La cheratite da herpes simplex è un’infiammazione corneale causata dall’infezione del virus herpes simplex (HSV). Nella maggior parte dei casi l’agente eziologico è l’HSV di tipo 1 (HSV-1); i casi causati da HSV di tipo 2 (HSV-2) sono estremamente rari. L’HSV appartiene alla famiglia Herpesviridae, sottofamiglia Alphaherpesvirinae, è un virus neurotropo che infetta latentemente il ganglio trigeminale e altri gangli, persistendo per tutta la vita.
L’infezione primaria raramente si manifesta come cheratite. Di solito l’HSV latente nel ganglio trigeminale si riattiva a causa di fattori scatenanti come febbre, raffreddore, stress o esposizione ai raggi UV, raggiunge la cornea lungo il nervo trigemino e provoca varie lesioni. La caratteristica principale è il decorso recidivante; indipendentemente dalla forma, un’attenta anamnesi costituisce il punto di partenza per la diagnosi e la scelta terapeutica.
Secondo le stime basate sulla popolazione del 2016, l’incidenza complessiva della cheratite da HSV è di 24,0 casi ogni 100.000 persone all’anno, con circa 1,7 milioni di persone colpite ogni anno nel mondo2). Di questi, la forma epiteliale rappresenta circa 16,1 casi ogni 100.000 (circa 1,2 milioni all’anno) e la forma stromale circa 4,9 casi ogni 100.000 (circa 370.000 all’anno)2). Si stima che circa 230.000 persone all’anno sviluppino una nuova compromissione visiva monolaterale (acutezza visiva inferiore a 6/12) correlata alla cheratite da HSV2).
Circa il 67% della popolazione mondiale (4,85 miliardi di persone) è infetto da HSV-1. In particolare nelle regioni al di fuori degli Stati Uniti e dell’Europa, la prevalenza di HSV-1 è ancora più elevata e l’accesso al trattamento è limitato, pertanto il carico di malattia reale è probabilmente sottostimato2). La cheratite da HSV è la principale causa di cecità corneale nei paesi sviluppati; in particolare, nella forma stromale, il 24–42% dei casi raggiunge un’acuità visiva corretta inferiore a 6/12 e l’1,5–3,0% sviluppa un grave deterioramento visivo (inferiore a 6/60)2).
In Giappone, la sorveglianza nazionale della cheratite infettiva ha dimostrato che la cheratite virale occupa una posizione importante accanto alla cheratite batterica, fungina e da Acanthamoeba. La cheratite da HSV è considerata anche in Giappone una malattia rappresentativa che presenta un decorso cronico e recidivante, influenzando significativamente la prognosi visiva1). Per quanto riguarda la distribuzione per età, i casi sono più frequenti a partire dall’età media, ma l’esordio può avvenire in un’ampia fascia d’età, dall’infanzia alla vecchiaia. Il declino dell’immunità cellulare correlato all’età è un fattore che aumenta il tasso di nuova incidenza6).
La classificazione proposta dal Gruppo di Studio sulle Infezioni Erpetiche Oculari (Ohashi Yuichi et al., 1995) è stata adottata anche nella terza edizione delle linee guida per la diagnosi e il trattamento della cheratite infettiva1). Questa classificazione si basa sulla localizzazione e sulle caratteristiche patologiche della lesione e costituisce un quadro di riferimento importante che determina la strategia terapeutica.
