La cheratite batterica è un’infiammazione purulenta causata dall’invasione e dalla proliferazione di batteri nello stroma corneale. È anche chiamata ulcera corneale batterica, e in particolare per Streptococcus pneumoniae, ulcera corneale serpiginosa. È la più frequente cheratite infettiva e un errore nella diagnosi o nel trattamento precoce può portare a una grave perdita della vista 1).
La distribuzione per età dei pazienti con cheratite infettiva in Giappone mostra due picchi: intorno ai 20 e ai 60 anni 1). Il picco nei giovani è principalmente dovuto a infezioni correlate all’uso di lenti a contatto (LC). Non c’è una chiara differenza di sesso nell’incidenza, ma le infezioni traumatiche sono più comuni negli uomini, mentre le infezioni correlate all’uso di LC sono più comuni nelle donne 1).
Secondo studi di coorte su larga scala, l’incidenza annuale nei paesi sviluppati va da pochi a poche decine per 100.000 abitanti, mentre nei paesi in via di sviluppo raggiunge diverse centinaia 1). I microrganismi più frequenti nella cheratite infettiva sono i batteri, seguiti da virus, funghi e Acanthamoeba 1). Negli Stati Uniti, si stima che ogni anno si verifichino circa 71.000 casi di cheratite microbica (inclusi batteri, funghi e Acanthamoeba), con una tendenza all’aumento negli ultimi anni 7). Dal punto di vista prognostico visivo, alcuni casi non recuperano la vista a causa di astigmatismo irregolare o cicatrici corneali, in particolare le ulcere centrali spesso lasciano deficit visivi 1).
In Giappone, l’uso di lenti a contatto è il fattore scatenante più frequente, tendenza simile a quella di altri paesi sviluppati 1). Nella cheratite grave associata alle lenti a contatto, sono frequenti gli utilizzatori di lenti a contatto morbide a ricambio frequente (FRSCL) o di lenti a contatto morbide tradizionali, e la contaminazione delle lenti dovuta a una scarsa cura è un importante fattore di rischio 1). È inoltre da notare che la cheratite infettiva da lenti a contatto è spesso bilaterale. Negli Stati Uniti, l’uso di lenti a contatto è il principale fattore scatenante, mentre nei paesi in via di sviluppo lo è il trauma 7).
I quattro principali batteri responsabili della cheratite batterica sono Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Moraxella. Tra questi, gli stafilococchi sono i più frequenti e Pseudomonas aeruginosa è la causa principale della cheratite associata all’uso di lenti a contatto 1). I bacilli di Moraxella sono sempre più segnalati sia in Giappone che all’estero negli ultimi anni; i fattori scatenanti includono malattie della superficie oculare, precedenti interventi chirurgici oculari e diabete 1). Anche il Corynebacterium, un commensale della superficie oculare, è un patogeno relativamente frequente 1).
Le infezioni miste non sono trascurabili; secondo l’AAO PPP, circa il 43% dei casi con coltura positiva presenta due o più specie batteriche 7). Il principale fattore scatenante delle infezioni miste è il trauma, e la combinazione più frequente è Staphylococcus epidermidis con Fusarium spp. 7). Ung et al. considerano la cheratite infettiva una «sfida clinica persistente» e sottolineano l’importanza di accelerare gli esami microbiologici, di nuovi antibiotici e del monitoraggio delle variazioni regionali dei ceppi resistenti 11).
Il termine «ulcera corneale serpiginosa» (serpiginous corneal ulcer) è una denominazione classica utilizzata dal XIX secolo, che descrive il movimento strisciante della lesione sulla superficie corneale. In Giappone, le linee guida per la gestione della cheratite infettiva sono state pubblicate per la prima volta sul Journal of the Japanese Ophthalmological Society nel 2007, e successivamente riviste nel 2013 (2a edizione) 12) e nel 2023 (3a edizione), standardizzando così l’assistenza basata sull’evidenza 1).
Cabrera-Aguas M, Watson SL. Updates in Diagnostic Imaging for Infectious Keratitis: A Review. Diagnostics (Basel). 2023 Oct 31;13(21):3358. Figure 1. PMCID: PMC10647798. License: CC BY.
Fotografia clinica di cheratite batterica che mostra un infiltrato bianco al centro della cornea, sormontato da un difetto epiteliale. L’ulcera e l’opacità circostante appaiono continui.
Il dolore oculare ad insorgenza improvvisa è caratteristico. Nei casi lievi, i pazienti riferiscono sensazione di corpo estraneo; nei casi gravi, forte dolore oculare1). Oltre al dolore, si osservano arrossamento, deficit visivo, lacrimazione, secrezione mucopurulenta e fotofobia1). La velocità di progressione dei sintomi è correlata alla virulenza del batterio; con Pseudomonas aeruginosa, può verificarsi un rapido peggioramento entro 24 ore dall’esordio 7).
Le lesioni iniziali della cheratite batterica sono infiltrazione, difetto epiteliale, comparsa di cellule infiammatorie in camera anteriore e iperemia ciliare. Tuttavia, è raro osservare le vere lesioni iniziali; di solito i pazienti si presentano con un ascesso circolare. I reperti corneali differiscono notevolmente tra cocchi Gram-positivi e bacilli Gram-negativi, fornendo un importante indizio per ipotizzare l’agente eziologico dal quadro clinico 1).
