Die bakterielle Keratitis ist eine eitrige Entzündung, die durch das Eindringen und die Vermehrung von Bakterien im Hornhautstroma entsteht. Sie wird auch als bakterielles Hornhautgeschwür bezeichnet, insbesondere bei Streptococcus pneumoniae als serpiginöses Hornhautgeschwür. Sie ist die häufigste infektiöse Keratitis, und eine Fehldiagnose oder falsche Behandlung in der Frühphase kann zu schweren Sehstörungen führen 1).
Die Altersverteilung der Patienten mit infektiöser Keratitis in Japan zeigt zwei Gipfel in den 20ern und 60ern 1). Der Gipfel bei jungen Menschen ist hauptsächlich auf Infektionen im Zusammenhang mit dem Tragen von Kontaktlinsen (KL) zurückzuführen. Es gibt keinen signifikanten Geschlechtsunterschied in der Inzidenz, aber traumatische Infektionen treten häufiger bei Männern auf, während KL-bedingte Infektionen häufiger bei Frauen auftreten 1).
Laut großen Kohortenstudien liegt die jährliche Inzidenz in Industrieländern bei einigen bis einigen Dutzend pro 100.000 Einwohner, in Entwicklungsländern bei mehreren Hundert 1). Die häufigsten Erreger der infektiösen Keratitis sind Bakterien, gefolgt von Viren, Pilzen und Acanthamoeben 1). In den USA wird geschätzt, dass jährlich etwa 71.000 Fälle von mikrobieller Keratitis (einschließlich Bakterien, Pilze und Acanthamoeben) auftreten, mit einem zunehmenden Trend in den letzten Jahren 7). In Bezug auf die Sehprognose erholen sich einige Fälle aufgrund von unregelmäßigem Astigmatismus oder Hornhautnarben nicht vollständig, insbesondere zentrale Geschwüre hinterlassen oft Sehbeeinträchtigungen 1).
In Japan ist das Tragen von Kontaktlinsen der häufigste Auslöser, ein Trend, der auch in anderen Industrieländern zu beobachten ist 1). Bei schwerer kontaktlinsenassoziierter Keratitis sind Träger von häufig gewechselten weichen Kontaktlinsen (FRSCL) oder herkömmlichen weichen Kontaktlinsen häufig, und eine Linsenverunreinigung durch schlechte Pflege ist ein wichtiger Risikofaktor 1). Es ist auch zu beachten, dass die durch Kontaktlinsen verursachte infektiöse Keratitis häufig beidseitig auftritt. In den USA ist das Tragen von Kontaktlinsen der Hauptauslöser, während in Entwicklungsländern Traumata die häufigste Ursache sind 7).
Die vier Haupterreger der bakteriellen Keratitis sind Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa und Moraxella. Am häufigsten sind Staphylokokken, und Pseudomonas aeruginosa ist der Hauptverursacher der kontaktlinsenassoziierten Keratitis 1). Moraxella-Bazillen werden in den letzten Jahren sowohl im In- als auch im Ausland zunehmend berichtet; Auslöser sind Erkrankungen der Augenoberfläche, Augenoperationen in der Vorgeschichte und Diabetes 1). Auch Corynebacterium, ein Kommensale der Augenoberfläche, ist ein relativ häufiger Erreger 1).
Mischinfektionen sind nicht zu vernachlässigen; laut AAO PPP werden bei etwa 43 % der kulturpositiven Fälle zwei oder mehr Bakterienarten nachgewiesen 7). Der häufigste Auslöser von Mischinfektionen ist ein Trauma, und die häufigste Kombination ist Staphylococcus epidermidis mit Fusarium spp. 7). Ung et al. betrachten die infektiöse Keratitis als eine „fortbestehende klinische Herausforderung“ und betonen die Bedeutung einer schnelleren mikrobiologischen Diagnostik, neuer Antibiotika und der Überwachung regionaler Unterschiede bei resistenten Stämmen 11).
Der Begriff „serpiginöses Hornhautulkus“ (serpiginous corneal ulcer) ist eine klassische Bezeichnung aus dem 19. Jahrhundert, die auf die kriechende Bewegung der Läsion auf der Hornhautoberfläche hinweist. In Japan wurden die Leitlinien für die Behandlung der infektiösen Keratitis erstmals 2007 im Journal of the Japanese Ophthalmological Society veröffentlicht und seitdem 2013 (2. Auflage) 12) und 2023 (3. Auflage) überarbeitet, wodurch die evidenzbasierte Versorgung standardisiert wurde 1).
Cabrera-Aguas M, Watson SL. Updates in Diagnostic Imaging for Infectious Keratitis: A Review. Diagnostics (Basel). 2023 Oct 31;13(21):3358. Figure 1. PMCID: PMC10647798. License: CC BY.
Klinisches Foto einer bakteriellen Keratitis mit einem weißen Infiltrat in der Hornhautmitte, überlagert von einem Epitheldefekt. Das Ulkus und die umgebende Trübung erscheinen kontinuierlich.
Charakteristisch sind plötzlich auftretende Augenschmerzen. In leichten Fällen klagen die Patienten über ein Fremdkörpergefühl, in schweren Fällen über starke Augenschmerzen 1). Neben Schmerzen treten Rötung, Sehstörungen, Tränenfluss, mukopurulentes Sekret und Photophobie auf 1). Die Progressionsgeschwindigkeit der Symptome korreliert mit der Virulenz des Erregers; bei Pseudomonas aeruginosa kann sich der Zustand innerhalb von 24 Stunden nach Beginn rapide verschlechtern 7).
Die initialen Läsionen der bakteriellen Keratitis sind Infiltration, Epitheldefekt, Auftreten von Entzündungszellen in der Vorderkammer und ziliare Hyperämie. Allerdings ist es selten, die wahren initialen Läsionen zu beobachten; die Patienten kommen meist mit einem kreisförmigen Abszess. Die Hornhautbefunde unterscheiden sich erheblich zwischen grampositiven Kokken und gramnegativen Stäbchen, was ein wichtiger Hinweis zur Abschätzung des Erregers aus dem klinischen Bild ist 1).