Tipo epiteliale (Epithelial type)
Cheratite dendritica: Tipica lesione epiteliale ramificata con rigonfiamenti terminali a forma di clava
Cheratite geografica: Condizione in cui il difetto epiteliale si è esteso a causa del prolungamento della cheratite dendritica
Tipo stromale
Cheratite disciforme: opacità stromale circolare ed edema dovuti a reazione di ipersensibilità ritardata
Cheratite necrotizzante: opacità stromale densa con invasione vascolare, rischio di perforazione
Tipo endoteliale
Endotelite corneale: edema corneale e depositi endoteliali posteriori sono predominanti, opacità stromale lieve
Cheratite limbare: edema a ventaglio con base al limbo, accompagnato da ipertensione oculare
Lesioni secondarie
Difetto epiteliale persistente: difetto epiteliale secondario dovuto a ritardo nella guarigione della ferita
Ulcera corneale neurotrofica: ulcera dovuta a neuropatia sensitiva e alterata guarigione della ferita
Il tipo epiteliale è causato dalla replicazione virale diretta nelle cellule epiteliali, mentre il tipo stromale è dominato da reazioni immunitarie e infiammatorie contro il virus. Nel tipo endoteliale non è ancora del tutto chiaro se prevalga l’infezione diretta o la reazione immunitaria. L’ulcera corneale neurotrofica è un’alterazione della guarigione della ferita senza replicazione virale e non è una lesione primaria da HSV, bensì una complicanza secondaria. Queste differenze patologiche portano a strategie terapeutiche fondamentalmente diverse.
I sintomi soggettivi della cheratite erpetica simplex variano notevolmente a seconda del tipo di malattia.
La cheratite dendritica, lesione rappresentativa dell’herpes corneale epiteliale, presenta quattro caratteristiche fondamentali per la diagnosi1).
La colorazione con fluoresceina mostra un fondo ulcerativo positivo, mentre l’epitelio marginale edematoso si colora con rosa bengala. Quando la cheratite dendritica persiste, il difetto epiteliale si espande assumendo la forma di una cheratite geografica. È più frequente nei pazienti immunocompromessi e in quelli in terapia steroidea; il bordo della lesione rimane evidente e la presenza di una coda dendritica (dendritic tail) rappresenta un indizio diagnostico.
L’herpes corneale è generalmente monolaterale, ma la frequenza di casi bilaterali riportata in letteratura varia dall’1,3 al 12%6). La diatesi atopica, l’artrite reumatoide (40% di bilateralità), l’immunosoppressione e l’età pediatrica (26%) aumentano il rischio di coinvolgimento bilaterale6).
La cheratite disciforme, forma classica dell’herpes corneale stromale, è caratterizzata dai seguenti reperti1):
Con le recidive ripetute, l’opacità diventa irregolare e si estende agli strati più profondi. Poiché oltre all’opacità si manifestano varie altre forme di lesione, in molti casi la diagnosi è difficile solo con l’esame alla lampada a fessura.
La cheratite necrotizzante (necrotizing keratitis) è una condizione patologica in cui la proliferazione di HSV nello stroma corneale o la reazione immunitaria all’antigene è eccessiva1). Si verifica facilmente in caso di recidive ripetute in occhi che presentano già invasione vascolare, cicatrizzazione o degenerazione grassa nello stroma. Si manifesta con un’opacità stromale densa e irregolare accompagnata da invasione vascolare; nei casi con difetto epiteliale, si può verificare un assottigliamento dello stroma fino alla perforazione. Negli ultimi anni, i casi gravi sono diventati rari grazie a un trattamento precoce e appropriato.
L’endotelite (endotheliitis) viene diagnosticata clinicamente quando si riscontrano edema dell’epitelio e dello stroma corneale e KP corrispondenti all’area della lesione, mentre l’opacità stromale corneale o le cellule nella camera anteriore sono molto lievi1). Il tipo tipico di endotelite da HSV è il tipo edematoso paracentrale, in cui l’edema corneale si presenta a forma di ventaglio con base al limbus, con KP al centro. Può essere associata a ipertensione oculare da trabeculite e infiammazione limbare.
Il tipo cheratouveale è una forma grave con concomitante cheratite stromale, endotelite e irite, caratterizzata da marcata iperemia, edema corneale, pieghe della membrana di Descemet, KP e cellule nella camera anteriore; nei casi gravi si verifica ipopion.
