Das Sjögren-Syndrom (SS) ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung der exokrinen Drüsen, die hauptsächlich durch Trockenheitssymptome aufgrund einer Sekretionsstörung der Tränen- und Speicheldrüsen gekennzeichnet ist. 1933 berichtete der schwedische Augenarzt Henrik Sjögren erstmals über eine Gruppe von Patienten mit Augen- und Mundtrockenheit als „Sicca-Komplex“.
Das SS wird wie folgt klassifiziert:
Primäres SS (ca. 70%): ohne begleitende Kollagenose. Es wird weiter unterteilt in glanduläres SS (Stadium I) mit nur Trockenheitssymptomen und extraglanduläres SS (Stadium II) mit systemischer Organbeteiligung. Extraglanduläres SS, das ein malignes Lymphom entwickelt hat, wird als Stadium III betrachtet.
Sekundäres SS (ca. 30%): assoziiert mit Kollagenosen wie rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Sklerodermie und Mischkollagenose.
Die geschätzte Patientenzahl in Japan beträgt 500.000 bis 1 Million, mit einem Höhepunkt im Alter von 50 Jahren. Das Geschlechterverhältnis beträgt 1:14, mit einer weiblichen Dominanz. Die Patienten verteilen sich vom Kindesalter bis über 80 Jahre.
Das mit SS verbundene trockene Auge wird klassisch als Tränenmangel vom wässrigen Typ (aqueous tear deficiency) beschrieben. Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass pathologische Veränderungen eine umfassende Tränenfunktionsstörung einschließlich Veränderungen der Meibom-Drüsenfunktion auslösen 1). Im Vergleich zu Nicht-SS-Patienten mit Tränenmangel wies die SS-Gruppe eine höhere Verdunstung, eine verminderte Ausdrückbarkeit der Meibom-Drüsen und eine unzureichende Lipidschicht auf 1).
QWie unterscheidet sich das trockene Auge bei SS von gewöhnlichem trockenem Auge?
A
Gewöhnliches trockenes Auge ist hauptsächlich auf eine verminderte Stabilität des Tränenfilms zurückzuführen, oft vom verdunstungsbedingten Typ. Bei SS hingegen werden die Tränendrüsen immunologisch zerstört, was die Tränensekretion erheblich reduziert. Zudem sind die Bindehautepithelschäden ausgeprägt, und selbst nach Verschluss der Tränenpünktchen zur Erhöhung des Wasservolumens bessern sich die Bindehautschäden nur schwer. Eine Meibom-Drüsen-Dysfunktion tritt ebenfalls häufig auf und fügt eine verdunstungsbedingte Komponente hinzu 1).
Das Hauptsymptom ist ein Trockenheitsgefühl der Augen. Häufig treten Fremdkörpergefühl, Brennen, Augenermüdung und Lichtscheu auf. Eine Mundtrockenheit (Xerostomie) besteht oft gleichzeitig. Da die Bindehaut eine verminderte Empfindung aufweist, können subjektive Symptome bei alleiniger Beteiligung der Bindehaut gering sein.
In schweren Fällen besteht das Risiko von Hornhautnarben, Ulzeration, Infektion und Perforation. Bei der filamentösen Keratitis treten ein durch Lidschlag verstärktes starkes Fremdkörpergefühl, Lidkrampf und Tränenfluss auf.
Oberflächenbefunde: Es liegen Hornhaut- und Bindehautepithelschäden (Fluorescein-Anfärbung positiv) vor. Die für SS charakteristischen Bindehautepithelschäden werden durch Bengalrosa- oder Lissamingrün-Färbung deutlich. Es besteht eine verminderte Tränenmeniskushöhe und Bindehautrötung.
Veränderungen der Becherzellen: Zu Beginn der Erkrankung können die Becherzellen vermehrt sein. In schweren und chronischen Fällen kommt es zum Verlust der Becherzellen und zur Plattenepithelmetaplasie.
Filamentöse Keratitis: Aus degenerierten Epithelzellen und Schleim bestehende Filamente haften an der Hornhautoberfläche.
Das SS betrifft auch mehrere Organe außerhalb von Augen und Mund. Systemische Manifestationen treten bei 10–20 % der Patienten auf5).
Neuropathien : Periphere Neuropathie tritt bei 2–25 % der Patienten auf und ist eine typische extraglanduläre Manifestation des SS4). Sie zeigt verschiedene Phänotypen wie sensomotorische Polyneuropathie, Small-Fiber-Neuropathie, autonome Neuropathie, Trigeminusneuropathie usw.4). Bei autonomer Neuropathie ist eine cholinerge Dysfunktion charakteristisch, die sich als orthostatische Hypotonie, gastrointestinale Symptome und Blasenentleerungsstörungen äußert4).
