Distrofi Kornea Thiel-Behnke

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit Ini

• Distrofi kornea Thiel-Behnke (TBCD) adalah distrofi lapisan Bowman autosomal dominan yang disebabkan oleh mutasi Arg555Gln pada gen TGFBI.
• Ditandai dengan kekeruhan kornea seperti sarang lebah (honeycomb) dan erosi epitel berulang.
• OCT segmen anterior menunjukkan pola gigi gergaji (sawtooth pattern) pada membran Bowman sebagai temuan khas.
• Serat kolagen keriting (curly collagen fiber) pada mikroskop elektron spesifik untuk TBCD.
• Keratektomi fototerapeutik (PTK) adalah pilihan pertama tetapi dapat berulang.
• Distrofi kornea Reis-Bücklers (RBCD) memiliki mutasi gen yang berbeda dan dianggap sebagai penyakit terpisah.

1. Apa itu Distrofi Kornea Thiel-Behnke?

Distrofi kornea Thiel-Behnke (Thiel-Behnke corneal dystrophy: TBCD), juga disebut distrofi kornea sarang lebah (honeycomb), adalah salah satu distrofi kornea epitel-stroma terkait TGFBI. Bersifat autosomal dominan, dan mutasi penyebab yang khas adalah Arg555Gln (R555Q) pada gen TGFBI yang terletak di kromosom 5q31 ^1,2.

TBCD bersifat progresif dan bilateral. Awalnya menyerang lapisan Bowman di bagian tengah kornea, kemudian meluas ke perifer kornea dan stroma dalam seiring bertambahnya usia. Penyakit ini sangat jarang, prevalensinya tidak diketahui, dan literatur saat ini terbatas pada seri kasus dan laporan kasus ¹.

Klasifikasi Distrofi Kornea Terkait TGFBI

Mutasi pada gen TGFBI dapat menyebabkan gambaran klinis yang berbeda meskipun hanya berbeda satu asam amino. Dalam revisi IC3D 2015, subkategori anatomi baru yaitu distrofi epitel-stroma terkait TGFBI dibuat, dan dipertahankan dalam IC3D Edisi 3 tahun 2024 ^1,2.

Distrofi	Mutasi
TBCD	Arg555Gln
RBCD	Arg124Leu
Granular tipe 1	Arg555Trp
Kisi tipe 1	Arg124Cys

Q Apa perbedaan antara TBCD dan distrofi kornea Reis-Bücklers (RBCD)?

A

TBCD dan RBCD keduanya merupakan distrofi lapisan Bowman akibat mutasi gen TGFBI, dan sebelumnya sering tertukar, namun setelah pemeriksaan ulang mikroskop cahaya dan elektron oleh Küchle dkk. (1995) kini dibedakan sebagai penyakit yang terpisah³. Mutasi representatif TBCD adalah Arg555Gln, sedangkan RBCD adalah Arg124Leu². Secara klinis, RBCD memiliki perjalanan yang lebih invasif, dengan kekeruhan tidak teratur dan batas tegas. Pada TBCD, kekeruhan seperti sarang lebah dan pola gigi gergaji merupakan ciri khas^3,4. Pada mikroskop elektron, TBCD menunjukkan serat kolagen keriting, sedangkan RBCD menunjukkan badan berbentuk batang³. Pemeriksaan genetik berguna untuk diagnosis pasti.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

• Nyeri: Nyeri akibat erosi epitel kornea berulang sejak masa kanak-kanak. Frekuensi erosi berulang menurun seiring bertambahnya usia.
• Penurunan penglihatan: Seiring bertambahnya usia, kekeruhan kornea meningkat dan menyebabkan gangguan penglihatan.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

• Kekeruhan kornea seperti sarang lebah: Pada tahap awal, terlihat bercak terisolasi di membran Bowman, yang secara bertahap berkembang menjadi kekeruhan subepitel simetris seperti sarang lebah (honeycomb). Pada orang dewasa, kekeruhan berlanjut dari lapisan superfisial ke dalam dan dapat meluas ke kornea perifer^1,3.
• Pola gigi gergaji: OCT segmen anterior menunjukkan pola gigi gergaji (sawtooth pattern) dengan reflektivitas sedang di membran Bowman. Ini kontras dengan pita reflektifitas tinggi yang jelas pada RBCD dan merupakan temuan khas TBCD⁴.
• Permukaan kornea tidak teratur: Ketidakteraturan permukaan kornea diamati dengan slit lamp.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab

Gen TGFBI mengkode protein yang diinduksi TGFβ (keratoepithelin) yang terlibat dalam migrasi sel, adhesi, diferensiasi, dan pertumbuhan. Mutasi Arg555Gln diduga menghasilkan keratoepithelin yang membentuk protein agregat dan mengendap secara abnormal di jaringan kornea².