Nei casi gravi si osservano ipopion e depositi di fibrina, con alta probabilità di sinechie posteriori. I precipitati corneali posteriori (KP) compaiono sulla superficie posteriore in corrispondenza dell’infiltrato, dell’ascesso o dell’ulcera corneale1).
All’esame con lampada a fessura, con luce diffusa si valuta l’opacità complessiva, con retroilluminazione si confermano l’infiltrazione cellulare e l’infiammazione in camera anteriore (soprattutto i KP). Un fascio largo valuta la superficie corneale, un fascio sottile la profondità della lesione e l’infiammazione in camera anteriore, e la colorazione con fluoresceina rivela il danno epiteliale.
Cocchi Gram-positivi
Stafilococchi: tipicamente un ascesso localizzato grigio-bianco, piccolo e rotondo, con confini relativamente netti 1). La progressione è lenta, ma l’MRSA tende a essere più grave e spesso si accompagna a un difetto epiteliale più esteso della lesione infettiva 1). L’MRSA è frequentemente rilevato nei pazienti con dermatite atopica.
Pneumococchi: mostrano un reperto caratteristico chiamato ulcera corneale serpiginosa. Un’estremità della lesione guarisce mentre l’altra progredisce, dando l’impressione di un movimento strisciante 1). La capsula resiste alla fagocitosi da parte dei neutrofili, può estendersi in profondità e portare a perforazione corneale 1).
Bacilli Gram-negativi
Pseudomonas: ascesso anulare, la cornea circostante è opaca come vetro smerigliato 1). Le proteasi causano un rapido scioglimento corneale con perforazione. Spesso associato a lenti a contatto (LC); sono stati riportati ulcere anulari anche con l’uso prolungato di ortocheratologia e LC 3).
Moraxella: forma un’ulcera centrale localizzata con confini netti 1). Fattori di rischio: portatori di LC, malattie di base come il diabete 1). La progressione è relativamente lenta ed è sensibile a molti antibiotici.
Serratia: variabile, da ulcera superficiale lieve ad ascesso esteso; la quantità di proteasi prodotta è correlata alla gravità 1).
Agenti patogeni speciali
Gonococchi: possono attraversare l’epitelio corneale normale. Secondari a congiuntivite, possono portare rapidamente a perforazione corneale 1). La resistenza ai fluorochinoloni è in aumento.
Corynebacterium: flora normale della superficie oculare, ma può diventare patogeno in portatori di LC o immunodepressi 1). Attenzione ai ceppi resistenti ai fluorochinoloni. Rari casi di C. bovis hanno causato grave perforazione corneale 4).
Micobatteri non tubercolari e Nocardia: insorgono dopo trauma, uso di LC o chirurgia del segmento anteriore come LASIK. Si presentano come infiltrati pallidi con bordi sfumati 1).
QIn che modo i reperti corneali differiscono tra cocchi Gram-positivi e bacilli Gram-negativi?
A
I cocchi Gram-positivi (stafilococchi, pneumococchi) presentano un ascesso localizzato, piccolo, rotondo o ovale, con margini netti. I bacilli Gram-negativi (Pseudomonas aeruginosa, Moraxella, Serratia), invece, mostrano un’opacità a vetro smerigliato dello stroma circostante e un forte edema; nei casi gravi, formano un ascesso anulare dovuto alla lisi dello stroma corneale. Il flowchart diagnostico della Guida alla cheratite infettiva (2a edizione) suggerisce di sospettare cocchi Gram-positivi in caso di ascesso localizzato e bacilli Gram-negativi in caso di ascesso anulare1).
La cornea normale è protetta dalle infezioni dall’epitelio squamoso stratificato e dalle sostanze difensive del film lacrimale (lisozima, lattoferrina, IgA). Pertanto, la cheratite batterica si verifica quando questi meccanismi di difesa vengono compromessi da trauma, uso di lenti a contatto (LC), chirurgia, malattie della superficie oculare o malattie sistemiche1). L’AAO PPP identifica l’uso di LC come il principale fattore di rischio negli Stati Uniti, mentre in molte regioni del mondo il trauma è la causa principale7).
Correlato alle lenti a contatto
Uso notturno: il rischio di infezione è significativamente più elevato rispetto all’uso diurno. L’uso notturno, inclusa l’ortocheratologia, è un fattore di rischio particolarmente importante7).
Cura inadeguata: rabboccare la soluzione detergente, contaminazione della custodia, conservazione o risciacquo con acqua di rubinetto sono fattori scatenanti tipici1)7).
Tipo di lente: le FRSCL da due settimane e le SCL tradizionali sono più frequentemente associate a infezioni da bacilli Gram-negativi come Pseudomonas aeruginosa, Moraxella e Serratia1).
LC decorative: le lenti acquistate online o in negozio senza prescrizione medica presentano un alto rischio di infezione7).
Correlato a trauma/chirurgia
Trauma: colpi, corpi estranei, ustioni chimiche o termiche possono essere fattori scatenanti. Nei traumi non correlati a LC, prevalgono i batteri Gram-positivi1).
