Le syndrome de Sjögren (SS) est une maladie inflammatoire chronique auto-immune des glandes exocrines, caractérisée principalement par des symptômes de sécheresse dus à un dysfonctionnement sécrétoire des glandes lacrymales et salivaires. En 1933, l’ophtalmologiste suédois Henrik Sjögren a rapporté pour la première fois un groupe de patients présentant une sécheresse oculaire et buccale sous le nom de « complexe sec (sicca complex) ».
Le SS est classé comme suit :
SS primaire (environ 70 %) : sans maladie rhumatismale associée. Il est subdivisé en SS glandulaire (stade I) avec uniquement des symptômes de sécheresse, et SS extraglandulaire (stade II) avec atteinte systémique des organes. Le SS extraglandulaire ayant développé un lymphome malin est considéré comme stade III.
SS secondaire (environ 30 %) : associé à des maladies rhumatismales telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie et la connectivite mixte.
Le nombre estimé de patients au Japon est de 500 000 à 1 million, avec un pic dans la cinquantaine. Le ratio hommes-femmes est de 1:14, avec une prédominance féminine. Les patients sont répartis de l’enfance à plus de 80 ans.
La sécheresse oculaire associée au SS est classiquement décrite comme une insuffisance en larmes aqueuses (aqueous tear deficiency). Cependant, des études récentes suggèrent que les changements pathologiques induisent un dysfonctionnement lacrymal global incluant des altérations de la fonction des glandes de Meibomius 1). Comparés aux patients non SS présentant une insuffisance lacrymale, les patients SS ont une évaporation plus élevée, une diminution de l’exprimabilité des glandes de Meibomius et une couche lipidique insuffisante 1).
QEn quoi la sécheresse oculaire du SS diffère-t-elle de la sécheresse oculaire ordinaire ?
A
La sécheresse oculaire ordinaire est principalement due à une diminution de la stabilité du film lacrymal, souvent de type évaporatif. En revanche, dans le SS, les glandes lacrymales sont détruites immunologiquement, ce qui réduit considérablement la sécrétion lacrymale. De plus, les lésions épithéliales conjonctivales sont marquées et même après occlusion des points lacrymaux pour augmenter le volume d’eau, les lésions conjonctivales s’améliorent difficilement. Un dysfonctionnement des glandes de Meibomius est également fréquent, ajoutant une composante évaporative 1).
La plainte principale est la sensation de sécheresse oculaire. Elle s’accompagne souvent de sensation de corps étranger, brûlure, fatigue oculaire et photophobie. La xérostomie (sécheresse buccale) est fréquemment associée. En raison d’une hypoesthésie conjonctivale, les lésions limitées à la conjonctive peuvent être peu symptomatiques.
Dans les cas sévères, il existe un risque de cicatrisation cornéenne, d’ulcération, d’infection et de perforation. La kératite filamenteuse provoque une sensation de corps étranger intense aggravée par le clignement, un blépharospasme et un larmoiement.
Signes de surface oculaire : On observe des lésions épithéliales cornéennes et conjonctivales (coloration positive à la fluorescéine). Les lésions épithéliales conjonctivales caractéristiques du SS sont mises en évidence par la coloration au rose bengale ou au vert de lissamine. On note une diminution du ménisque lacrymal et une hyperhémie conjonctivale.
Modifications des cellules caliciformes : Au début de la maladie, les cellules caliciformes peuvent augmenter. Dans les cas sévères et chroniques, on observe une disparition des cellules caliciformes et une métaplasie squameuse.
Kératite filamenteuse : Des filaments composés de cellules épithéliales dégénérées et de mucus adhèrent à la surface cornéenne.
Le SS affecte également plusieurs organes en dehors des yeux et de la bouche. Les manifestations systémiques sont observées chez 10 à 20 % des patients5).
Neuropathies : La neuropathie périphérique est observée chez 2 à 25 % des patients et constitue une manifestation extraglandulaire typique du SS4). Elle se présente sous diverses formes : polyneuropathie sensitivomotrice, neuropathie des petites fibres, neuropathie autonome, neuropathie du trijumeau, etc.4). La neuropathie autonome se caractérise par un dysfonctionnement cholinergique, se manifestant par une hypotension orthostatique, des symptômes gastro-intestinaux et des troubles urinaires4).
Atteintes pulmonaires : Des bronchectasies, une pneumonie interstitielle lymphocytaire (LIP) et des épanchements pleuraux ont été rapportés5). L’épanchement pleural est rare, avec seulement une dizaine de cas rapportés au cours des 30 dernières années, mais il suggère une atteinte extraglandulaire sévère5).
Lymphome malin : 4 à 9 % des patients atteints de pSS développent un lymphome non hodgkinien5). Le purpura, l’hypocomplémentémie, la cryoglobulinémie et le gonflement parotidien persistant sont des facteurs de risque5).