Mutasi yang paling umum pada TBCD adalah Arg555Gln, tetapi mutasi lain seperti Met502Val/Arg555Gln dan Gly623_His626del juga telah dilaporkan².

Pola pewarisan

Autosomal dominan. Diturunkan dari orang tua yang memiliki mutasi kepada anak dengan probabilitas 50%.

Konseling genetik

Karena TBCD bersifat autosomal dominan, pemeriksaan riwayat keluarga penting. Tes genetik gen TGFBI berguna untuk diagnosis pasti. Frekuensi erosi kornea berulang cenderung menurun seiring bertambahnya usia, tetapi kekeruhan kornea berlangsung progresif, sehingga diperlukan kunjungan mata rutin.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan pencitraan

Pemeriksaan slit-lamp: Memastikan kekeruhan subepitelial seperti sarang lebah. Pada tahap awal, tampak sebagai kekeruhan bercak terisolasi ¹.

OCT segmen anterior: Menunjukkan pola gigi gergaji (sawtooth pattern) dengan reflektivitas sedang yang meluas ke sisi epitel membran Bowman. Berbeda dengan pita hiperreflektif dengan batas tegas pada RBCD karena batasnya tidak jelas, berguna untuk diferensiasi non-invasif in vivo ⁴.

Mikroskop konfokal: Menggambarkan deposit reflektif ireguler di dalam lapisan Bowman dan epitel ¹.

Pemeriksaan Patologi dan Genetik

Mikroskop elektron: Serat kolagen keriting (curly collagen fiber) merupakan temuan patognomonik untuk TBCD. Pada RBCD, ditemukan badan berbentuk batang (rod-shaped body) yang membedakannya ³.

Pemeriksaan genetik: Memastikan mutasi Arg555Gln pada gen TGFBI. Paling berguna untuk diagnosis pasti ^1,2.

Mikroskop cahaya: Lapisan Bowman digantikan oleh pannus fibrovaskular dan menunjukkan pewarnaan positif dengan Masson’s trichrome ³.

Diagnosis Banding

Diferensiasi dari RBCD adalah yang terpenting, karena gambaran klinisnya mirip, sehingga pemeriksaan genetik wajib dilakukan. Distrofi kornea kisi tipe 1 menunjukkan kekeruhan linier akibat deposit amiloid, dan distrofi kornea granular tipe 1 menunjukkan kekeruhan granular seperti kaca. Keduanya merupakan mutasi gen TGFBI tetapi pada lokasi yang berbeda.

Q Apa itu serat kolagen keriting (curly collagen fiber)?

A

Serat kolagen keriting adalah temuan spesifik yang diamati dengan mikroskop elektron pada TBCD. Bentuknya berbeda dari serat kolagen normal dan terakumulasi di jaringan TBCD. Pada RBCD, badan berbentuk batang (rod-shaped body) merupakan temuan spesifik, dan perbedaan temuan mikroskop elektron ini membantu membedakan kedua penyakit. Namun, pemeriksaan mikroskop elektron tidak mudah dilakukan secara klinis, sehingga pemeriksaan genetik TGFBI direkomendasikan untuk diagnosis pasti.

5. Metode Pengobatan Standar

Belum ada konsensus mengenai pengobatan terbaik untuk TBCD.

Pengobatan Konservatif

Untuk erosi epitel berulang, dilakukan pemberian tetes air mata buatan yang sering, tetes larutan garam hipertonik, dan perlindungan dengan lensa kontak terapeutik.

PTK (Keratektomi Laser Terapeutik)

PTK adalah pilihan pertama untuk pengobatan awal. Ini menghilangkan kekeruhan kornea dan meningkatkan penglihatan. Dalam studi jangka menengah oleh Hieda dkk. (2013) pada 5 kasus (10 mata) TBCD yang dikonfirmasi secara genetik, rata-rata logMAR BCVA membaik sebesar −0,55, dan dilaporkan penglihatan serta kejernihan kornea yang stabil dalam jangka menengah. Namun, kekambuhan terjadi setelah PTK; dalam laporan yang sama, kekambuhan kekeruhan superfisial sentral diamati pada 5 dari 10 mata, dan 4 di antaranya disertai penurunan penglihatan dua langkah atau lebih ⁵. Karena satu sesi PTK menghilangkan sekitar 50 μm stroma kornea, jumlah sesi terbatas ².

Transplantasi Kornea

Pada kasus dengan kekambuhan berulang setelah PTK, transplantasi kornea superfisial atau dalam diindikasikan tergantung pada kedalaman kekeruhan. Bahkan setelah transplantasi kornea, kekambuhan dapat terjadi di lapisan superfisial graft yang ditutupi oleh epitel kornea inang. Jika kekambuhan berulang dan menyebabkan deposit di stroma dalam, transplantasi kornea penetrasi diperlukan ^1,2.