Nei casi con recidive ripetute, l’ipoestesia corneale diventa marcata e rappresenta un importante reperto diagnostico accessorio indipendentemente dal tipo di malattia. Poiché la diagnosi virologica è più difficile nella cheratite stromale ed endoteliale rispetto a quella epiteliale, il test della sensibilità corneale riveste maggiore importanza. Utilizzando l’estesiometro di Cochet-Bonnet è possibile valutare gradualmente la soglia di sensibilità regolando la lunghezza del filo di nylon, utile anche per il confronto controlaterale. In presenza di anamnesi di iperemia ricorrente unilaterale e di chiara ipoestesia dal lato affetto, ciò costituisce un forte sospetto di herpes corneale indipendentemente dal tipo di malattia. Nella fase iniziale di recidiva della forma epiteliale, tuttavia, l’ipoestesia può non essere evidente, pertanto la malattia non può essere esclusa solo sulla base di un test di sensibilità negativo.
In letteratura, l’incidenza della cheratite bilaterale da HSV è riportata tra l’1,3% e il 12%6). In uno studio retrospettivo di 30 anni, il 4% di tutti i pazienti presentava coinvolgimento bilaterale al primo episodio e un ulteriore 1% lo sviluppava al momento della recidiva6). Un ampio studio coreano ha riportato il 12%, mentre uno studio indiano fino al 25% di casi bilaterali6). La frequenza è particolarmente elevata nei pazienti con artrite reumatoide (40%) e nei bambini (26%); anche in presenza di diatesi atopica e immunosoppressione la bilateralità è più comune, richiedendo pertanto particolare attenzione6).
La cheratite erpetica simplex è causata dall’HSV, un virus a DNA a doppio filamento. L’HSV-1 infetta prevalentemente la regione orofacciale, l’HSV-2 prevalentemente la regione genitale, ma entrambi possono causare infezioni oculari. La maggior parte dei casi di herpes corneale è dovuta all’HSV-1.
L’infezione primaria avviene spesso in modo asintomatico durante l’infanzia. Il virus raggiunge il ganglio trigeminale attraverso gli assoni dei nervi sensoriali, dove stabilisce un’infezione latente permanente. Il virus latente si riattiva a seguito di vari fattori scatenanti, raggiunge la cornea attraverso il nervo trigemino e provoca un’infiammazione ricorrente.
Le seguenti condizioni comportano un alto rischio di manifestazione bilaterale6).
L’incidenza della cheratite da HSV dopo trapianto di cornea è stata riportata come 9,73% in uno studio retrospettivo cinese (411 casi)7). Il 65% dei casi si è verificato nei primi 1–3 mesi dopo l’intervento e si ritiene che l’uso postoperatorio di steroidi favorisca la riattivazione virale7). La distribuzione dei tipi di cheratite da HSV post-trapianto era: tipo epiteliale 27,5%, tipo stromale necrotizzante 20%, tipo misto 42,5%, tipo endoteliale 10%7). Il trapianto di cornea in occhi con precedente cheratite da HSV comporta un rischio significativamente maggiore di rigetto e insufficienza del trapianto rispetto al trapianto per cheratocono o distrofia endoteliale di Fuchs7).
Le Linee guida per il trattamento della cheratite infettiva, 3ª edizione1), presentano quanto segue sulla base dei criteri diagnostici del Gruppo di studio sulle infezioni erpetiche oculari.
Tuttavia, poiché l’isolamento e la coltura virale sono raramente eseguiti nella pratica clinica quotidiana, la diagnosi viene posta integrando i reperti alla lampada a fessura, la diagnostica ausiliaria e gli esami virologici.
Nei casi tipici la diagnosi può essere posta solo con l’esame alla lampada a fessura. Nel tipo epiteliale si osservano ulcere dendritiche con bulb terminali, nel tipo stromale opacità superficiali a disco e anello immune, nell’endotelite edema corneale a ventaglio e KP. Si associano la colorazione con fluoresceina e rosa bengala sotto filtro di Wood.
Il test della sensibilità corneale è un importante esame ausiliario per la diagnosi dell’herpes corneale. L’estesiometro di Cochet-Bonnet è raccomandato perché è semplice da usare e consente di valutare gradualmente il grado di ipostesia1). Nei pazienti con recidive ripetute si osserva una marcata ipostesia, ma va notato che il test non è specifico e non è sempre utile nei casi primari o lievi.