In schweren Fällen werden Hypopyon und Fibrinausfällung beobachtet, mit hoher Wahrscheinlichkeit für hintere Synechien. Hornhautpräzipitate (KP) treten auf der hinteren Fläche entsprechend der Hornhautinfiltration, dem Abszess oder Ulkus auf 1).
Bei der Spaltlampenuntersuchung wird mit diffusem Licht die Gesamttrübung erfasst, mit retrograder Beleuchtung werden Zellinfiltration und Vorderkammerentzündung (insbesondere KP) bestätigt. Ein breiter Spaltstrahl beurteilt die Hornhautoberfläche, ein schmaler Strahl die Läsionstiefe und Vorderkammerentzündung, und die Fluoresceinfärbung zeigt Epithelschäden an.
Grampositive Kokken
Staphylokokken: Typisch ist ein kleiner, runder, grau-weißer, lokalisierter Abszess mit relativ klaren Grenzen 1). Der Verlauf ist langsam, aber MRSA neigt zu schwereren Verläufen und ist oft mit einem größeren Epitheldefekt als der Infektionsherd verbunden 1). Bei Patienten mit atopischer Dermatitis wird MRSA häufig nachgewiesen.
Pneumokokken: Zeigen einen charakteristischen Befund, das serpiginöse Hornhautulkus. Ein Ende der Läsion heilt, während das andere fortschreitet, sodass es sich kriechend zu bewegen scheint 1). Die Kapsel widersteht der Phagozytose durch Neutrophile, kann in die Tiefe vordringen und zu einer Hornhautperforation führen 1).
Gramnegative Stäbchen
Pseudomonas: Ringabszess, die umgebende Hornhaut ist mattglasaritig getrübt 1). Durch Proteasen verursachte Hornhauteinschmelzung führt zu rascher Progression und Perforation. Häufig mit Kontaktlinsen (KL) assoziiert; auch bei längerer Kombination von Orthokeratologie und KL wurden Ringulzera berichtet 3).
Moraxella: Bildet ein zentrales, lokalisiertes Ulkus mit scharfen Grenzen 1). Risikofaktoren sind KL-Träger und Grunderkrankungen wie Diabetes 1). Der Verlauf ist relativ langsam und es ist empfindlich gegenüber vielen Antibiotika.
Serratia: Vielfältig, von leichtem oberflächlichem Ulkus bis zu ausgedehntem Abszess; die Menge der Proteaseproduktion korreliert mit dem Schweregrad 1).
Spezielle Erreger
Gonokokken: Können das normale Hornhautepithel durchdringen. Nach einer Konjunktivitis kann es schnell zu einer Hornhautperforation kommen 1). Die Fluorchinolon-Resistenz nimmt zu.
Corynebacterium: Normaler Bewohner der Augenoberfläche, kann aber bei KL-Trägern oder Immunsuppression zum Erreger werden 1). Vorsicht bei Fluorchinolon-resistenten Stämmen. Seltene Fälle von C. bovis haben schwere Hornhautperforationen verursacht 4).
Nicht-tuberkulöse Mykobakterien und Nocardia: Treten nach Trauma, KL-Tragen oder Vorderabschnittschirurgie wie LASIK auf. Sie zeigen blasse Infiltrate mit unscharfen Grenzen 1).
QWie unterscheiden sich die Hornhautbefunde bei grampositiven Kokken und gramnegativen Stäbchen?
A
Grampositive Kokken (Staphylokokken, Pneumokokken) zeigen einen kleinen, runden bis ovalen, gut abgegrenzten lokalisierten Abszess. Gramnegative Stäbchen (Pseudomonas aeruginosa, Moraxella, Serratia) hingegen weisen eine milchige Trübung des umgebenden Stromas und starkes Ödem auf; in schweren Fällen bildet sich aufgrund der Hornhautstroma-Einschmelzung ein ringförmiger Abszess. Die Leitlinie zur infektiösen Keratitis (2. Auflage) empfiehlt in ihrem Diagnose-Flussdiagramm, bei lokalisiertem Abszess auf grampositive Kokken und bei ringförmigem Abszess auf gramnegative Stäbchen zu schließen1).
Die normale Hornhaut wird durch das mehrschichtige Plattenepithel und die Abwehrstoffe in der Tränenflüssigkeit (Lysozym, Lactoferrin, IgA) vor Infektionen geschützt. Daher tritt eine bakterielle Keratitis auf, wenn diese Abwehrmechanismen durch Trauma, Kontaktlinsen (KL)-Tragen, Operationen, Augenoberflächenerkrankungen oder systemische Erkrankungen gestört sind1). Die AAO PPP nennt KL-Tragen als den größten Risikofaktor in den USA, während in vielen Regionen der Welt Traumata die Hauptursache sind7).
Kontaktlinsen-assoziiert
Nächtliches Tragen: Das Infektionsrisiko ist im Vergleich zum Tagestragen deutlich erhöht. Nächtliches Tragen, einschließlich Orthokeratologie, ist ein besonders wichtiger Risikofaktor7).
Unzureichende Pflege: Nachfüllen der Reinigungslösung, Kontamination des Behälters, Aufbewahrung oder Spülen mit Leitungswasser sind typische Auslöser1)7).
Linsentyp: Bei 2-Wochen-FRSCL und herkömmlichen SCL treten häufiger Infektionen mit gramnegativen Stäbchen wie Pseudomonas aeruginosa, Moraxella und Serratia auf1).
Dekorative KL: Im Internet oder im Geschäft ohne ärztliche Verschreibung gekaufte Linsen haben ein hohes Infektionsrisiko7).
Trauma/Operations-assoziiert
Trauma: Stöße, Fremdkörper, chemische oder thermische Verletzungen können Auslöser sein. Bei Traumata ohne KL-Beteiligung überwiegen grampositive Bakterien1).