Chirurgia refrattiva: la cheratite batterica può verificarsi anche dopo LASIK e SMILE. Nei casi post-SMILE, si manifesta 1-3 giorni dopo l’intervento, ed è stata descritta una tecnica di conversione del cappuccio in flap per il trattamento5).
Altre chirurgie: può verificarsi anche dopo intervento di cataratta, trapianto di cornea o chirurgia del glaucoma. I punti di sutura allentati possono diventare focolai di infezione1).
Fattori della superficie oculare e sistemici
Malattie della superficie oculare: occhio secco, herpes corneale, cheratopatia bollosa, sindrome di Stevens-Johnson, cheratopatia neurotrofica sono fattori predisponenti1). È stato anche segnalato un caso di Pseudomonas aeruginosa multiresistente rilevato in lacrime artificiali contaminate2).
Farmaci correlati: l’uso prolungato di colliri steroidei, colliri contaminati e colliri FANS sono fattori di rischio. Sotto l’uso prolungato di colliri antibiotici fluorochinolonici, il tasso di rilevamento di MRSA aumenta 1).
Oltre ai casi correlati a LAC, la cheratite dopo trapianto di cornea, le malattie della superficie oculare e l’MRSA sotto l’uso prolungato di colliri fluorochinolonici sono questioni importanti 1). Nei pazienti con uso prolungato di steroidi o farmaci immunosoppressori, è necessario differenziare anche l’infezione fungina (in particolare lieviti) e il virus dell’herpes 1). Nei pazienti anziani e allettati a lungo termine con cheratite refrattaria, è necessario considerare la possibilità di Pseudomonas aeruginosa, MRSA o funghi 1).
QQual è la misura più importante per prevenire la cheratite batterica nei portatori di lenti a contatto?
A
Evitare l’uso notturno e una corretta cura delle lenti sono fondamentali. Il Bacterial Keratitis PPP dell’AAO elenca l’uso notturno, inclusa l’ortocheratologia, come fattore di rischio principale 7). La sostituzione del contenitore ogni 3 mesi, la pulizia e l’asciugatura quotidiane e l’evitare il contatto con l’acqua di rubinetto sono basilari 7). Le lenti decorative o acquistate su Internet sono anche fonti comuni di infezione; si raccomandano prescrizione medica e follow-up regolari.
La diagnosi si basa sulla combinazione di anamnesi, interpretazione dei reperti clinici ed esami 1). La domanda clinica 1 (CQ-1) delle linee guida per la diagnosi e il trattamento della cheratite infettiva (3a edizione) raccomanda fortemente l’esame microscopico diretto e la coltura per la diagnosi di cheratite batterica (livello di evidenza C) 1).
Raccogliere la storia di utilizzo di LAC (tipo, durata, metodo di cura, eventuale uso improprio), storia di traumi, interventi chirurgici oculari, malattie corneali preesistenti (es. herpes corneale), colliri in uso, uso prolungato di steroidi o immunosoppressori e storia sistemica (diabete, dermatite atopica, infezione da MRSA) 1). Un decorso rapido suggerisce Pseudomonas aeruginosa o streptococco; nei pazienti anziani allettati con cheratite refrattaria, considerare Pseudomonas, MRSA o funghi 1).
Registrare sede, dimensione e profondità dell’infiltrato corneale e valutare il difetto epiteliale con colorazione con fluoresceina. Valutare contemporaneamente l’infiammazione della camera anteriore (cellule, flare, fibrina, ipopion), i precipitati retrocorneali, la sensibilità corneale, l’insufficienza di chiusura palpebrale e il sistema lacrimale 1). Se l’osservazione del polo posteriore è difficile, aggiungere un esame ecografico in modalità B.
La tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT) visualizza oggettivamente la profondità delle lesioni corneali, l’aumento dello spessore corneale, l’assottigliamento, le cellule infiammatorie della camera anteriore, la fibrina, i KP e le placche endoteliali 1). Il confronto prima e dopo il trattamento consente di valutare l’efficacia terapeutica. Tuttavia, non è coperto dall’assicurazione per la cheratite infettiva 1).
La microscopia confocale in vivo (IVCM) consente di osservare in modo non invasivo cellule corneali, fibre nervose, funghi, nonché trofozoiti e cisti di Acanthamoeba 1).
Esame microbiologico mediante raschiamento corneale
Per una diagnosi definitiva, eseguire l’esame microscopico diretto e la coltura del raschiamento della lesione corneale 1). È estremamente importante prelevare il campione prima della somministrazione di antibiotici; secondo il CQ-1 della 3a edizione delle GL sulla cheratite infettiva, il tasso di positività della coltura nei casi senza somministrazione di antibiotici prima dell’esame è del 77,3%, mentre dopo somministrazione è del 37,8% 1).
Sotto anestesia topica, raschiare il bordo dell’ulcera con una spatola sterile. In caso di rischio di perforazione, utilizzare un tampone sterile; la fissazione viene eseguita con fiamma o alcol 1). Uno studio sui metodi di prelievo ha riportato un tasso di positività della coltura del 50% con tampone e del 35% con ago 23G; il raschiamento con tampone è semplice e raccomandato 1). Inoltre, il tasso di positività dell’inoculazione diretta su terreno solido è del 61%, mentre quella indiretta tramite terreno di trasporto è del 44%; se possibile, è preferibile l’inoculazione diretta su terreno solido 1).