Le Linee guida per il trattamento della cheratite infettiva, 3ª edizione, raccomandano i seguenti esami a determinate condizioni1).
È importante distinguere dalle cheratiti pseudodendritiche e da altre patologie con manifestazioni simili.
| Diagnosi differenziale | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Cheratite da herpes zoster (VZV) | Pseudodendriti: senza dilatazioni terminali, debole colorazione con fluoresceina, segno di Hutchinson, accompagnati da eruzione cutanea |
| Cheratite da Acanthamoeba | Dolore intenso, cheratonevrite radiale, uso di lenti a contatto |
| Erosione corneale ricorrente | Insorgenza acuta al risveglio, dolore intenso, precedente trauma |
| Cheratopatia tossica da farmaci | Storia di uso di colliri, cheratopatia puntata superficiale diffusa |
| Endoteliite corneale da CMV | Lesioni a moneta, KP lineari, non risponde all’aciclovir |
| Rigetto del trapianto corneale | KP limitati alla superficie posteriore del graft, linea di Khodadoust, buona risposta agli steroidi |
La differenziazione tra endoteliite e rigetto dopo cheratoplastica è particolarmente importante. Nell’endoteliite HSV post-trapianto, i KP si distribuiscono oltre la giunzione donatore-ricevente e non migliorano con i soli steroidi, ma richiedono l’aggiunta di antivirali7). Nel rigetto endoteliale, invece, i KP sono limitati principalmente alla superficie posteriore del graft e la linea di Khodadoust progredisce dal margine verso il centro7).
Il test della sensibilità corneale è un valido esame complementare per la diagnosi dell’herpes corneale1). Nei casi con recidive frequenti si osserva una marcata riduzione della sensibilità corneale. L’estesiometro di Cochet-Bonnet è di facile utilizzo e consente una valutazione graduale, risultando pertanto utile. Tuttavia, non trattandosi di un test specifico, non è possibile una diagnosi definitiva basata solo su di esso. Poiché la sensibilità dell’isolamento virale e della PCR è inferiore nelle forme stromali ed endoteliali rispetto a quella epiteliale, l’anamnesi (raccolta della storia di recidive) e la conferma della ridotta sensibilità corneale acquisiscono maggiore importanza diagnostica.
Il trattamento della cheratite da herpes simplex varia radicalmente in base alla forma clinica. Nella forma epiteliale, la terapia antivirale è centrale poiché la patogenesi è legata alla replicazione virale diretta; i colliri steroidei sono controindicati. Nelle forme stromale ed endoteliale, in cui predomina la reazione immunitaria, il principio è la combinazione di antivirali e colliri steroidei.
La terapia di prima linea è l’unguento oftalmico di aciclovir (ACV, Zovirax®) al 3% 5 volte al giorno1). A causa dell’emivita breve, è importante rispettare la frequenza di applicazione; dosaggi troppo bassi comportano il rischio di comparsa di ceppi resistenti. Dopo la scomparsa delle lesioni epiteliali, si riduce a 3 volte al giorno e si sospende dopo 1–2 settimane. Per la profilassi delle infezioni miste, si associano colliri antibatterici (ad es. levofloxacina 0,5% 3 volte al giorno).
| Farmaco | Dosaggio | Caratteristiche |
|---|---|---|
| Unguento oftalmico di ACV 3% (Zovirax®) | 5 volte al giorno | Prima scelta. A causa della breve emivita è importante rispettare la frequenza di somministrazione |
| Valaciclovir compresse (Valtrex®) 500 mg | 2 compresse, 2 volte al giorno, dopo i pasti | Profarmaco di ACV. Cambiare in caso di effetti collaterali o ceppi resistenti |
| Levofloxacina collirio 0,5 % (Cravit®) | 3 volte al giorno, collirio | Profilassi di infezioni miste |
| Trifluridina collirio 1 % (TFT) | 8-9 volte al giorno | Efficace contro ceppi resistenti ad ACV. Usato negli Stati Uniti (non approvato in Giappone) |
Gestione degli effetti collaterali: l’unguento oftalmico di ACV può causare cheratopatia superficiale puntata nella porzione centrale inferiore della cornea e blefarocongiuntivite (reazione al veicolo). Nei casi lievi è possibile continuare riducendo il dosaggio, mentre nei casi gravi si passa a valaciclovir 500 mg, 2 compresse 2 volte al giorno dopo i pasti. Se dopo una settimana di applicazione continua dell’unguento non si osserva miglioramento, è opportuno considerare ceppi resistenti all’ACV o altre patologie che si presentano con cheratite pseudodendritica.