Refraktive Chirurgie: Auch nach LASIK und SMILE kann eine bakterielle Keratitis auftreten. Bei Fällen nach SMILE tritt sie 1–3 Tage postoperativ auf, und es wurde eine Technik zur Umwandlung der Kappe in einen Flap zur Behandlung beschrieben5).
Andere Operationen: Sie kann auch nach Kataraktoperation, Hornhauttransplantation oder Glaukomoperation auftreten. Lockere Fäden können Infektionsherde bilden1).
Augenoberflächen- und systemische Faktoren
Augenoberflächenerkrankungen: Trockenes Auge, Herpes corneae, bullöse Keratopathie, Stevens-Johnson-Syndrom, neurotrophe Keratopathie sind prädisponierende Faktoren1). Es gab auch einen Fall, bei dem in kontaminierten künstlichen Tränen ein multiresistenter Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen wurde2).
Medikamentenassoziiert: Langzeitanwendung von Steroid-Augentropfen, kontaminierte Augentropfen, NSAR-Augentropfen sind Risikofaktoren. Unter langfristiger Anwendung von Fluorchinolon-Antibiotika-Augentropfen steigt die Nachweisrate von MRSA 1).
Neben CL-assoziierten Fällen sind die Keratitis nach Hornhauttransplantation, Erkrankungen der Augenoberfläche und MRSA unter langfristiger Fluorchinolon-Augentropfen wichtige Themen 1). Bei Patienten mit langfristiger Steroidanwendung oder Immunsuppressiva muss auch eine Pilzinfektion (insbesondere hefeartige Pilze) oder Herpesvirus differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden 1). Bei älteren, bettlägerigen Patienten mit therapierefraktärer Keratitis sollte die Möglichkeit von Pseudomonas aeruginosa, MRSA oder Pilzen erwogen werden 1).
QWas ist die wichtigste Maßnahme zur Vorbeugung einer bakteriellen Keratitis bei Kontaktlinsenträgern?
A
Das Vermeiden des Tragens über Nacht und die richtige Linsenpflege sind von größter Bedeutung. Das Bacterial Keratitis PPP der AAO führt das Tragen über Nacht, einschließlich Orthokeratologie, als Hauptrisikofaktor auf 7). Der Austausch des Linsenbehälters alle 3 Monate, tägliche Reinigung und Trocknung sowie die Vermeidung von Kontakt mit Leitungswasser sind grundlegend 7). Dekorative Linsen oder im Internet gekaufte Linsen sind ebenfalls häufige Infektionsquellen; eine ärztliche Verordnung und regelmäßige Nachsorge werden empfohlen.
Die Diagnose wird durch eine Kombination aus Anamnese, Interpretation klinischer Befunde und Untersuchungen gestellt 1). Die klinische Frage 1 (CQ-1) der Leitlinie zur Diagnose und Behandlung der infektiösen Keratitis (3. Auflage) empfiehlt dringend die mikroskopische Untersuchung des Ausstrichs und die Kultur für die Diagnose der bakteriellen Keratitis (Evidenzgrad C) 1).
Erfassen Sie die CL-Tragegeschichte (Art, Nutzungsdauer, Pflegemethode, Fehlgebrauch), Trauma, Augenoperationen, bestehende Hornhauterkrankungen (z. B. Herpes corneae), verwendete Augentropfen, langfristige Steroid- oder Immunsuppressiva-Einnahme und systemische Vorgeschichte (Diabetes, atopische Dermatitis, MRSA-Infektion) 1). Bei schnellem Verlauf denken Sie an Pseudomonas aeruginosa oder Streptokokken; bei bettlägerigen älteren Patienten mit therapierefraktärer Keratitis erwägen Sie Pseudomonas, MRSA oder Pilze 1).
Lokalisation, Größe und Tiefe des Hornhautinfiltrats dokumentieren und den Epitheldefekt mittels Fluorescein-Färbung beurteilen. Gleichzeitig Entzündung der Vorderkammer (Zellen, Tyndall-Effekt, Fibrin, Hypopyon), Hornhauthinterwandbeschläge, Hornhautsensibilität, Lidschlussinsuffizienz und Tränenwege beurteilen 1). Wenn die Beobachtung des hinteren Pols schwierig ist, eine Ultraschall-B-Mode-Untersuchung hinzufügen.
Die optische Kohärenztomographie des vorderen Augenabschnitts (AS-OCT) stellt die Tiefe von Hornhautläsionen, die Zunahme der Hornhautdicke, Ausdünnung, Entzündungszellen in der Vorderkammer, Fibrin, KP und endotheliale Plaques objektiv dar 1). Ein Vergleich vor und nach der Behandlung ermöglicht die Beurteilung des Therapieerfolgs. Allerdings besteht keine Kostenübernahme durch die Krankenkasse für infektiöse Keratitis 1).
Die In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM) ermöglicht die nicht-invasive Beobachtung von Zellen, Nervenfasern, Pilzen sowie Trophozoiten und Zysten von Acanthamoeba in der Hornhaut1).
Mikrobiologische Untersuchung durch Hornhautabstrich
Zur definitiven Diagnose werden ein mikroskopischer Direktnachweis und eine Kultur aus dem Hornhautabstrich der Läsion durchgeführt 1). Es ist äußerst wichtig, die Probe vor der Gabe von Antibiotika zu entnehmen; gemäß CQ-1 der 3. Auflage der GL zur infektiösen Keratitis beträgt die Kulturpositivitätsrate bei Patienten ohne Antibiotikagabe vor der Untersuchung 77,3 %, nach Gabe 37,8 % 1).