Infiltration lymphocytaire : Les cellules T infiltrent le tissu périvasculaire des glandes lacrymales et salivaires, provoquant une inflammation avec les cellules épithéliales. Les cellules B s’ajoutent pour former des follicules lymphoïdes.
Auto-anticorps : Les anticorps anti-SSA/Ro et anti-SSB/La sont caractéristiques. Les anticorps inhibiteurs fonctionnels dirigés contre le récepteur muscarinique M3 sont également impliqués dans les troubles de la sécrétion lacrymale2).
Molécules de costimulation : Ox40/Ox40L sont augmentés sur les cellules mononucléées du sang périphérique et corrèlent avec l’évolution clinique et la réponse au traitement.
Facteurs environnementaux et génétiques
Infection virale : Le génome du VEB est détecté dans les glandes lacrymales des patients atteints de SS de type I. L’implication du HTLV-1 et du VHC est également suggérée.
Prédisposition génétique : Mode polygénique. Le taux de concordance chez les jumeaux monozygotes n’est que de 20 %, ce qui indique une forte influence de l’épigénétique et des facteurs environnementaux5).
Cytokines : L’IL-6 et le TNF-α dans le liquide lacrymal sont augmentés. L’IL-6 est corrélée à la sévérité de la maladie, au BUT, à la valeur de Schirmer et à la densité des cellules caliciformes.
Cinq items objectifs sont notés ; un total de ≥ 4 points classe le patient comme pSS. La présence de symptômes cliniques (sécheresse oculaire ou buccale) est une condition préalable.
Test de Schirmer I : sous anesthésie, on place une bandelette et on considère ≤ 5 mm après 5 minutes comme anormal. Sensibilité 42 %, spécificité 76 %.
Coloration cornéoconjonctivale : évaluation des lésions épithéliales cornéennes et conjonctivales à la fluorescéine, au rose Bengale ou au vert de lissamine. Dans le SS, les lésions conjonctivales sont souvent marquées.
Tests lacrymaux : on observe un temps de rupture du film lacrymal (BUT) raccourci, une augmentation de l’osmolarité lacrymale et une diminution de la clairance de la fluorescéine.
Tests sérologiques : dosage des anticorps anti-SSA/Ro, anti-SSB/La, ANA et FR. Un résultat séronégatif n’exclut pas le SS ; en cas de forte suspicion clinique, une biopsie des glandes salivaires accessoires doit être envisagée.
Biopsie des glandes salivaires accessoires : moins invasive et plus accessible que la biopsie lacrymale. On évalue par mm² la présence de « foyers » (agrégats d’au moins 50 lymphocytes autour des canaux). La cytologie par empreinte montre une concordance de 97 % avec la biopsie.
QPeut-on diagnostiquer un SS même si les anticorps sériques sont négatifs ?
A
Oui. Une proportion significative de patients présentant des symptômes de sécheresse liés au SS sont séronégatifs. Selon les critères révisés japonais de 1999, même si les tests sérologiques (item 4) sont négatifs, le diagnostic de SS peut être posé si deux des trois autres items (histopathologie [item 1], examen buccal [item 2], examen ophtalmologique [item 3]) sont positifs. En cas de forte suspicion clinique, une biopsie des glandes salivaires accessoires doit être envisagée.
Le traitement de la sécheresse oculaire associée au SS repose sur trois piliers : supplémentation, conservation et augmentation de la sécrétion des larmes. La diminution de la sécrétion lacrymale étant la pathologie principale, l’hydratation constitue la base du traitement.
Léger à modéré
Larmes artificielles : Instiller des larmes artificielles sans conservateur (par exemple Soft Santear) 6 à 7 fois par jour. Dans les cas graves, utiliser des préparations sans conservateur pour éviter la toxicité cornéenne due aux conservateurs.
Collyre à l’hyaluronate de sodium : Hyalein Mini 0,1 % ou 0,3 % 6 fois par jour. Effet de rétention lacrymale.
Collyre au diquafosol sodique : Diquas 3 % 6 fois par jour. Favorise la sécrétion de mucine et d’eau par la conjonctive. Efficace également dans la sécheresse oculaire de type hyposécrétoire chez les patients SS.
Collyre au rébamipide : Mucosta collyre UD 2 % 4 fois par jour. Favorise la production de mucine.
Corticoïdes à faible concentration : Flumetholon 0,1 % 1 à 2 fois par jour. Utilisé en complément lorsque l’inflammation contribue à l’aggravation des symptômes (durée d’utilisation minimale nécessaire).
Grave
Occlusion des points lacrymaux : Réaliser une insertion de bouchons lacrymaux. Mesurer la taille avec une jauge de point lacrymal et choisir le bouchon approprié. Dans les cas graves, insérer dans les points lacrymaux supérieurs et inférieurs. En cas de chute ou d’élargissement du point lacrymal, pratiquer une occlusion chirurgicale du point lacrymal.