Lungenbeteiligung : Bronchiektasen, lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP) und Pleuraergüsse wurden berichtet5). Pleuraergüsse sind selten, mit nur etwa 10 Fällen in den letzten 30 Jahren, deuten jedoch auf eine schwere extraglanduläre Beteiligung hin5).
Malignes Lymphom : 4–9 % der pSS-Patienten entwickeln ein Non-Hodgkin-Lymphom5). Purpura, Hypokomplementämie, Kryoglobulinämie und persistierende Parotisschwellung sind Risikofaktoren5).
Lymphozyteninfiltration : T-Zellen infiltrieren das periduktale Gewebe der Tränen- und Speicheldrüsen und verursachen eine Entzündung mit Epithelzellen. B-Zellen kommen hinzu und bilden lymphoide Follikel.
Autoantikörper : Anti-SSA/Ro- und Anti-SSB/La-Antikörper sind charakteristisch. Funktionell hemmende Antikörper gegen den M3-Muskarinrezeptor sind ebenfalls an Tränensekretionsstörungen beteiligt2).
Kostimulatorische Moleküle: Ox40/Ox40L sind auf peripheren Blutmonozyten erhöht und korrelieren mit klinischem Verlauf und Therapieansprechen.
Umwelt- und genetische Faktoren
Virusinfektion: Das EBV-Genom wird in den Tränendrüsen von SS-Patienten als Typ I nachgewiesen. Auch eine Beteiligung von HTLV-1 und HCV wird vermutet.
Genetische Veranlagung: Polygener Vererbungsmodus. Die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen beträgt nur 20 %, was auf einen großen Einfluss von Epigenetik und Umweltfaktoren hinweist5).
Zytokine: IL-6 und TNF-α in der Tränenflüssigkeit sind erhöht. IL-6 korreliert mit der Krankheitsschwere, der Tränenaufreißzeit, dem Schirmer-Test und der Becherzelldichte.
Fünf objektive Items werden bewertet; bei einer Gesamtpunktzahl von ≥ 4 Punkten wird pSS klassifiziert. Klinische Symptome (Augen- oder Mundtrockenheit) sind Voraussetzung.
Schirmer-Test I : Ohne Anästhesie wird ein Teststreifen eingelegt; ≤ 5 mm nach 5 Minuten gilt als abnormal. Sensitivität 42 %, Spezifität 76 %.
Korneokonjunktivale Färbung : Beurteilung von Hornhaut- und Bindehautepithelschäden mit Fluorescein, Bengalrosa oder Lissamingrün. Beim SS sind Bindehautschäden oft ausgeprägt.
Serologische Tests : Bestimmung von Anti-SSA/Ro, Anti-SSB/La, ANA, RF. Seronegativität schließt SS nicht aus; bei starkem klinischem Verdacht ist eine Lippenbiopsie zu erwägen.
Lippenbiopsie : Weniger invasiv und leichter zugänglich als Tränendrüsenbiopsie. Bewertung von „Foci“ (Ansammlungen von ≥ 50 Lymphozyten um Ausführungsgänge) pro 4 mm². Die Impressionzytologie zeigt eine Übereinstimmung von 97 % mit der Lippenbiopsie.
QKann SS auch bei negativen Serumantikörpern diagnostiziert werden?
A
Ja. Ein erheblicher Anteil der Patienten mit Sicca-Symptomen ist seronegativ. Nach den japanischen revidierten Kriterien von 1999 kann SS auch bei negativem Serumbefund (Item 4) diagnostiziert werden, wenn zwei der drei anderen Items (Histopathologie [Item 1], orale Untersuchung [Item 2], Augenuntersuchung [Item 3]) erfüllt sind. Bei starkem klinischem Verdacht sollte eine Lippenbiopsie erwogen werden.
Die Behandlung des mit SS verbundenen trockenen Auges basiert auf drei Säulen: Ergänzung, Erhaltung und Steigerung der Sekretion der Tränenflüssigkeit. Da die verminderte Tränensekretion die Hauptpathologie ist, bildet die Flüssigkeitszufuhr die Grundlage der Behandlung.
Leicht bis mittelschwer
Künstliche Tränen: Konservierungsmittelfreie künstliche Tränen (z. B. Soft Santear) 6- bis 7-mal täglich einträufeln. In schweren Fällen konservierungsmittelfreie Präparate verwenden, um Hornhauttoxizität durch Konservierungsmittel zu vermeiden.
Natriumhyaluronat-Augentropfen: Hyalein Mini 0,1 % oder 0,3 % 6-mal täglich. Wirken tränenretinierend.
Diquafosol-Natrium-Augentropfen: Diquas 3 % 6-mal täglich. Fördern die Sekretion von Mucin und Wasser aus der Bindehaut. Auch bei tränenmangelbedingtem trockenem Auge bei SS-Patienten wirksam.