Secondo la 3a edizione delle GL sulla cheratite infettiva, il tasso di positività della coltura è del 37,6-74,3%, il tasso di positività dell’esame microscopico diretto è del 58,1-73,7% e il tasso di rilevamento dei batteri patogeni all’esame microscopico diretto è del 60-75% 1). Il tasso di positività della coltura nei casi con striscio positivo è elevato, dal 57,1 all’82,4%, ed è auspicabile la combinazione di entrambi i metodi 1).
I principali metodi di colorazione sono elencati di seguito.
Metodo di colorazione
Obiettivo
Tempo necessario
Colorazione di Gram (Faber G)
Batteri, funghi, amebe
3 minuti
Colorazione di Giemsa (Diff-Quick)
Batteri, funghi, Chlamydia
15 secondi
Fungiflora Y
Funghi, cisti di amebe
Microscopia a fluorescenza
La colorazione di Gram viene eseguita in caso di sospetta infezione batterica, fungina o da Acanthamoeba1). Il kit di colorazione rapida Diff-Quick fornisce in breve tempo un’immagine equivalente alla colorazione di Giemsa1). La colorazione Fungiflora Y colora specificamente i polisaccaridi a struttura β, chitina e cellulosa, e rileva sensibilmente funghi e cisti di amebe1).
Per la coltura si utilizzano agar sangue, agar cioccolato, terreno di Sabouraud, terreno liquido (brodo tioglicolato) e terreno di trasporto (Seed Swab®, Transwab®)1). L’agar sangue consente di determinare l’emolisi, mentre l’agar cioccolato contiene i fattori V e X, rendendolo adatto alla crescita di Haemophilus spp. e gonococco1). La valutazione della coltura richiede 48 ore e i risultati della sensibilità richiedono 3-4 giorni1).
Si noti che sulla superficie oculare è presente una flora normale; pertanto, i batteri isolati in coltura non sono necessariamente l’agente eziologico. Il giudizio deve essere globale, tenendo conto della concordanza con i risultati dello striscio, della coerenza con i reperti oculari, della sensibilità ai farmaci e dell’effetto terapeutico1). McLeod et al. hanno riportato che, sebbene la maggior parte delle infezioni comunitarie guarisca con il solo trattamento empirico, lo striscio e la coltura sono fortemente raccomandati in caso di lesioni centrali estese, fusione stromale, ipopion, pregresso intervento chirurgico corneale o casi atipici10). L’AAO PPP raccomanda esplicitamente striscio e coltura nelle seguenti situazioni7).
Infiltrazione centrale estesa di 2 mm o più, entro 3 mm dal centro della cornea
Due o più lesioni adiacenti
Lesione estesa con fusione stromale
Cellule infiammatorie in camera anteriore ≥ 1+
Dopo chirurgia corneale
Reperti atipici che suggeriscono funghi, amebe o micobatteri non tubercolari
La PCR è un test rapido per amplificare il DNA microbico, ma nella 3a edizione delle GL sulla cheratite infettiva in Giappone, non è raccomandato diagnosticare la cheratite batterica solo con la PCR del raschiamento corneale1). La PCR può rilevare la flora normale della superficie oculare ed è considerata un complemento all’esame microscopico diretto e alla coltura1).
È importante differenziare da: infiltrato catarrale (allergia di tipo III all’esotossina stafilococcica), cheratite fungina (infiltrati piumosi, lesioni satelliti, placca endoteliale), cheratite da Acanthamoeba (cheratite radiale, infiltrato anulare, lesioni pseudodendritiche), cheratite erpetica (lesioni dendritiche con bulbo terminale)1). La biopsia corneale è presa in considerazione quando c’è un forte sospetto di infezione nonostante colture negative7).
QCosa fare se la coltura del raschiamento corneale non rileva batteri?
A
Innanzitutto, se sono in corso antibiotici, considerare una sospensione temporanea e una nuova coltura. Secondo la 3a edizione delle GL sulla cheratite infettiva, il tasso di positività della coltura prima degli antibiotici è del 77,3%, mentre dopo scende al 37,8%1). Se ancora negativo, considerare una biopsia corneale e rivalutare la presenza di patogeni speciali come micobatteri non tubercolari, Nocardia, Acanthamoeba e funghi1). Parallelamente, continuare la terapia empirica con antibiotici ad ampio spettro e valutare la risposta al trattamento ogni 48 ore7).
La linea guida clinica per la cheratite infettiva (3a edizione) stabilisce che il trattamento della cheratite batterica richiede la selezione di un antibiotico efficace contro il batterio responsabile e richiede un’identificazione rapida e affidabile dell’agente patogeno1). Il diagramma di flusso del trattamento della linea guida (Figura 10) mostra i seguenti principi1).
Stimare il batterio responsabile in base all’anamnesi del paziente, al fattore scatenante e ai reperti corneali.
L’esame microscopico diretto è utile per una diagnosi rapida. Eseguire anche la coltura.