Somministrazione sistemica: Le linee guida per la cheratite infettiva (3ª edizione) raccomandano condizionatamente la somministrazione sistemica di antivirali nella forma epiteliale (raccomandazione debole, qualità delle prove C)1). L’aciclovir orale 2.000 mg/die può ottenere un effetto paragonabile all’unguento oftalmico di ACV ed è utile nei casi di tossicità da unguento, ceppi resistenti e scarsa compliance. Tuttavia in Giappone l’ACV orale per la cheratite da HSV non è coperto dall’assicurazione sanitaria1).
I corticosteroidi topici sono controindicati nella forma epiteliale. Gli steroidi favoriscono la riattivazione virale e aggravano il quadro clinico.
Debridement (raschiamento epiteliale): Per ridurre la carica virale, può essere eseguito il raschiamento delle lesioni dendritiche in combinazione con farmaci antivirali.
Poiché la forma stromale è principalmente mediata dalla risposta immunitaria al virus, il principio del trattamento è la combinazione di corticosteroidi topici per sopprimere la risposta immunitaria e unguento oftalmico di ACV1). Se si utilizzano solo steroidi senza l’unguento di ACV, inizialmente si osserva un miglioramento, ma si verificano facilmente recidive e riacutizzazioni, con il rischio di indurre una forma epiteliale nel corso del trattamento1).
Lo studio HEDS (Herpetic Eye Disease Study)-1 SKN (Stromal Keratitis Not on steroids) ha dimostrato che gli steroidi topici (prednisolone fosfato in dosaggio decrescente) nella cheratite stromale da HSV riducono il rischio di persistenza/progressione dell’infiammazione del 68% rispetto al placebo e abbreviano i tempi di guarigione3). Il tasso di fallimento terapeutico a 6 mesi era significativamente più basso nel gruppo in trattamento attivo e si è osservato anche un miglioramento visivo più precoce3). Questa è la principale evidenza per l’uso di colliri steroidei nella cheratite stromale ed è adottata come base per il trattamento del tipo stromale nelle linee guida giapponesi per la cheratite infettiva (3ª edizione)1). Tuttavia, poiché il disegno dello studio HEDS non ha dimostrato un beneficio aggiuntivo dell’ACV orale, la decisione sull’uso concomitante di antivirali sistemici va presa caso per caso.
Uso pratico dei colliri steroidei:
Associazione con antivirali: applicare contemporaneamente unguento oftalmico ACV 3% 5 volte al giorno1).
Steroidi orali: In caso di forte infiammazione come cheratouveite o in presenza di difetti epiteliali, in aggiunta ai colliri somministrare betametasone orale (Rinderon® compresse 0,5 mg 2 compresse 1 volta al giorno dopo colazione).
Esempio di prescrizione (cheratite stromale grave):
Esempio di prescrizione (in caso di concomitante difetto epiteliale):
L’endotelite viene trattata in modo analogo alla forma stromale1). Se coesiste con la forma stromale, il trattamento segue quello della forma stromale. Non esiste un parere unanime sulla somministrazione locale o sistemica di ACV per l’endotelite pura. Se l’edema corneale diventa irreversibile, è indicato il trapianto dell’endotelio corneale.
Per l’uveite anteriore da HSV che si presenta con precipitati cheratici untuosi monolaterali, infiammazione della camera anteriore e aumento della pressione intraoculare, si combina terapia antivirale, colliri steroidei, gestione della pupilla e controllo della pressione intraoculare.
L’ulcera corneale trofica è un’alterazione della guarigione delle ferite senza replicazione virale, pertanto la strategia terapeutica è sostanzialmente diversa.