Unter Tropfanästhesie mit einem sterilen Spatel den Rand des Geschwürs einschließlich abkratzen. Bei Perforationsgefahr einen sterilen Wattestäbcher verwenden; Fixierung erfolgt durch Flamme oder Alkohol 1). Eine Studie zu Probenentnahmemethoden ergab eine Kulturpositivitätsrate von 50 % mit Tupfer und 35 % mit 23G-Nadel; das Abkratzen mit Tupfer ist einfach und wird empfohlen 1). Zudem beträgt die Positivitätsrate bei direkter Inokulation auf festem Medium 61 %, bei indirekter Inokulation über Transportmedium 44 %; wenn möglich ist die direkte Inokulation auf festem Medium vorzuziehen 1).
Laut der 3. Auflage der GL zur infektiösen Keratitis beträgt die Kulturpositivitätsrate 37,6–74,3 %, die Positivitätsrate des mikroskopischen Direktnachweises 58,1–73,7 % und die Erregernachweisrate bei Bakterien im Direktnachweis 60–75 % 1). Die Kulturpositivitätsrate bei Abstrichergebnissen ist mit 57,1–82,4 % hoch, und die Kombination beider Methoden ist wünschenswert 1).
Die wichtigsten Färbemethoden sind unten aufgeführt.
Färbemethode
Ziel
Benötigte Zeit
Gram-Färbung (Faber G)
Bakterien, Pilze, Amöben
3 Minuten
Giemsa-Färbung (Diff-Quick)
Bakterien, Pilze, Chlamydien
15 Sekunden
Fungiflora Y
Pilze, Amöbenzysten
Fluoreszenzmikroskopie
Die Gram-Färbung wird bei Verdacht auf eine bakterielle, Pilz- oder Acanthamoeba-Infektion durchgeführt1). Das Schnellfärbekit Diff-Quick liefert in kurzer Zeit ein der Giemsa-Färbung äquivalentes Bild1). Die Fungiflora-Y-Färbung färbt spezifisch die β-strukturierten Polysaccharide Chitin und Cellulose und weist Pilze und Amöbenzysten empfindlich nach1).
Für die Kultur werden Blutagarplatten, Schokoladenagarplatten, Sabouraud-Agar, Flüssigmedium (Thioglykolat-Bouillon) und Transportmedium (Seed Swab®, Transwab®) verwendet1). Auf Blutagarplatten kann die Hämolyse beurteilt werden, und Schokoladenagar enthält die Faktoren V und X, was ihn für das Wachstum von Haemophilus-Arten und Gonokokken geeignet macht1). Die Kulturbeurteilung dauert 48 Stunden, und die Empfindlichkeitsergebnisse liegen nach 3–4 Tagen vor1).
Es ist zu beachten, dass auf der Augenoberfläche eine normale Flora vorhanden ist; daher sind die in der Kultur isolierten Bakterien nicht zwangsläufig die Erreger. Die Beurteilung sollte umfassend erfolgen, unter Berücksichtigung der Übereinstimmung mit den Abstrichbefunden, der Konsistenz mit den Augenuntersuchungsbefunden, der Arzneimittelempfindlichkeit und des Behandlungserfolgs1). McLeod et al. berichteten, dass die meisten ambulant erworbenen Infektionen allein mit empirischer Behandlung abheilen, aber bei zentralen großen Läsionen, Stromaeinschmelzung, Hypopyon, Zustand nach Hornhautoperation oder atypischen Fällen Abstrich und Kultur dringend empfohlen werden10). Die AAO PPP empfiehlt Abstrich und Kultur ausdrücklich in folgenden Situationen7).
Zentrales großes Infiltrat von 2 mm oder mehr, innerhalb von 3 mm vom Hornhautzentrum
Zwei oder mehr benachbarte Läsionen
Große Läsion mit Stromaeinschmelzung
Entzündungszellen in der Vorderkammer ≥ 1+
Nach Hornhautoperation
Atypische Befunde, die auf Pilze, Amöben oder nichttuberkulöse Mykobakterien hindeuten
Die PCR ist ein schneller Test zur Amplifikation mikrobieller DNA, aber in der 3. Auflage der GL für infektiöse Keratitis in Japan wird nicht empfohlen, eine bakterielle Keratitis allein durch PCR von Hornhautabstrichen zu diagnostizieren1). Die PCR kann die normale Augenoberflächenflora nachweisen und wird als Ergänzung zur Mikroskopie und Kultur angesehen1).
Die Abgrenzung zu folgenden Erkrankungen ist wichtig: katarrhalisches Hornhautinfiltrat (Typ-III-Allergie gegen Staphylokokken-Exotoxin), Pilzkeratitis (federartige Infiltrate, Satellitenläsionen, Endothelplaques), Acanthamoeba-Keratitis (radiäre Keratitis, ringförmiges Infiltrat, pseudodendritische Läsionen), Herpeskeratitis (dendritische Läsionen mit Endkolben)1). Eine Hornhautbiopsie wird in Betracht gezogen, wenn trotz negativer Kulturen ein starker Infektionsverdacht besteht7).
QWas tun, wenn die Kultur des Hornhautabstrichs keine Bakterien nachweist?
A
Zunächst, falls Antibiotika gegeben werden, erwägen Sie eine vorübergehende Pause und eine erneute Kultur. Laut der 3. Auflage der GL für infektiöse Keratitis beträgt die Kulturpositivitätsrate vor Antibiotikagabe 77,3 %, nach Gabe sinkt sie auf 37,8 %1). Bei weiterhin negativem Befund erwägen Sie eine Hornhautbiopsie und bewerten Sie spezielle Erreger wie nichttuberkulöse Mykobakterien, Nocardien, Acanthamoeben und Pilze neu1). Führen Sie parallel eine empirische Therapie mit Breitbandantibiotika fort und bewerten Sie das Therapieansprechen alle 48 Stunden7).
Die Leitlinie für infektiöse Keratitis (3. Auflage) schreibt vor, dass die Behandlung der bakteriellen Keratitis die Auswahl eines gegen den Erreger wirksamen Antibiotikums erfordert und eine schnelle und zuverlässige Erregeridentifikation verlangt1). Das Behandlungsflussdiagramm der Leitlinie (Abbildung 10) zeigt die folgenden Prinzipien1).
