La distrofia corneale di Thiel-Behnke (Thiel-Behnke corneal dystrophy: TBCD), chiamata anche distrofia corneale a nido d’ape, è una delle distrofie corneali epitelio-stromali correlate al gene TGFBI. È ereditaria con modalità autosomica dominante e la mutazione Arg555Gln (R555Q) del gene TGFBI situato sul cromosoma 5q31 è la mutazione causale principale 1,2.
La TBCD è una malattia progressiva e bilaterale. Inizialmente colpisce lo strato di Bowman nella parte centrale della cornea, poi progredisce verso la cornea periferica e lo stroma profondo con l’età. È una malattia estremamente rara, con prevalenza sconosciuta; la letteratura attuale è limitata a serie di casi e segnalazioni di casi 1.
Classificazione delle distrofie corneali correlate al TGFBI
Le mutazioni del gene TGFBI possono dare luogo a quadri clinici diversi anche per una singola differenza nel sito di mutazione amminoacidica. La revisione IC3D del 2015 ha istituito una nuova sottocategoria anatomica denominata distrofie epitelio-stromali correlate al TGFBI, mantenuta anche nell’IC3D Edition 3 del 2024 1,2.
Distrofia
Mutazione
TBCD
Arg555Gln
RBCD
Arg124Leu
Granulare tipo 1
Arg555Trp
Reticolare tipo 1
Arg124Cys
QQual è la differenza tra TBCD e la distrofia corneale di Reis-Bücklers (RBCD)?
A
TBCD e RBCD sono entrambe distrofie dello strato di Bowman dovute a mutazioni del gene TGFBI, e un tempo venivano confuse, ma dopo un riesame con microscopia ottica ed elettronica da parte di Küchle et al. (1995) sono ora distinte come malattie separate3. La mutazione rappresentativa per TBCD è Arg555Gln, per RBCD è Arg124Leu2. Clinicamente, la RBCD ha un decorso più aggressivo, con opacità irregolari e ben definite. La TBCD è caratterizzata da opacità a nido d’ape e un pattern a denti di sega3,4. Alla microscopia elettronica, nella TBCD si osservano fibre di collagene curve, mentre nella RBCD si osservano corpi a forma di bastoncello3. Il test genetico è utile per una diagnosi definitiva.
Opacità corneale a nido d’ape : inizialmente si osservano opacità punteggiate isolate nella membrana di Bowman, che progrediscono gradualmente verso un’opacità subepiteliale simmetrica a nido d’ape. Negli adulti, l’opacità progredisce dagli strati superficiali a quelli profondi e si estende fino alla cornea periferica1,3.
Pattern a dente di sega : all’OCT del segmento anteriore si osserva un pattern a dente di sega (sawtooth pattern) a media riflettività nella membrana di Bowman. Ciò contrasta con le bande iperriflettenti ben definite della RBCD ed è caratteristico della TBCD4.
Irregolarità della superficie corneale : al microscopio a lampada a fessura si osservano irregolarità della superficie corneale.
Il gene TGFBI codifica per la proteina indotta da TGFβ (cheratoepitelina), coinvolta nella migrazione, adesione, differenziamento e crescita cellulare. Si ritiene che la mutazione Arg555Gln porti alla produzione di cheratoepitelina aggregata che si deposita in modo anomalo nel tessuto corneale2.
La mutazione più comune della TBCD è Arg555Gln, ma sono state riportate anche altre mutazioni come Met502Val/Arg555Gln e Gly623_His626del2.
Esame con lampada a fessura: si osservano opacità subepiteliali a nido d’ape. Nelle fasi iniziali si presentano come opacità punteggiate isolate1.
OCT del segmento anteriore: si osserva un pattern a dente di sega (sawtooth pattern) a riflettività media che si estende verso il lato epiteliale della membrana di Bowman. Si distingue dalla banda iperriflettente a bordi netti della RBCD per i suoi confini sfumati, utile per la differenziazione non invasiva in vivo4.
Microscopia confocale: visualizza depositi riflettenti irregolari nello strato di Bowman e nell’epitelio1.
Esami patologici e genetici
Microscopia elettronica: le fibre di collagene arricciate (curly collagen fibers) sono patognomoniche per la TBCD. Nella RBCD si osservano corpi a bastoncino (rod-shaped bodies), che consentono la differenziazione3.
Test genetico: si conferma la mutazione Arg555Gln nel gene TGFBI. È il più utile per la diagnosi definitiva1,2.
Microscopia ottica: lo strato di Bowman è sostituito da un panno fibrocellulare, positivo alla colorazione tricromica di Masson3.
La differenziazione dalla RBCD è la più importante, poiché i quadri clinici sono simili, rendendo indispensabile il test genetico. La distrofia corneale reticolare di tipo 1 presenta opacità lineari dovute a depositi di amiloide, e la distrofia corneale granulare di tipo 1 presenta opacità granulari vitree. Entrambe sono mutazioni del gene TGFBI, ma in siti diversi.
QCosa sono le fibre di collagene arricciate (curly collagen fibers)?