Le linee guida per la cheratite infettiva (3ª edizione) raccomandano condizionatamente la somministrazione sistemica di antivirali per la prevenzione delle recidive dell’herpes corneale epiteliale (raccomandazione debole, evidenza C)1).
Nello studio HEDS-APT, la somministrazione di ACV 400 mg due volte al giorno per 12 mesi ha quasi dimezzato il rischio di recidiva della malattia HSV epiteliale e stromale (19% nel gruppo attivo contro 32% nel gruppo placebo)4). Il trattamento prolungato oltre i 12 mesi ha mostrato un ulteriore allungamento dell’intervallo tra le recidive4). Pur tenendo presente la possibile comparsa di ceppi resistenti ad ACV, rappresenta un’opzione efficace per i casi con recidive frequenti o ad alto rischio.
Quando rimane un’opacità corneale cicatriziale che non risponde alla terapia farmacologica, è indicato il trapianto di cornea. I recenti progressi nelle tecniche chirurgiche e la profilassi antivirale postoperatoria hanno migliorato significativamente i risultati5).
Cheratoplastica perforante (PKP)
Indicazioni: perforazione corneale o opacità a tutto spessore
Risultati: senza profilassi antivirale, tasso di recidiva 44%, tasso di rigetto 46%5). Con ACV orale, il rischio relativo di insufficienza del trapianto scende a 0,35)
Problemi: il rigetto immunologico è la principale causa di insufficienza del trapianto5)
Cheratoplastica lamellare anteriore profonda (DALK)
Indicazioni: opacità stromale con endotelio sano
Risultati: tasso di recidiva 6–10%, tasso di rigetto 0–4,5%, sopravvivenza a 5 anni 96%5). Significativamente superiore alla PKP (sopravvivenza a 5 anni 78,8%)
Vantaggi: preservando l’endotelio dell’ospite, il rigetto immunologico è meno frequente5)
Cheratoplastica a fungo (MK)
Indicazioni: procedura di conversione in caso di perforazione della membrana di Descemet durante DALK
Risultati：sopravvivenza del trapianto a 10 anni 92%, tasso di rigetto 9,7%, tasso di recidiva 7,8%5)
Caratteristiche：costruzione in due pezzi da 9 mm anteriore + 6 mm posteriore. Sostituzione endoteliale minima per ridurre il carico antigenico5)
Profilassi antivirale postoperatoria：Il Preferred Practice Pattern su Corneal Edema and Opacification e le linee guida AAO per il trattamento della cheratite da HSV dell’American Academy of Ophthalmology (AAO) raccomandano una profilassi antivirale dopo cheratoplastica con aciclovir orale 800 mg almeno 3 volte al giorno o valaciclovir 500 mg 2 volte al giorno per almeno un anno5, 8, 9). Il picco di recidiva si verifica a 1–3 mesi dall’intervento; in questo periodo è necessaria particolare attenzione7). In caso di riattivazione della cheratite erpetica dopo il trapianto, va avviata una terapia antivirale sistemica e il dosaggio steroideo va aggiustato con cautela in base alle condizioni epiteliali, alla gravità dell’infezione e all’attività della reazione di rigetto7).
Nella forma epiteliale (in presenza di malattia epiteliale attiva) i colliri steroidei sono controindicati. Attivano la replicazione virale, portando alla progressione verso un’ulcera geografica e al peggioramento della malattia. Nella forma stromale (ad esempio cheratite disciforme), invece, predomina la risposta immunitaria al virus, per cui la combinazione di pomata oftalmica di ACV e colliri steroidei rappresenta il trattamento standard1, 3). I colliri steroidei non vanno sospesi bruscamente ma ridotti gradualmente nell’arco di mesi1).