Schätzen Sie den Erreger anhand von Patientenhintergrund, Auslöser und Hornhautbefunden.
Die Mikroskopie des Abstrichs ist für die Schnelldiagnose nützlich. Führen Sie auch eine Kultur durch.
Bei leichten Fällen ein Mittel und bei schweren Fällen zwei Mittel mit unterschiedlichem Wirkmechanismus als antibiotische Augentropfen verwenden.
Bei sehr schweren Fällen mit starker Vorderkammerentzündung zusätzlich Antibiotika intravenös infundieren.
Beispiele für die initiale Therapie der 3. Auflage der GL für infektiöse Keratitis sind wie folgt 1).
Verdacht auf Erreger
Erste Wahl (Zweifachkombination)
Gram-negative Stäbchen
Fluorchinolon + Aminoglykosid
Gram-positive Kokken
Fluorchinolon + Cephem
Kann der Erreger nicht vermutet werden, wird ein neues Chinolon mit einem Beta-Lactam kombiniert 1). Sobald der Erreger identifiziert ist, wird die Behandlung basierend auf Abstrich-, Kultur- und Empfindlichkeitsergebnissen neu bewertet 1).
Wichtige antibakterielle Augentropfen, die in Japan erhältlich sind
Zu den in Japan erhältlichen kommerziellen antibakteriellen Augentropfen gehören Fluorchinolone (3. Generation: Ofloxacin = OFLX, Levofloxacin = LVFX, Tosufloxacin = TFLX; 4. Generation: Gatifloxacin = GFLX, Moxifloxacin = MFLX), Cepheme (Cefmenoximhydrochlorid), Aminoglykoside (Tobramycin, Gentamicin, Dibekacin, Framycetin), Makrolide (Erythromycin), Chloramphenicol usw. Das Glykopeptid Vancomycin wird als selbst zubereitete Augentropfen verwendet.
Fluorchinolone der 3. und 4. Generation haben eine verbesserte Gewebegängigkeit und sind auch gegen Streptokokken wirksamer. Hochkonzentrierte Levofloxacin-Hydrat-Augentropfen zeigten eine verbesserte Wirksamkeit gegen gramnegative Bakterien 1). Cefmenoximhydrochlorid-Augentropfen wirken gegen Streptokokken, sind aber gegen Pseudomonas aeruginosa weniger wirksam, und Aminoglykoside sind gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam, aber gegen Streptokokken unwirksam 1). Es ist auch zu beachten, dass Fluorchinolone der 4. Generation eine abgeschwächte Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa haben.
Die allgemeine Korrespondenz zwischen den wichtigsten Erregergruppen und der Empfindlichkeit gegenüber Medikamentenklassen ist unten dargestellt.
Die Einträufelung erfolgt mit 1–2 Tropfen pro Mal, unter Berücksichtigung des Schweregrads und des Post-Antibiotik-Effekts (PAE) des Medikaments 1). In schweren Fällen oder bei starkem Tränenfluss durch Reizung wird eine häufige Einträufelung alle 30 Minuten bis 1 Stunde durchgeführt 1). PAE wird bei Aminoglykosiden und Fluorchinolonen beobachtet, bei Cefmenoxim und Chloramphenicol ist es kurz und erfordert häufige Einträufelungen 1).
Das Bacterial Keratitis PPP (2023) der US-amerikanischen AAO schlägt die Verwendung von angereicherten Antibiotika für sehbedrohliche Fälle mit großen zentralen Läsionen oder Hypopyon vor 7). Die spezifischen Zubereitungsmethoden sind wie folgt 7).
Cefazolin 50 mg/mL: 9,2 mL künstliche Tränen zu einer 1-g-Durchstechflasche geben, dann weitere 5 mL mit 5 mL künstlichen Tränen verdünnen.
Tobramycin 14 mg/mL: 2 mL Injektionslösung 40 mg/mL zu 5 mL Tobramycin-Augentropfen geben.
Vancomycin 25 mg/mL: 20 mL 0,9% NaCl zu einer 500-mg-Durchstechflasche geben.
In schweren Fällen wird Cefazolin 50 mg/mL + Tobramycin 14 mg/mL kombiniert, bei MRSA-Verdacht Vancomycin 25–50 mg/mL 7). Angereicherte Antibiotika werden als magistrale Zubereitungen verwendet, und die 3. Auflage der GL zur infektiösen Keratitis warnt aufgrund von Sicherheits- und Stabilitätsproblemen bei der Zubereitung vor einer „leichfertigen Anwendung“ 1).
Magistrale Zubereitungen und Maßnahmen gegen resistente Bakterien
Wenn keine Empfindlichkeit gegenüber handelsüblichen Medikamenten besteht, sollte die Verwendung von magistralen Augentropfen durch Verdünnung von Injektionspräparaten mit Kochsalzlösung in Betracht gezogen werden 1). Gegen MRSA und MR-CNS wurde die Nützlichkeit von Chloramphenicol-Augentropfen und magistralen Arbekacin-Augentropfen (nicht erstattungsfähig) berichtet 1). Gegen extrem arzneimittelresistente (XDR) Pseudomonas aeruginosa wurde die systemische Gabe neuer Antibiotika wie Cefiderocol berichtet 2).
In den letzten Jahren ist die abnehmende Empfindlichkeit gegenüber Fluorchinolonen, die in der Augenheilkunde weit verbreitet sind, zu einem Problem geworden, und der Nachweis multiresistenter Bakterien wie MRSA, MRSE und Penicillin-resistenter Pneumokokken nimmt zu 1). Da die Wirkstoffkonzentration in den Augentropfen hoch ist, kann es akzeptabel sein, die Behandlung fortzusetzen, wenn der Empfindlichkeitstest Resistenz anzeigt, aber klinisch eine Wirksamkeit erzielt wird 1).
Gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroid-Augentropfen
Die Leitlinie zur Behandlung der infektiösen Keratitis (3. Auflage) kommt in CQ-5 zu dem Schluss: „Es wird schwach empfohlen, bei der Behandlung der bakteriellen Keratitis keine kortikosteroidhaltigen Augentropfen zusätzlich zu verwenden“1). Dies basiert auf der Überlegung, dass in vielen Fällen der Erreger nicht identifiziert wird und angesichts der Zunahme resistenter Bakterien eine unbedachte Steroid-Komedikation vermieden werden sollte1).
In der Hauptstudie der Steroids for Corneal Ulcer Trial (SCUT) zeigte die Kombination von Prednisolonphosphat 1% Augentropfen mit Breitbandantibiotika keinen signifikanten Unterschied im Visusergebnis, aber eine Subgruppenanalyse deutete auf eine Verbesserung der Sehschärfe bei Pseudomonas-Keratitis oder schweren Fällen hin, wenn Steroide frühzeitig eingesetzt wurden9). Basierend auf diesen Ergebnissen heißt es im AAO Bacterial Keratitis PPP 2023: „Nach Identifizierung des Erregers und Bestätigung des Ansprechens auf Antibiotika (in der Regel nach 48 Stunden) kann eine zusätzliche Steroidgabe in Betracht gezogen werden“7). Bei Acanthamoeba-, Nocardia- oder Pilzinfektionen ist dies jedoch kontraindiziert7).
Bei der Festlegung der Behandlungsstrategie sollte unter Bezugnahme auf die Empfehlungen der 3. Auflage der Leitlinie zur Behandlung der infektiösen Keratitis in schweren Fällen je nach individuellem Krankheitszustand entschieden werden.
Zykloplegika : Bei starker Entzündung der Vorderkammer werden Atropinsulfat-Hydrat-Augentropfen oder Mydriatika zur Pupillenkontrolle und Verhinderung von hinteren Synechien eingesetzt1).
Augendrucksenkende Mittel : Bei sekundärem Glaukom zusätzlich anwenden.
Systemische Gabe : Bei Verdacht auf Ausbreitung der Infektion auf die Sklera oder ins Augeninnere wird in schweren Fällen eine intravenöse Antibiotikagabe ergänzt1). Bei der Behandlung der bakteriellen Keratitis hat die systemische Gabe eine unterstützende Bedeutung; eine wahllose Anwendung von Breitbandantibiotika ist zu vermeiden1).
Beurteilung des Behandlungserfolgs und Therapieänderung
Das AAO PPP empfiehlt, das Behandlungsschema zu überprüfen, wenn sich innerhalb von 48 Stunden nach Therapiebeginn keine Besserung zeigt7). Die 3. Auflage der Leitlinie zur infektiösen Keratitis fordert bei fehlender Besserung ebenfalls eine Überprüfung der Patientenvorgeschichte und des Behandlungsverlaufs sowie die Abklärung einer Mischinfektion (bakteriell + pilzlich, selten bakteriell + herpetisch) und der Compliance des Patienten bei der Anwendung der Augentropfen1).
Bei fehlendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie oder bei Hornhautperforation wird ein chirurgischer Eingriff durchgeführt. Die 3. Auflage der GL zur infektiösen Keratitis besagt, dass bei zwingender Notwendigkeit, wie z. B. anhaltendem Verschwinden der Vorderkammer, eine therapeutische Hornhauttransplantation durchgeführt werden sollte, aber wenn möglich eine elektive Hornhauttransplantation nach Abklingen der Infektion vorzuziehen ist 1). Es werden eine perforierende Keratoplastik (PKP) oder eine tiefe lamelläre Keratoplastik (DALK) ausgewählt, und es wurden Fälle mit guter Seherholung nach DALK bei schwerer Pseudomonas-aeruginosa-Keratitis berichtet 6). Bei kleinen Perforationen (<2 mm) werden Cyanacrylat-Hornhautkleber und therapeutische Kontaktlinsen verwendet. Bei schwerer Infektion nach SMILE wurde eine Technik berichtet, bei der die Kappe in einen Flap umgewandelt wird, um nekrotisches Gewebe zu entfernen und mit Antibiotika zu spülen 5). Bei einem Perforationsfall durch C. bovis wurde eine Gundersen-Konjunktivalappen-Operation durchgeführt 4).
QWann kann man mit Steroid-Augentropfen beginnen?
A
Die Leitlinie zur Behandlung der infektiösen Keratitis (3. Auflage) CQ-5 stellt klar: „Es wird schwach empfohlen, bei der Behandlung der bakteriellen Keratitis keine Kortikosteroid-Augentropfen in Kombination zu verwenden“ 1). Diese Empfehlung ist sicherheitsorientiert angesichts der vielen Fälle, in denen der Erreger nicht identifiziert wird, und der Zunahme resistenter Bakterien 1). Obwohl einige Subgruppenanalysen der SCUT-Studie und die AAO PPP eine vorsichtige Kombination nur nach Identifizierung des Erregers und Bestätigung des Ansprechens auf Antibiotika (in der Regel nach 48 Stunden) in Betracht ziehen, sind Acanthamoeba-, Nocardia- und Pilzinfektionen Kontraindikationen 7).
6. Pathophysiologie und detaillierte Krankheitsmechanismen
Die normale Hornhaut besitzt eine Barriere aus mehrschichtigem Plattenepithel und der Bowman-Membran, und Abwehrstoffe in der Tränenflüssigkeit wie Lysozym, Lactoferrin und IgA verhindern das Eindringen von Mikroorganismen 1). Wenn dieser Abwehrmechanismus durch Trauma, Kontaktlinsentragen, Steroidtropfen oder Augenoberflächenerkrankungen gestört wird, können Bakterien in das Hornhautstroma eindringen.