Nei casi lievi usare un singolo farmaco, nei casi gravi usare due farmaci con diverso meccanismo d’azione come colliri antibiotici.
Nei casi molto gravi con grave infiammazione della camera anteriore, associare infusione endovenosa di antibiotici.
Gli esempi di terapia iniziale della 3a edizione delle GL per la cheratite infettiva sono i seguenti 1).
Patogeno sospetto
Prima scelta (terapia combinata con due farmaci)
Bacilli Gram-negativi
Fluorochinolone + aminoglicoside
Cocchi Gram-positivi
Fluorochinolone + cefeme
Se non è possibile ipotizzare il patogeno, si associa un nuovo chinolone con un beta-lattamico 1). Una volta identificato il patogeno, rivalutare il trattamento in base ai risultati dello striscio, della coltura e della sensibilità 1).
Principali colliri antibatterici disponibili in Giappone
I colliri antibatterici commerciali disponibili in Giappone includono fluorochinoloni (3a generazione: ofloxacina = OFLX, levofloxacina = LVFX, tosufloxacina = TFLX; 4a generazione: gatifloxacina = GFLX, moxifloxacina = MFLX), cefemi (cefmenoxima cloridrato), aminoglicosidi (tobramicina, gentamicina, dibekacina, framicetina), macrolidi (eritromicina), cloramfenicolo, ecc. La vancomicina, un glicopeptide, viene utilizzata come collirio preparato in farmacia.
I fluorochinoloni di 3a e 4a generazione hanno una migliore penetrazione tissutale e sono più efficaci anche contro gli streptococchi. Il collirio a base di levofloxacina idrata ad alta concentrazione ha migliorato l’efficacia contro i batteri Gram-negativi 1). D’altra parte, il collirio a base di cefmenoxima cloridrato è efficace contro gli streptococchi ma poco efficace contro Pseudomonas aeruginosa, e gli aminoglicosidi sono efficaci contro Pseudomonas aeruginosa ma inefficaci contro gli streptococchi 1). È inoltre necessario notare che i fluorochinoloni di 4a generazione hanno un’azione ridotta contro Pseudomonas aeruginosa.
La corrispondenza generale tra i principali gruppi di patogeni e la sensibilità alle classi di farmaci è mostrata di seguito.
L’instillazione è di 1-2 gocce per volta, tenendo conto della gravità e dell’effetto post-antibiotico (PAE) del farmaco 1). Nei casi gravi o in caso di lacrimazione abbondante dovuta a irritazione, si esegue un’instillazione frequente ogni 30 minuti-1 ora 1). Il PAE è osservato con aminoglicosidi e fluorochinoloni, ma con cefmenoxime e cloramfenicolo è breve e richiede instillazioni frequenti 1).
Il Bacterial Keratitis PPP (2023) dell’AAO americana propone l’uso di antibiotici fortificati per i casi pericolosi per la vista con grande lesione centrale o ipopion7). I metodi di preparazione specifici sono i seguenti 7).
Cefazolina 50 mg/mL: Aggiungere 9,2 mL di lacrime artificiali a un flaconcino da 1 g, quindi diluire ulteriori 5 mL con 5 mL di lacrime artificiali.
Tobramicina 14 mg/mL: Aggiungere 2 mL di iniettabile 40 mg/mL a 5 mL di collirio a base di tobramicina.
Vancomicina 25 mg/mL: Aggiungere 20 mL di NaCl 0,9% a un flaconcino da 500 mg.
Nei casi gravi si associano cefazolina 50 mg/mL + tobramicina 14 mg/mL, in caso di sospetto MRSA si usa vancomicina 25-50 mg/mL 7). Gli antibiotici fortificati sono usati come preparazioni magistrali, e la 3a edizione delle GL sulla cheratite infettiva mette in guardia dall’uso ‘superficiale’ a causa di problemi di sicurezza di preparazione e stabilità di conservazione 1).
Preparazioni magistrali e misure contro i batteri resistenti
In assenza di sensibilità ai farmaci commerciali, prendere in considerazione l’uso di colliri magistrali diluendo i farmaci iniettabili con soluzione fisiologica 1). È stata riportata l’utilità del collirio al cloramfenicolo e del collirio magistrale all’arbekacina (non rimborsato) contro MRSA e MR-CNS 1). Per Pseudomonas aeruginosa a resistenza estesa (XDR), è stata riportata la somministrazione sistemica di nuovi antibiotici come cefiderocol 2).
Negli ultimi anni, la diminuzione della sensibilità ai fluorochinoloni, ampiamente usati in oftalmologia, è diventata un problema, e il rilevamento di batteri multiresistenti come MRSA, MRSE e pneumococco resistente alla penicillina è in aumento 1). Poiché la concentrazione del farmaco nel collirio è elevata, anche se il test di sensibilità mostra resistenza, se si ottiene un’efficacia clinica, può essere accettabile continuare il trattamento 1).
La linea guida per il trattamento della cheratite infettiva (3ª edizione) conclude nel suo CQ-5: «Si raccomanda debolmente di non utilizzare colliri corticosteroidei in associazione al trattamento della cheratite batterica»1). Ciò si basa sull’idea che, dato che in molti casi l’agente patogeno non viene identificato e considerando l’aumento dei batteri resistenti, l’uso di steroidi in associazione dovrebbe essere cauto1).