Rebamipid-Augentropfen: Mucosta Augentropfen UD 2 % 4-mal täglich. Fördern die Mucinproduktion.
Niedrig dosierte Steroide: Flumetholon 0,1 % 1- bis 2-mal täglich. Wird ergänzend eingesetzt, wenn Entzündungen zur Symptomverschlechterung beitragen (Anwendungsdauer so kurz wie möglich).
Schwer
Verschluss der Tränenpünktchen: Einsetzen von Tränenpünktchen-Plugs. Größe mit einer Tränenpünktchen-Sonde messen und geeigneten Plug auswählen. In schweren Fällen in die oberen und unteren Tränenpünktchen einsetzen. Bei Verlust oder Erweiterung des Tränenpünktchens chirurgischen Verschluss durchführen.
Autologe Serum-Augentropfen: Verbesserung der Tränenfilmstabilität und des Färbescores der Augenoberfläche nachgewiesen. Ergänzen Spurenstoffe in der Tränenflüssigkeit wie Fibronektin.
Panretinale Photokoagulation-Tränendrüseninjektion: Eine monatliche autologe panretinale Photokoagulation-Tränendrüseninjektion verbesserte Hornhautfärbung, Schirmer-Wert und BUT (RCT, n=30) 1).
Sklerale Kontaktlinsen: Bilden ein Tränenreservoir und halten die Augenoberfläche kontinuierlich feucht. Verbesserung von OSDI, korneokonjunktivaler Färbung und Tränenosmolarität wurde berichtet 1).
Verband-Silikon-Hydrogel-Linsen: 6-wöchiges Dauertragen ergab bessere Ergebnisse als autologes Serum (Vergleich über 3 Monate) 1).
Pilocarpinhydrochlorid und Cevimelinhydrochlorid-Hydrat werden oral angewendet. Sie sind für die Mundtrockenheit bei SS zugelassen, und eine Steigerung der Tränensekretion, der Becherzellzahl und eine Verbesserung des Bindehautepithels wurden berichtet 1). Achtung vor Nebenwirkungen (Schwitzen, gastrointestinale Symptome).
Bei refraktärem SS können systemische Immunsuppressiva erforderlich sein. Methotrexat, Cyclophosphamid usw. werden in Betracht gezogen. Infliximab zeigte in frühen Pilotstudien eine Besserung, aber nachfolgende RCTs konnten keinen Nutzen nachweisen. Bei schweren extraglandulären Manifestationen wird Prednisolon (30-60 mg/Tag) eingesetzt, und nach Ausschleichen kann auf Mycophenolatmofetil umgestellt werden 5). Bei schwerer Neuropathie ist die IVIG-Therapie wirksam 4).
Topisches Cyclosporin A hemmt die T-Zell-Aktivierung und schützt Azinuszellen vor lymphozyteninduzierter Apoptose. Nach sechsmonatiger Behandlung nehmen Apoptose-assoziierte Marker im Bindehautepithel ab. Die Verbesserung des Schirmer-Tests und der Tränenfilmaufreißzeit ist jedoch begrenzt; es wird hauptsächlich zur Kontrolle der Augenoberflächenentzündung eingesetzt.
Die erste Wahl sind befeuchtende Augentropfen und Salben. Bei unzureichendem Ansprechen wird eine Kontaktlinse mit niedrigem Wassergehalt als Verband verwendet (obligatorische gleichzeitige Anwendung von antibiotischen Augentropfen). Ein einzelnes Filament kann unter topischer Anästhesie mit einer Pinzette entfernt werden. Bei vielen Filamenten wird 10%iges Acetylcystein dreimal täglich für 2-3 Wochen getropft.
QWelche Behandlungen für SS sind in Japan verfügbar?
A
Im ophthalmologischen Bereich sind Diquafosol-Natrium (Diquas), Rebamipid (Mucosta) und Natriumhyaluronat (Hyalein) kassenärztlich zugelassene Augentropfen. Cyclosporin-Augentropfen sind in Japan nicht erstattungsfähig. Als systemische Medikamente sind Cevimelin-Hydrochlorid (Evoxac) und Pilocarpin-Hydrochlorid (Salagen) für die Mundtrockenheit bei SS zugelassen, und es gibt Berichte, dass sie auch bei Augensymptomen wirksam sind. In schweren Fällen werden autologe Serum-Augentropfen oder Tränenpünktchen-Plugs gewählt.
Die grundlegende Läsion des SS ist die lymphozytäre Infiltration der Tränen- und Speicheldrüsen. T-Zellen (hauptsächlich CD4+-Helfer-T-Zellen) infiltrieren den Bereich um die Gänge und lösen eine Entzündung mit den Epithelzellen aus. B-Zellen gesellen sich hinzu und bilden lymphoide Follikel, und die Fibrose schreitet fort.