Nei pazienti con una storia di cheratite erpetica, si raccomanda di iniziare la terapia antivirale orale (aciclovir 800 mg 3 volte al giorno o valaciclovir 500 mg 2 volte al giorno) prima dell’intervento e di continuarla per almeno un anno dopo l’intervento5, 8). Il periodo post-operatorio di 1-3 mesi rappresenta il picco di ricorrenza ed è quindi particolarmente critico7). Per quanto riguarda la scelta della tecnica chirurgica, la DALK mostra una sopravvivenza a 5 anni superiore del 96% rispetto alla PKP (sopravvivenza a 5 anni del 78,8%), poiché preserva l’endotelio dell’ospite5). Anche la cheratoplastica a fungo raggiunge una sopravvivenza del graft del 92% a 10 anni5).
Infezione primaria: L’infezione primaria si verifica solitamente nell’infanzia attraverso il contatto con l’area orofacciale e nella maggior parte dei casi è asintomatica. Il virus penetra nelle cellule attraverso recettori specifici (Nectin-1, HVEM, ecc.) sulle cellule epiteliali corneali6). Dopo l’infezione, il virus raggiunge il ganglio trigeminale attraverso gli assoni dei nervi sensoriali e stabilisce un’infezione latente permanente.
Infezione latente: L’HSV-1 mantiene il proprio genoma all’interno del nucleo dei neuroni, sfuggendo alla sorveglianza del sistema immunitario5). Durante la fase di latenza, viene prodotto il trascritto associato alla latenza (LAT), che mantiene l’integrità del genoma virale e sopprime l’apoptosi cellulare6). I linfociti T CD8-positivi e le citochine sopprimono l’espressione genica virale e mantengono il virus in uno stato di quiescenza5).
Riattivazione: vari fattori scatenanti riattivano il virus latente, che raggiunge la cornea lungo il nervo trigemino. Nei pazienti con COVID-19, si ritiene che l’immunosoppressione e la sindrome da tempesta citochinica, insieme all’esaurimento dei linfociti T CD8-positivi specifici per HSV-1, favoriscano la riattivazione del virus latente6).
Nella cheratite erpetica epiteliale, l’HSV si replica attivamente nelle cellule epiteliali corneali. Caratteristicamente, la replicazione virale attiva avviene non nella zona del difetto epiteliale, ma nella regione marginale. Le lesioni dendritiche si formano lungo il pattern nervoso corneale. Con recidive ripetute, i nervi sensitivi corneali vengono danneggiati e la sensibilità corneale diminuisce progressivamente.
La cheratite stromale da HSV è mediata principalmente da una reazione immunitaria guidata dai linfociti T CD4-positivi. Le cellule di Langerhans (cellule presentanti l’antigene della cornea) che hanno captato gli antigeni di HSV li presentano ai linfociti T CD4-positivi, che una volta attivati rilasciano citochine. Ciò provoca l’infiltrazione di neutrofili nello stroma corneale e la distruzione tissutale. Modelli murini hanno dimostrato che la rimozione dei linfociti T CD4-positivi dallo stroma corneale previene lo sviluppo della stromite, confermando il ruolo centrale della risposta immunitaria nella patogenesi del tipo stromale.
Inoltre, è stata dimostrata l’esistenza di un mimetismo molecolare tra la proteina UL6 di HSV e gli antigeni corneali umani, suggerendo un possibile coinvolgimento di meccanismi autoimmuni nella cronicizzazione e nella recidiva della stromite.
Differenza tra forma necrotizzante e non necrotizzante: la cheratite non necrotizzante (discoidale) è una pura reazione di ipersensibilità ritardata e non è associata a replicazione virale attiva. Nella cheratite necrotizzante, invece, nella cornea con recidive ripetute si accumulano complessi antigene-anticorpo nello stroma, seguiti da infiltrazione di neutrofili attraverso vasi neoformati, con conseguente distruzione tissutale più grave.
Non è stato ancora stabilito con certezza se l’endotelite sia causata principalmente dal danno cellulare diretto del virus o da un attacco immunologico. Si ritiene che probabilmente entrambi i meccanismi siano coinvolti. L’endotelite da HSV si manifesta spesso nel corso di una cheratite stromale o epiteliale, mentre l’endotelite pura, senza coinvolgimento di altri strati, è più frequentemente causata dal citomegalovirus (CMV)1).