Transplantasi Lapisan Bowman

Dalam beberapa tahun terakhir, transplantasi lapisan Bowman donor (Bowman layer onlay graft) telah dilaporkan sebagai intervensi bedah yang menjanjikan. Ini kurang invasif dibandingkan transplantasi kornea lamelar konvensional, mempertahankan lebih banyak jaringan kornea resipien sambil mengurangi risiko kekambuhan dan komplikasi graft.

Catatan Perawatan

Tingkat kekambuhan setelah PTK dan transplantasi kornea tinggi, dan mungkin diperlukan beberapa prosedur. Pada distrofi TGFBI, karena protein abnormal berasal dari epitel kornea, bahkan jika transplantasi superfisial dipilih, kekambuhan dapat terjadi pada sambungan epitel-graft. Jumlah sesi PTK dibatasi oleh ketebalan kornea, sehingga manajemen terencana dengan mempertimbangkan pilihan pengobatan di masa depan sangat penting.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci

Deposit Keratoepitelin Abnormal

Keratoepitelin, produk dari gen TGFBI, menjadi protein agregat karena mutasi gen dan mengendap di jaringan kornea. Karena setiap mutasi membentuk agregat yang berbeda, bahkan mutasi pada gen TGFBI yang sama menghasilkan gambaran klinis yang berbeda. Pada TBCD, mengendap sebagai serat kolagen keriting, sedangkan pada RBCD mengendap sebagai badan berbentuk batang ^2,3.

Gangguan Autofagi

Hipotesis telah diajukan bahwa gangguan autofagi menyebabkan akumulasi protein TGFBI mutan pada fibroblas kornea. Dalam kondisi normal, protein yang tidak diperlukan didegradasi oleh autofagi, tetapi ketika mekanisme ini terganggu, protein abnormal menumpuk dan kekeruhan kornea berkembang ².

Temuan Histologis

Ketebalan lapisan epitel tidak seragam dengan defek parsial pada lapisan basal epitel. Jaringan fibrosa terbentuk seperti gigi gergaji antara epitel dan stroma. Membran Bowman digantikan oleh pannus fibrovaskular, dan menunjukkan pewarnaan positif dengan Masson’s trichrome ³.

Q Seberapa sering kekambuhan terjadi setelah PTK?

A

Kekambuhan setelah PTK tidak dapat dihindari, tetapi waktunya berbeda tergantung pada homozigositas atau heterozigositas mutasi. Dalam studi oleh Hieda dkk. pada 5 kasus (10 mata) dengan diagnosis genetik TBCD, rata-rata logMAR BCVA membaik sebesar −0,55, sementara 5 dari 10 mata menunjukkan kekambuhan kekeruhan superfisial sentral, dan 4 di antaranya mengalami penurunan ketajaman penglihatan dua langkah atau lebih ⁵. Pada heterozigot, perjalanan kekambuhan relatif lambat, dan jarang memerlukan pengobatan ulang. Sebaliknya, pada homozigot, kekambuhan terjadi 1-2 tahun setelah operasi, dan sering memerlukan PTK berulang atau transplantasi kornea ². Kekambuhan terjadi pada permukaan perbaikan epitel setelah PTK, yaitu permukaan antara epitel dan stroma.

Penyangkalan Informasi Medis

Konten artikel ini ditujukan untuk memberikan informasi kepada profesional medis dan tidak menjadi dasar diagnosis atau pengobatan individual. Keputusan klinis harus dibuat oleh dokter yang merawat sesuai dengan kondisi pasien.

8. Referensi

1. Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414. PMCID: PMC10906208. doi:10.1097/ICO.0000000000003420. PubMed
2. Lakshminarayanan R, Chaurasia SS, Anandalakshmi V, et al. Clinical and genetic aspects of the TGFBI-associated corneal dystrophies. Ocul Surf. 2014;12(4):234-251. PMID: 25284770. doi:10.1016/j.jtos.2013.12.002. PubMed
3. Küchle M, Green WR, Völcker HE, Barraquer J. Reevaluation of corneal dystrophies of Bowman’s layer and the anterior stroma (Reis-Bücklers and Thiel-Behnke types): a light and electron microscopic study of eight corneas and a review of the literature. Cornea. 1995;14(4):333-354. PMID: 7671605. doi:10.1097/00003226-199507000-00001. PubMed
4. Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Yokogawa H, Sugiyama K. In vivo Imaging of Reis-Bücklers and Thiel-Behnke Corneal Dystrophies Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Clin Ophthalmol. 2020;14:2601-2607. PMID: 32982153. PMCID: PMC7490037. doi:10.2147/OPTH.S265136. PubMed
5. Hieda O, Kawasaki S, Wakimasu K, Yamasaki K, Inatomi T, Kinoshita S. Clinical outcomes of phototherapeutic keratectomy in eyes with Thiel-Behnke corneal dystrophy. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):66-72.e1. PMID: 22967865. doi:10.1016/j.ajo.2012.06.022. PubMed

---