Selbst bei SS-Patienten mit ausgeprägten Trockenheitssymptomen sind in Biopsieproben 50 % der Drüsenzellen erhalten. Die verminderte Tränensekretion kann nicht allein durch die Zerstörung der Drüsenzellen erklärt werden; Störungen des neurosekretorischen Kreislaufs spielen eine wichtige Rolle.
Im MRL/MpJ-Faslpr-Mausmodell wurde gezeigt, dass entzündliche Zytokine wie IL-1β die Freisetzung von Neurotransmittern aus den Nervenendigungen hemmen und die Tränensekretion reduzieren 2). Die Proteinssekretion selbst durch efferente Nervenstimulation ist nicht beeinträchtigt, aber es wurde eine Denervierungs-ähnliche Überempfindlichkeit (erhöhte intrazelluläre Ca²⁺-Antwort) beobachtet 2).
Bei SS existieren funktionell hemmende Antikörper gegen den M3-Muskarinrezeptor, die die Rezeptoraktivierung durch Acetylcholin blockieren2). Diese Entdeckung führte zur Entwicklung von M3-Rezeptoragonisten (Pilocarpin, Cevimelin).
Bei der Untersuchung der Hornhaut von SS-Patienten mit einem Spaltlampen-Konfokalmikroskop zeigt sich kein Unterschied in der Nervendichte, jedoch eine Zunahme von Nervensprossen (nerve sprouts) und dendritischen antigenpräsentierenden Zellen2). Es wird eine mechanische Überempfindlichkeit der Hornhautnerven vermutet, die auf Entzündung oder abnormale Entladungen im Regenerationsprozess zurückgeführt wird2). Trotz der Hornhautnerven-Überempfindlichkeit ist die Tränensekretion vermindert, was darauf hindeutet, dass die Sekretionsstörung in einem anderen Stadium als der Aktivierung der Hornhautnerven auftritt2).
Die für SS charakteristische Bindehautepithelschädigung lässt sich durch eine Erhöhung der Feuchtigkeit mittels Tränenpunktverschluss nur schwer bessern. Dies deutet darauf hin, dass neben der Tränenverringerung auch immunologische Entzündung und Reibung durch Lidschlag beteiligt sind.
QWarum werden keine Tränen produziert, obwohl 50% der Tränendrüse noch vorhanden sind?
A
Bei SS ist nicht nur die Zerstörung der Tränendrüsenzellen wichtig, sondern auch die Störung der neuralen Sekretion der verbleibenden Drüsenzellen. Entzündliche Zytokine (wie IL-1β) hemmen die Freisetzung von Neurotransmittern aus den Nervenendigungen und unterbrechen so den Sekretionsreiz für die Drüsenzellen2). Darüber hinaus verhindern Autoantikörper gegen den M3-Muskarinrezeptor die Bindung von Acetylcholin an den Rezeptor2). Mit anderen Worten: „Die Fabrik ist noch da, aber das Befehlssystem ist unterbrochen“.
Die monatliche Injektion einer autologen panretinalen Photokoagulation in die Tränendrüse in Kombination mit HA-Augentropfen verbesserte bei SS-Patienten die Hornhautanfärbung, den Schirmer-Wert, die TBUT und den OSDI-Score signifikant im Vergleich zu HA-Augentropfen allein (90-Tage-RCT, n=30)1). Die Stichprobengröße ist klein, aber es wird als neue Intervention für schweres SS erwartet1).
Die orale Verabreichung von IRT5-Probiotika (5 Stämme: L. casei, L. acidophilus, L. reuteri, B. bifidum, S. thermophilus) verbesserte die Tränenproduktion und die Hornhautanfärbung in einem Mausmodell für autoimmunes trockenes Auge3). Eine Verbesserung des histopathologischen Scores der Tränendrüse wurde ebenfalls berichtet, jedoch wurde kein Effekt auf die Becherzelldichte festgestellt3). Auch die orale Verabreichung von Prä- und Probiotika zeigte nach 4-monatiger Behandlung eine signifikante Verbesserung3). Humanstudien wurden noch nicht berichtet3).
Die Prognose des SS ist im Allgemeinen gut, die meisten Patienten bleiben über einen langen Zeitraum stabil. Im Verlauf von mehr als 10 Jahren zeigen etwa 30 % der Patienten keine Veränderung der Symptome oder Untersuchungsbefunde, bei 40 % sind nur die Laborwerte abnormal. Die restlichen 30 % entwickeln neue Läsionen wie Lungen-, Nierenerkrankungen oder Lymphome. Zu den prognostischen Markern schwerer extraglandulärer Läsionen gehören Hypokomplementämie, Kryoglobulinämie und M-Proteinämie5).
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