L’ulcera corneale trofica è un’alterazione della guarigione delle ferite che si verifica per la combinazione di molteplici fattori accumulatisi nel corso di recidive ripetute. I fattori coinvolti includono l’infiammazione stromale, il danno ai nervi sensitivi corneali, l’alterazione della membrana basale epiteliale e gli effetti collaterali dei farmaci antivirali. Il danno ai nervi corneali causato dall’infezione da HSV determina uno stato di cheratopatia neurotrofica che, insieme alla ridotta secrezione lacrimale e all’attenuazione del riflesso di ammiccamento, ritarda la guarigione epiteliale. Clinicamente, mentre la cheratite geografica con replicazione virale si presenta con un difetto epiteliale di forma irregolare, l’ulcera corneale trofica è caratterizzata da un difetto epiteliale di forma ovalare, con epitelio marginale sollevato e arrotondato di colore grigio-biancastro, che appare leggermente sollevato dallo stroma. I virus non vengono isolati, ma la PCR ad alta sensibilità può talvolta rilevare DNA residuo. Poiché non è presente replicazione virale, il trattamento si basa sulla sospensione dei colliri antivirali e sulla promozione della guarigione epiteliale.
L’aciclovir viene prima monofosforilato nelle cellule infette dalla timidina chinasi (TK) virale, e successivamente convertito nella forma trifosfato attiva dalle chinasi cellulari. Questa forma attiva inibisce la DNA polimerasi virale, bloccando la sintesi del DNA virale. Poiché non viene fosforilato nelle cellule sane, presenta un’elevata selettività per i virus erpetici e pochi effetti collaterali. I ceppi resistenti all’ACV si sviluppano principalmente per perdita o mutazione dell’attività della TK, che impedisce la fosforilazione dell’ACV. Il rischio è particolarmente elevato nei pazienti immunocompromessi6).
Per far fronte ai ceppi resistenti all’ACV, sono in corso studi su diverse nuove molecole che prendono di mira diversi stadi dell’infezione da HSV-16).
BX795 e OGT 2115 hanno mostrato efficacia contro ceppi di HSV resistenti all’ACV e rappresentano candidati promettenti6). Poiché è difficile per HSV-1 acquisire simultaneamente resistenza a tre diversi meccanismi terapeutici, la combinazione di più molecole è attesa come futura strategia terapeutica6).
Nei pazienti con cheratite erpetica epiteliale attiva sono state identificate alterazioni metaboliche specifiche nel liquido lacrimale (diminuzione di arginina, alterazioni del metabolismo degli sfingolipidi), suggerendo il potenziale come nuovi biomarcatori diagnostici mediante campionamento lacrimale non invasivo.
Con l’introduzione della DALK e del trapianto di cornea a fungo, i risultati della cheratoplastica per la cheratite erpetica sono migliorati notevolmente5). Con la DALK di ampio diametro (9 mm), l’astigmatismo postoperatorio è stato significativamente ridotto e il 44% ha raggiunto un’acuità visiva di 20/20 o superiore5). Con un protocollo di dose iniziale elevata e riduzione graduale a lungo termine, sono stati riportati buoni risultati a 10 anni anche in occhi cicatriziali con neovascolarizzazione5).
Per la cheratite erpetica con grave reazione infiammatoria, ulcere profonde e grandi e difetto epiteliale persistente, è stata riportata la combinazione di terapia farmacologica e trapianto di membrana amniotica7). Il tessuto amniotico contribuisce alla promozione della guarigione epiteliale, alla riduzione della reazione infiammatoria, all’inibizione della proliferazione dei fibroblasti e alla soppressione dell’angiogenesi7).
La ricerca sui vaccini terapeutici per prevenire le recidive della cheratite da HSV è in corso e studi su animali hanno confermato una riduzione dei sintomi corneali. Viene proposta anche la ricerca sistematica dell’HSV nelle cornee dei donatori e ci si aspetta che rilevazione, trattamento e prevenzione migliorino la sopravvivenza dell’innesto, ma a causa di costi e vincoli normativi ciò non è ancora diffuso7).