Wenn Bakterien in der Hornhaut proliferieren, infiltrieren Entzündungszellen, hauptsächlich Neutrophile, und bilden eitrige Läsionen (Infiltrat, Abszess, Ulkus) 1). Die von den infiltrierten Neutrophilen freigesetzten proteolytischen Enzyme und reaktiven Sauerstoffspezies führen zur fortschreitenden Zerstörung des Hornhautstromas, und nach der Heilung bleibt eine Gewebeverdünnung zurück 1). Wenn die Infektion länger anhält oder schwerwiegend wird, kann eine deutliche Abnahme der Hornhautendothelzellzahl zu einer bullösen Keratopathie führen 1).
Pseudomonas aeruginosa : produziert große Mengen an Proteasen wie Elastase, die zu einer raschen Einschmelzung des Hornhautstromas und Perforation führen 1). Die Proteaseaktivität wird auch als Ursache für die mattglasartige Trübung des umgebenden Hornhautstromas angesehen, ein charakteristischer Befund.
Streptococcus pneumoniae : Aufgrund seiner Kapsel widersteht er der Phagozytose durch Neutrophile, breitet sich leicht in tiefe Stromaschichten aus und hat ein hohes Risiko einer Hornhautperforation 1).
Staphylococcus aureus : produziert mehrere extrazelluläre Toxine, darunter Alpha-Toxin, und kann manchmal von einem lokalisierten peripheren Abszess und einer angrenzenden Typ-III-Allergiereaktion (katarrhalisches Hornhautinfiltrat) begleitet sein 1).
Moraxella : großer gramnegativer Diplobazillus, der bei Kontaktlinsenträgern und Diabetikern eine schwere Keratitis verursacht 1). Die Befunde sind vielfältig und reichen von kleinen runden Läsionen über ringförmige Infiltrate bis hin zu unregelmäßig geformten Infiltraten 1).
Serratia : Je nach Menge der produzierten Proteasen bildet sie oberflächliche Ulzera bis hin zu ausgedehnten Abszessen 1). Ein Zusammenhang mit dem Tragen von Kontaktlinsen wurde festgestellt 1).
Corynebacterium : Kommensale der Augenoberfläche, wird aber bei Kontaktlinsenträgern oder Immunsuppression zum Erreger 1). Es existieren Fluorchinolon-resistente Stämme, die eine therapeutische Vorsicht erfordern 1).
Neisseria gonorrhoeae : gramnegativer Diplokokkus, bekannt als Erreger der Ophthalmoblennorrhoe mit cremigem Augenausfluss 1). Er kann das intakte Hornhautepithel durchdringen und nach einer Konjunktivitis schnell zu einer Hornhautperforation führen 1).
In den letzten Jahren ist die abnehmende Empfindlichkeit gegenüber Fluorchinolonen in der Augenheilkunde zu einem Problem geworden, mit einer Zunahme multiresistenter Bakterien wie MRSA, MRSE und Penicillin-resistenter Pneumokokken 1). Es wurde berichtet, dass die Fluorchinolon-Resistenz von MRSA und Pseudomonas aeruginosa zwischen 2005 und 2015 zugenommen hat 7). Hintergrund der Resistenz sind übermäßiger Antibiotikaeinsatz, kontaminierte Kontaktlinsenbehälter bei Trägern und horizontaler Gentransfer. Auch der Übersichtsartikel von Austin et al. weist auf die Bedeutung einer empirischen Therapie basierend auf lokalen epidemiologischen Daten und schnellen Empfindlichkeitstests im Umgang mit resistenten Bakterien hin 13).
Pseudomonas aeruginosa haftet an Zelloberflächenglykolipiden wie Asialogangliosid des Hornhautepithels und injiziert über das Typ-III-Sekretionssystem Effektormoleküle in Wirtszellen. Dies induziert Apoptose von Hornhautepithelzellen und die Anlockung von Neutrophilen. Anschließend bauen die von den Bakterien freigesetzten Proteasen wie Elastase, alkalische Protease und Protease IV das Kollagen und die Proteoglykane des Hornhautstromas ab, was zu einer raschen Gewebslyse führt 1)11). Andererseits tragen auch die von den Neutrophilen des Wirts stammenden Matrix-Metalloproteinasen (MMP-2, MMP-9) zur Hornhautzerstörung bei und sind die Hauptursache für die Narbenbildung auch nach Kontrolle der Infektion. Diese Kaskade von Infektionsetablierung und Gewebezerstörung erklärt, warum die therapeutische Herausforderung nicht nur darin besteht, den Erreger mit Antibiotika zu eliminieren, sondern auch die überschießende Entzündung des Wirts zu kontrollieren 11).
Die AAO PPP unterteilt die Stadien der bakteriellen Keratitis in vier Phasen: progressive Infiltration, aktive Ulkusbildung, Regression und Heilung 7). Auch bei angemessener Behandlung können Hornhautnarben und irregulärer Astigmatismus zu verbleibenden Sehstörungen führen; frühe Diagnose und frühzeitige Antibiotikagabe sind die wichtigsten Faktoren für die Prognose 1). Bei unbehandelten oder schweren Fällen kann es innerhalb von 24 Stunden zu einer Hornhautperforation kommen, die zu einer Endophthalmitis und zum Verlust des Augapfels führt 7).
Morelli MK et al. berichteten über einen Fall eines Hornhautulkus, verursacht durch ein extensiv arzneimittelresistentes (XDR) Pseudomonas aeruginosa, isoliert aus kommerziellen künstlichen Tränen (EzriCare), der erfolgreich mit systemischer Gabe des Siderophor-Cephalosporins Cefiderocol in Kombination mit topischem Imipenem und Polymyxin B behandelt wurde. Die Gesamtgenomsequenzierung identifizierte blaVIM-80 und blaGES-9 2).
Kikuchi et al. berichteten über eine Pseudomonas-Keratitis bei einem 63-jährigen Mann, der 10 Jahre lang Orthokeratologie und weiche Kontaktlinsen verwendet hatte. Er zeigte eine vollständige Hornhautinfiltration und ein ringförmiges Ulkus, das erfolgreich mit Levoxacin-, Cefmenoxim- und Gentamicin-Augentropfen in Kombination mit einer Imipenem-Infusion behandelt wurde, jedoch blieb eine Hornhauttrübung zurück 3).