Nello studio principale dello Steroids for Corneal Ulcer Trial (SCUT), l’uso di colliri di prednisolone fosfato all’1% in combinazione con antibiotici ad ampio spettro non ha mostrato differenze significative negli esiti visivi, ma un’analisi di sottogruppo ha suggerito un miglioramento dell’acuità visiva nei casi di cheratite da Pseudomonas o nei casi gravi quando gli steroidi venivano usati precocemente9). Sulla base di questi risultati, l’AAO Bacterial Keratitis PPP 2023 afferma che «dopo l’identificazione dell’agente patogeno e la conferma della risposta agli antibiotici (di solito dopo 48 ore), si può prendere in considerazione l’aggiunta di steroidi»7). Tuttavia, è controindicato in caso di infezione da Acanthamoeba, Nocardia o fungina7).
Nel determinare la strategia terapeutica, è necessario fare riferimento alle raccomandazioni della 3ª edizione della linea guida per il trattamento della cheratite infettiva, ma nei casi gravi la decisione deve essere presa in base alla condizione individuale del paziente.
Cicloplegici : Nei casi di grave infiammazione della camera anteriore, utilizzare colliri a base di solfato di atropina idrato o colliri midriatici per il controllo della pupilla e la prevenzione delle sinechie posteriori1).
Farmaci ipotensivi oculari : Da utilizzare in caso di glaucoma secondario.
Somministrazione sistemica : In caso di sospetta estensione dell’infezione alla sclera o all’interno dell’occhio, nei casi gravi si associa un’infusione endovenosa di antibiotici1). Nel trattamento della cheratite batterica, la somministrazione sistemica ha un ruolo adiuvante; evitare l’uso indiscriminato di antibiotici ad ampio spettro1).
Valutazione dell’efficacia del trattamento e modifica della terapia
L’AAO PPP raccomanda di rivalutare lo schema terapeutico se non si osserva un miglioramento entro 48 ore dall’inizio del trattamento7). La 3ª edizione della linea guida per la cheratite infettiva richiede inoltre, in assenza di miglioramento, di rivedere l’anamnesi del paziente e il decorso del trattamento, e di verificare la possibilità di un’infezione mista (batterica + fungina, raramente batterica + erpetica) e l’aderenza del paziente all’uso dei colliri1).
In caso di mancata risposta alla terapia farmacologica o di perforazione corneale, si procede con un intervento chirurgico. La 3a edizione delle GL sulla cheratite infettiva afferma che, in caso di necessità impellente come la scomparsa persistente della camera anteriore, si deve eseguire un trapianto terapeutico di cornea, ma se possibile è preferibile un trapianto elettivo dopo la risoluzione dell’infezione 1). Si sceglie tra cheratoplastica perforante (PKP) o cheratoplastica lamellare profonda (DALK), e sono stati riportati casi di buon recupero visivo dopo DALK per cheratite grave da Pseudomonas aeruginosa 6). Per piccole perforazioni (<2 mm) si utilizzano colla cianoacrilica per cornea e lenti a contatto terapeutiche. In caso di infezione grave dopo SMILE, è stata riportata una tecnica di conversione del cappuccio in flap per rimuovere il tessuto necrotico e lavare con antibiotici 5). In un caso di perforazione da C. bovis, è stato eseguito un lembo congiuntivale di Gundersen 4).
QQuando si possono iniziare i colliri steroidei?
A
La linea guida per la gestione della cheratite infettiva (3a edizione) CQ-5 afferma chiaramente: «Si raccomanda debolmente di non utilizzare colliri corticosteroidi in associazione nel trattamento della cheratite batterica» 1). Questa raccomandazione è orientata alla sicurezza, considerando i molti casi in cui l’agente patogeno non viene identificato e l’aumento dei batteri resistenti 1). Sebbene alcune analisi di sottogruppo dello studio SCUT e l’AAO PPP considerino un uso prudente in associazione solo dopo l’identificazione dell’agente patogeno e la conferma della risposta agli antibiotici (di solito dopo 48 ore), le infezioni da Acanthamoeba, Nocardia e fungine sono controindicazioni 7).
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati della malattia
La cornea normale possiede una barriera costituita da epitelio squamoso stratificato e membrana di Bowman, e le sostanze difensive nel film lacrimale come lisozima, lattoferrina e IgA impediscono l’ingresso di microrganismi 1). Quando questo meccanismo di difesa viene compromesso da trauma, uso di lenti a contatto, colliri steroidei o malattie della superficie oculare, i batteri possono penetrare nello stroma corneale.
Quando i batteri proliferano all’interno della cornea, le cellule infiammatorie, principalmente neutrofili, infiltrandosi formano lesioni purulente (infiltrato, ascesso, ulcera) 1). Gli enzimi proteolitici e le specie reattive dell’ossigeno rilasciati dai neutrofili infiltrati causano la progressiva distruzione dello stroma corneale, e dopo la guarigione rimane un assottigliamento tissutale 1). Se l’infezione si protrae o diventa grave, una marcata diminuzione del numero di cellule endoteliali corneali può portare a cheratopatia bollosa1).
