung auftrat, wobei 4 Augen einen Visusverlust von zwei oder mehr Zeilen erlitten ⁵. Bei Heterozygoten ist der Verlauf bis zum Rezidiv relativ langsam, und Fälle, die eine erneute Behandlung benötigen, sind selten. Bei Homozygoten hingegen tritt das Rezidiv 1–2 Jahre nach der Operation auf, und häufig sind wiederholte PTK oder Hornhauttransplantationen erforderlich ². Das Rezidiv tritt an der epithelialen Reparationsfläche nach PTK auf, d. h. an der Grenzfläche zwischen Epithel und Stroma.

Haftungsausschluss für medizinische Informationen

Der Inhalt dieses Artikels dient der Information von medizinischem Fachpersonal und stellt keine Grundlage für eine individuelle Diagnose oder Behandlung dar. Klinische Entscheidungen je nach Zustand des Patienten sollten vom behandelnden Arzt getroffen werden.

8. Referenzen

1. Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414. PMCID: PMC10906208. doi:10.1097/ICO.0000000000003420. PubMed
2. Lakshminarayanan R, Chaurasia SS, Anandalakshmi V, et al. Clinical and genetic aspects of the TGFBI-associated corneal dystrophies. Ocul Surf. 2014;12(4):234-251. PMID: 25284770. doi:10.1016/j.jtos.2013.12.002. PubMed
3. Küchle M, Green WR, Völcker HE, Barraquer J. Reevaluation of corneal dystrophies of Bowman’s layer and the anterior stroma (Reis-Bücklers and Thiel-Behnke types): a light and electron microscopic study of eight corneas and a review of the literature. Cornea. 1995;14(4):333-354. PMID: 7671605. doi:10.1097/00003226-199507000-00001. PubMed
4. Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Yokogawa H, Sugiyama K. In vivo Imaging of Reis-Bücklers and Thiel-Behnke Corneal Dystrophies Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Clin Ophthalmol. 2020;14:2601-2607. PMID: 32982153. PMCID: PMC7490037. doi:10.2147/OPTH.S265136. PubMed
5. Hieda O, Kawasaki S, Wakimasu K, Yamasaki K, Inatomi T, Kinoshita S. Clinical outcomes of phototherapeutic keratectomy in eyes with Thiel-Behnke corneal dystrophy. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):66-72.e1. PMID: 22967865. doi:10.1016/j.ajo.2012.06.022. PubMed

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