Elsheikh M et al. berichteten über eine 89-jährige Frau mit schwerer Hornhautinfektion durch Corynebacterium bovis auf dem Boden einer Herpes-Zoster-Keratitis, die zu einer Perforation führte. Der Kontakt mit Rindern in der Nähe wurde als Infektionsweg vermutet. Sie wurde mit einer Kombination aus Vancomycin und Ciprofloxacin sowie einer Gundersen-Konjunktivallappen-Operation behandelt 4).
Li J et al. berichteten über 5 Fälle (7 Augen) einer bakteriellen Keratitis nach SMILE. Die Erkrankung trat 1–3 Tage postoperativ auf, und es wurden Staphylococcus epidermidis und Streptococcus pneumoniae kultiviert. In schweren Fällen wurde die Kappe in einen Flap umgewandelt, um nekrotisches Gewebe zu entfernen und mit Antibiotika zu spülen; alle Fälle erreichten einen endgültigen korrigierten Visus von 20/32 oder besser5).
Arun K und Georgoudis berichteten über einen Fall einer Pseudomonas-Keratitis bei einem 32-jährigen Kontaktlinsenträger, bei dem nach akuter Antibiotikatherapie eine DALK durchgeführt wurde und eine gute Visuserholung erzielt wurde6).
Als Antwort auf das Problem der Antibiotikaresistenz gewinnt das photoaktivierte corneale Crosslinking (Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking: PACK-CXL) an Aufmerksamkeit. Im Jahr 2008 wurde das Dresdner Protokoll zur Behandlung des Keratokonus (0,1% Riboflavin-Augentropfen für 30 min + UVA 3 mW/cm² für 30 min, Gesamtenergie 5,4 J/cm²) auf die Behandlung der infektiösen Keratitis angewendet8). Der Name PACK-CXL wurde 2013 auf einer internationalen Konferenz offiziell angenommen8).
Ein Scoping-Review von Kowalska et al. analysierte 233 präklinische Studien und fasste zusammen, dass PACK-CXL die Resistenz des Hornhautstromas gegenüber enzymatischem Abbau erhöht und Krankheitserreger einschließlich Bakterien, Pilze und Amöben abtötet8). Für mittelschwere bakterielle Hornhautgeschwüre wurden gute Ergebnisse berichtet, aber das Dresdner Protokoll wird als unzureichend wirksam angesehen, und es zeigt sich ein Trend zu beschleunigten, hochenergetischen Protokollen8). Es handelt sich um eine nicht von der FDA zugelassene Indikation, und auch in Japan befindet sie sich noch im Forschungsstadium7).
Die Zunahme medikamentenresistenter Bakterien ist ein globales Problem, und es werden neue Therapiestrategien für MRSA-Keratitis und Fluorchinolon-resistente Bakterien benötigt7). In Zukunft werden die Etablierung eines Standardprotokolls für PACK-CXL, die Entwicklung neuer Formulierungen vorhandener Antibiotika und Fortschritte in der schnellen, artspezifischen Diagnostik erwartet.
QWie geht man mit bakterieller Keratitis durch medikamentenresistente Bakterien um?
A
Bei MRSA sind Vancomycin-Augentropfen (25-50 mg/mL) oder selbst hergestellte Arbekacin-Augentropfen eine Option 1)7). Bei Fluorchinolon-resistenten Stämmen sollte ein Wechsel zu Aminoglykosiden oder Cephemen oder die Anwendung von Chloramphenicol-Augentropfen in Betracht gezogen werden 1). Bei extensiv arzneimittelresistentem (XDR) Pseudomonas aeruginosa wurde die systemische Gabe neuer Antibiotika wie Cefiderocol berichtet 2). In jedem Fall ist die Auswahl der Therapie basierend auf Empfindlichkeitstests unerlässlich, und die Bedeutung von Abstrich- und Kulturuntersuchungen wird erneut betont 1). PACK-CXL wird als Alternative bei resistenten Bakterien erforscht, ist aber keine Standardbehandlung 8).
Morelli MK, Kloosterboer A, Fulton SA, et al. Investigating and Treating a Corneal Ulcer Due to Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2023;67(7):e0045023.
Kikuchi Y, Toshida H, Ono J. A Case of Bacterial Keratitis in a Patient Using Orthokeratology and Soft Contact Lenses. Cureus. 2024;16(9):e68717.
Elsheikh M, Elsayed A, Bennett N, et al. Corynebacterium Bovis: A Rare Case of Persistent Bacterial Keratitis and Corneal Perforation. Cureus. 2021;13(8):e16913.
Li J, Ren SW, Dai LJ, et al. Bacterial Keratitis Following Small Incision Lenticule Extraction. Infect Drug Resist. 2022;15:5751-5759.
Arun K, Georgoudis P. Pseudomonas Keratitis: From Diagnosis to Successful Deep Anterior Lamellar Keratoplasty. Cureus. 2024;16(3):e56154.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern®. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2023.
Kowalska ME, Pot SA, Hartnack S. Photoactivated Chromophore for Keratitis-Corneal Cross-linking (PACK-CXL)—A Scoping Review Based on Preclinical Studies. Transl Vis Sci Technol. 2024.
Srinivasan M, Mascarenhas J, Rajaraman R, et al. Corticosteroids for bacterial keratitis: The Steroids for Corneal Ulcers Trial (SCUT). Arch Ophthalmol. 2012;130(2):143-150.
McLeod SD, Kolahdouz-Isfahani A, Rostamian K, et al. The role of smears, cultures, and antibiotic sensitivity testing in the management of suspected infectious keratitis. Ophthalmology. 1996;103(1):23-28.
Ung L, Bispo PJM, Shanbhag SS, Gilmore MS, Chodosh J. The persistent dilemma of microbial keratitis: Global burden, diagnosis, and antimicrobial resistance. Surv Ophthalmol. 2019;64(3):255-271.