Pseudomonas aeruginosa : produce grandi quantità di proteasi come l’elastasi, causando rapida fusione stromale corneale e perforazione 1). L’attività proteasica è anche considerata la causa dell’opacità a vetro smerigliato dello stroma corneale circostante, un reperto caratteristico.
Streptococcus pneumoniae : grazie alla capsula, resiste alla fagocitosi da parte dei neutrofili, si diffonde facilmente negli strati profondi dello stroma e presenta un alto rischio di perforazione corneale 1).
Staphylococcus aureus : produce diverse tossine extracellulari, inclusa la tossina alfa, e talvolta può essere complicato da un ascesso localizzato periferico e da una reazione allergica di tipo III adiacente (infiltrato corneale catarrale) 1).
Moraxella : grande diplobacillo Gram-negativo, causa cheratite grave nei portatori di lenti a contatto e nei diabetici 1). I reperti sono vari, da piccole lesioni rotonde a infiltrati anulari o di forma irregolare 1).
Serratia : in base alla quantità di proteasi prodotta, forma da ulcere superficiali lievi ad ascessi estesi 1). È stato segnalato un legame con l’uso di lenti a contatto 1).
Corynebacterium : commensale della superficie oculare, ma diventa patogeno in caso di uso di lenti a contatto o immunodepressione 1). Esistono ceppi resistenti ai fluorochinoloni, che richiedono cautela terapeutica 1).
Neisseria gonorrhoeae : diplococco Gram-negativo, noto come agente della congiuntivite purulenta con secrezione cremosa 1). Può attraversare l’epitelio corneale intatto e, dopo una congiuntivite, causare rapidamente una perforazione corneale 1).
Negli ultimi anni, la diminuzione della sensibilità ai fluorochinoloni in oftalmologia è diventata un problema, con un aumento di batteri multiresistenti come MRSA, MRSE e pneumococco resistente alla penicillina 1). È stato riportato che la resistenza ai fluorochinoloni di MRSA e Pseudomonas aeruginosa è progredita tra il 2005 e il 2015 7). Alla base della resistenza ci sono l’uso eccessivo di antibiotici, l’ambiente contaminato dei contenitori per lenti nei portatori di lenti a contatto e il trasferimento genico orizzontale. La revisione di Austin et al. sottolinea anche l’importanza di una terapia empirica basata su dati epidemiologici locali e di test rapidi di sensibilità per affrontare i batteri resistenti 13).
Pseudomonas aeruginosa aderisce ai glicolipidi della superficie cellulare come l’asialoganglioside dell’epitelio corneale e inietta molecole effettrici nelle cellule ospiti attraverso il sistema di secrezione di tipo III. Ciò induce l’apoptosi delle cellule epiteliali corneali e l’attrazione dei neutrofili. Successivamente, le proteasi rilasciate dal batterio, come elastasi, proteasi alcalina e proteasi IV, degradano il collagene e i proteoglicani dello stroma corneale, causando una rapida lisi tissutale 1)11). D’altra parte, anche le metalloproteinasi della matrice (MMP-2, MMP-9) derivate dai neutrofili dell’ospite contribuiscono alla distruzione corneale e sono la causa principale della formazione di cicatrici anche dopo il controllo dell’infezione. Questa cascata di instaurazione dell’infezione e distruzione tissutale spiega perché la sfida terapeutica non consiste solo nell’eliminare il patogeno con antibiotici, ma anche nel controllare l’infiammazione eccessiva dell’ospite 11).
L’AAO PPP divide gli stadi della cheratite batterica in quattro fasi: infiltrazione progressiva, formazione attiva di ulcere, regressione e guarigione 7). Anche con un trattamento appropriato, cicatrici corneali e astigmatismo irregolare possono causare deficit visivi residui; la diagnosi precoce e la somministrazione tempestiva di antibiotici sono i fattori più importanti per la prognosi 1). Nei casi non trattati o gravi, la perforazione corneale può verificarsi entro 24 ore, portando a endoftalmite e perdita del bulbo oculare 7).
Morelli MK et al. hanno riportato un caso di ulcera corneale dovuta a Pseudomonas aeruginosa estensivamente resistente ai farmaci (XDR) isolato da lacrime artificiali commerciali (EzriCare), trattato con successo con somministrazione sistemica di cefiderocol, una cefalosporina siderofora, in combinazione con imipenem topico e polimixina B. Il sequenziamento dell’intero genoma ha identificato blaVIM-80 e blaGES-9 2).
Kikuchi et al. hanno riportato una cheratite da Pseudomonas aeruginosa in un uomo di 63 anni che aveva utilizzato ortocheratologia e lenti a contatto morbide per 10 anni. Presentava infiltrazione corneale totale e ulcera anulare, trattata con successo con gocce di levofloxacina, cefmenoxima e gentamicina in combinazione con infusione di imipenem, ma è rimasta opacità corneale 3).