A
Le fibre di collagene arricciate (curly collagen fibers) sono un reperto specifico alla microscopia elettronica nella TBCD. Hanno una morfologia diversa dalle normali fibre di collagene e si accumulano nel tessuto TBCD. Nella RBCD, i corpi a bastoncino (rod-shaped bodies) sono specifici, e questa differenza al microscopio elettronico aiuta a differenziare le due malattie. Tuttavia, la microscopia elettronica non è facilmente eseguibile clinicamente, quindi per la diagnosi definitiva si raccomanda il test genetico TGFBI.
Per le erosioni epiteliali corneali ricorrenti, si utilizzano frequenti lacrime artificiali, colliri ipertonici e protezione con lenti a contatto terapeutiche.
La PTK è il trattamento di prima scelta. Rimuove le opacità corneali e migliora la vista. In uno studio di Hieda et al. (2013) su 5 casi (10 occhi) di TBCD con diagnosi genetica confermata, il BCVA medio in logMAR è migliorato di −0,55, con stabilità a medio termine della vista e della trasparenza corneale. Tuttavia, dopo PTK si verificano recidive; nello stesso studio, 5 occhi su 10 hanno presentato recidiva di opacità superficiale centrale, di cui 4 con perdita di almeno 2 linee di vista 5. Poiché una singola PTK rimuove circa 50 μm di stroma corneale, il numero di procedure è limitato 2.
In caso di recidive ripetute dopo PTK, a seconda della profondità dell’opacità, è indicata la cheratoplastica lamellare superficiale o profonda. Anche dopo il trapianto di cornea, può verificarsi una recidiva nello stroma superficiale del graft ricoperto dall’epitelio dell’ospite. In caso di recidive ripetute con depositi nello stroma profondo, è necessaria la cheratoplastica perforante1,2.
Negli ultimi anni, il trapianto onlay di membrana di Bowman del donatore è stato riportato come un intervento chirurgico promettente. È meno invasivo della cheratoplastica lamellare convenzionale, preserva più tessuto corneale del ricevente e riduce il rischio di recidive e complicanze del graft.
6. Fisiopatologia e meccanismi patogenetici dettagliati
La cheratoepitelina, prodotto del gene TGFBI, a causa di mutazioni genetiche forma proteine aggregate che si depositano nel tessuto corneale. Ogni mutazione forma aggregati diversi, quindi anche con la stessa mutazione del gene TGFBI il quadro clinico può essere diverso. Nella TBCD si deposita come fibre di collagene arricciate (curly collagen fibers), mentre nella RBCD come corpi a forma di bastoncello (rod-shaped bodies) 2,3.
È stata proposta l’ipotesi che un’alterazione dell’autofagia porti all’accumulo di proteina TGFBI mutata nei fibroblasti corneali. Normalmente, le proteine non necessarie vengono degradate tramite autofagia, ma se questo meccanismo è compromesso, le proteine anomale si accumulano e l’opacità corneale progredisce 2.
Lo spessore dello strato epiteliale diventa irregolare, con perdite parziali dello strato basale epiteliale. Tra epitelio e stroma si forma tessuto fibroso a forma di dente di sega. La membrana di Bowman viene sostituita da un panno fibrocellulare, che risulta positivo alla colorazione tricromica di Masson 3.
QQual è il tasso di recidiva dopo PTK?
A
La recidiva dopo PTK è inevitabile, ma i tempi variano a seconda che la mutazione sia omozigote o eterozigote. In uno studio di Hieda et al. su 5 pazienti (10 occhi) con TBCD confermato geneticamente, la logMAR BCVA media è migliorata di −0,55, mentre in 5 occhi su 10 si è verificata una recidiva dell’opacità superficiale centrale, di cui 4 occhi hanno mostrato una perdita di due o più linee di acuità visiva5. Negli eterozigoti, il decorso fino alla recidiva è relativamente lento e i casi che richiedono un nuovo trattamento sono rari. Negli omozigoti, invece, la recidiva si verifica entro 1-2 anni dall’intervento e spesso sono necessarie PTK ripetute o trapianto di cornea2. La recidiva si verifica sulla superficie di riparazione epiteliale dopo PTK, cioè all’interfaccia tra epitelio e stroma.
Lakshminarayanan R, Chaurasia SS, Anandalakshmi V, et al. Clinical and genetic aspects of the TGFBI-associated corneal dystrophies. Ocul Surf. 2014;12(4):234-251. PMID: 25284770. doi:10.1016/j.jtos.2013.12.002. PubMed
Küchle M, Green WR, Völcker HE, Barraquer J. Reevaluation of corneal dystrophies of Bowman’s layer and the anterior stroma (Reis-Bücklers and Thiel-Behnke types): a light and electron microscopic study of eight corneas and a review of the literature. Cornea. 1995;14(4):333-354. PMID: 7671605. doi:10.1097/00003226-199507000-00001. PubMed
Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Yokogawa H, Sugiyama K. In vivo Imaging of Reis-Bücklers and Thiel-Behnke Corneal Dystrophies Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Clin Ophthalmol. 2020;14:2601-2607. PMID: 32982153. PMCID: PMC7490037. doi:10.2147/OPTH.S265136. PubMed
Hieda O, Kawasaki S, Wakimasu K, Yamasaki K, Inatomi T, Kinoshita S. Clinical outcomes of phototherapeutic keratectomy in eyes with Thiel-Behnke corneal dystrophy. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):66-72.e1. PMID: 22967865. doi:10.1016/j.ajo.2012.06.022. PubMed
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