Elsheikh M et al. hanno riportato una donna di 89 anni con grave infezione corneale da Corynebacterium bovis su sfondo di cheratite erpetica zosteriana, che ha portato a perforazione. Il contatto con bovini nelle vicinanze è stato ipotizzato come via di infezione. È stata gestita con una combinazione di vancomicina e ciprofloxacina e chirurgia del lembo congiuntivale di Gundersen 4).
Li J e collaboratori hanno riportato 5 casi (7 occhi) di cheratite batterica insorta dopo SMILE. L’esordio è avvenuto 1-3 giorni dopo l’intervento, e sono stati coltivati Staphylococcus epidermidis e Streptococcus pneumoniae. Nei casi gravi, il cap è stato convertito in flap per rimuovere il tessuto necrotico e lavare con antibiotici; tutti i casi hanno raggiunto un’acuità visiva corretta finale di 20/32 o migliore5).
Arun K e Georgoudis hanno riportato un caso di cheratite da Pseudomonas in un uomo di 32 anni portatore di lenti a contatto, trattato con DALK dopo terapia antibiotica in fase acuta, con buon recupero visivo6).
Per affrontare il problema della resistenza agli antibiotici, il cross-linking corneale fotoattivato (Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking: PACK-CXL) sta attirando l’attenzione. Nel 2008, il protocollo di Dresda per il trattamento del cheratocono (instillazione di riboflavina 0,1% per 30 min + UVA 3 mW/cm² per 30 min, energia totale 5,4 J/cm²) è stato applicato al trattamento della cheratite infettiva8). Il nome PACK-CXL è stato ufficialmente adottato in una conferenza internazionale nel 20138).
Una revisione di scoping di Kowalska e collaboratori ha analizzato 233 studi preclinici e ha riassunto che il PACK-CXL aumenta la resistenza dello stroma corneale alla degradazione enzimatica e uccide i patogeni, inclusi batteri, funghi e amebe8). Buoni risultati sono stati riportati per ulcere corneali batteriche moderate, ma il protocollo di Dresda è considerato insufficientemente efficace, e si osserva uno spostamento verso protocolli accelerati ad alta fluenza8). Si tratta di un’indicazione non approvata dalla FDA, ed è ancora in fase di ricerca anche in Giappone7).
L’aumento dei batteri resistenti ai farmaci è un problema globale, e sono necessarie nuove strategie terapeutiche per la cheratite da MRSA e i batteri resistenti ai fluorochinoloni7). In futuro, ci si aspetta la definizione di un protocollo standard per il PACK-CXL, lo sviluppo di nuove formulazioni di antibiotici esistenti e il progresso nella diagnosi rapida specie-specifica.
QCome affrontare la cheratite batterica causata da batteri resistenti ai farmaci?
A
Per MRSA, le opzioni includono colliri a base di vancomicina (25-50 mg/mL) o colliri a base di arbekacina preparati localmente 1)7). Per i ceppi resistenti ai fluorochinoloni, considerare il passaggio ad aminoglicosidi o cefemi, o l’uso di colliri al cloramfenicolo 1). Per Pseudomonas aeruginosa estensivamente resistente ai farmaci (XDR), è stata riportata la somministrazione sistemica di nuovi antibiotici come cefiderocol 2). In ogni caso, la selezione del trattamento basata su test di sensibilità è essenziale, e l’importanza degli esami di striscio e coltura viene nuovamente sottolineata 1). PACK-CXL è studiato come alternativa per batteri resistenti, ma non è un trattamento standard 8).
Morelli MK, Kloosterboer A, Fulton SA, et al. Investigating and Treating a Corneal Ulcer Due to Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2023;67(7):e0045023.
Kikuchi Y, Toshida H, Ono J. A Case of Bacterial Keratitis in a Patient Using Orthokeratology and Soft Contact Lenses. Cureus. 2024;16(9):e68717.
Elsheikh M, Elsayed A, Bennett N, et al. Corynebacterium Bovis: A Rare Case of Persistent Bacterial Keratitis and Corneal Perforation. Cureus. 2021;13(8):e16913.
Li J, Ren SW, Dai LJ, et al. Bacterial Keratitis Following Small Incision Lenticule Extraction. Infect Drug Resist. 2022;15:5751-5759.
Arun K, Georgoudis P. Pseudomonas Keratitis: From Diagnosis to Successful Deep Anterior Lamellar Keratoplasty. Cureus. 2024;16(3):e56154.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern®. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2023.
Kowalska ME, Pot SA, Hartnack S. Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking (PACK-CXL)—A Scoping Review Based on Preclinical Studies. Transl Vis Sci Technol. 2024.
Srinivasan M, Mascarenhas J, Rajaraman R, et al. Corticosteroids for bacterial keratitis: The Steroids for Corneal Ulcers Trial (SCUT). Arch Ophthalmol. 2012;130(2):143-150.
McLeod SD, Kolahdouz-Isfahani A, Rostamian K, et al. The role of smears, cultures, and antibiotic sensitivity testing in the management of suspected infectious keratitis. Ophthalmology. 1996;103(1):23-28.
Ung L, Bispo PJM, Shanbhag SS, Gilmore MS, Chodosh J. The persistent dilemma of microbial keratitis: Global burden, diagnosis, and antimicrobial resistance. Surv Ophthalmol. 2019;64(3):255-271.