Collyre au sérum autologue : Amélioration de la stabilité du film lacrymal et du score de coloration de la surface oculaire. Complète les substances mineures contenues dans les larmes, comme la fibronectine.
Injection lacrymale de photocoagulation panrétinienne : Une injection lacrymale autologue de photocoagulation panrétinienne par mois a amélioré la coloration cornéenne, la valeur de Schirmer et le BUT (RCT, n=30) 1).
Lentilles de contact sclérales : Forment un réservoir lacrymal et maintiennent la surface oculaire continuellement humide. Une amélioration de l’OSDI, de la coloration cornéoconjonctivale et de l’osmolarité lacrymale a été rapportée 1).
Lentilles en hydrogel de silicone pansement : Un port continu de 6 semaines a donné de meilleurs résultats que le sérum autologue (comparaison sur 3 mois) 1).
Le chlorhydrate de pilocarpine et le chlorhydrate de céviméline hydraté sont utilisés par voie orale. Ils sont approuvés pour la xérostomie dans le SS, et une augmentation de la sécrétion lacrymale, du nombre de cellules caliciformes et une amélioration de l’épithélium conjonctival ont été rapportées 1). Attention aux effets secondaires (transpiration, symptômes gastro-intestinaux).
Dans le SS réfractaire, des immunosuppresseurs systémiques peuvent être nécessaires. Le méthotrexate et le cyclophosphamide sont envisagés. L’infliximab a montré une amélioration dans les premiers essais pilotes, mais les essais contrôlés randomisés ultérieurs n’ont pas prouvé son bénéfice. Pour les manifestations extraglandulaires sévères, la prednisolone (30-60 mg/jour) est utilisée, et après réduction progressive, elle peut être remplacée par le mycophénolate mofétil5). Pour les neuropathies sévères, la thérapie par immunoglobulines intraveineuses est efficace 4).
La cyclosporine A topique inhibe l’activation des lymphocytes T et protège les cellules acineuses de l’apoptose induite par les lymphocytes. Après six mois de traitement, les marqueurs d’apoptose de l’épithélium conjonctival diminuent. Cependant, l’amélioration du test de Schirmer et du BUT est limitée ; elle est principalement utilisée pour contrôler l’inflammation de la surface oculaire.
La première ligne de traitement est l’utilisation de larmes artificielles et de pommades. En cas de réponse insuffisante, on associe une lentille de contact bandage à faible teneur en eau (avec utilisation obligatoire de collyre antibiotique). Un filament unique peut être retiré à la pince sous anesthésie topique. Pour de nombreux filaments, on instille de l’acétylcystéine à 10 % trois fois par jour pendant 2 à 3 semaines.
QQuels sont les traitements disponibles pour le SS au Japon ?
A
Dans le domaine ophtalmique, le diguafosol sodique (Diquas), le rébamipide (Mucosta) et le hyaluronate de sodium (Hyalein) sont des collyres approuvés par l’assurance maladie. Le collyre à la cyclosporine n’est pas couvert par l’assurance au Japon. Les médicaments systémiques comme le chlorhydrate de céviméline (Evoxac) et le chlorhydrate de pilocarpine (Salagen) sont approuvés pour la xérostomie du SS, et des rapports indiquent qu’ils sont également efficaces pour les symptômes oculaires. Dans les cas sévères, on opte pour des gouttes de sérum autologue ou des bouchons méatiques.
La lésion fondamentale du SS est l’infiltration lymphocytaire des glandes lacrymales et salivaires. Les lymphocytes T (principalement des lymphocytes T auxiliaires CD4+) infiltrent la région péricanalaire et déclenchent une inflammation avec les cellules épithéliales. Les lymphocytes B se joignent à eux pour former des follicules lymphoïdes, et la fibrose progresse.
Même chez les patients atteints de SS présentant des symptômes de sécheresse marqués, 50 % des cellules glandulaires subsistent dans les échantillons de biopsie. La diminution de la sécrétion lacrymale ne peut pas s’expliquer uniquement par la destruction des cellules glandulaires ; les troubles du circuit de sécrétion nerveuse jouent un rôle important.
Dans le modèle murin MRL/MpJ-Faslpr, il a été démontré que les cytokines inflammatoires telles que l’IL-1β inhibent la libération de neurotransmetteurs des terminaisons nerveuses et réduisent la sécrétion lacrymale 2). La sécrétion de protéines elle-même par stimulation nerveuse efférente n’est pas altérée, mais une hypersensibilité de type dénervation (augmentation de la réponse calcique intracellulaire) a été observée 2).
Dans le SS, il existe des anticorps inhibiteurs fonctionnels dirigés contre le récepteur muscarinique M3, qui bloquent l’activation du récepteur par l’acétylcholine2). Cette découverte a conduit au développement d’agonistes du récepteur M3 (pilocarpine, cevimeline).
L’observation de la cornée des patients atteints de SS au microscope confocal à balayage fendu montre qu’il n’y a pas de différence de densité nerveuse, mais on observe une augmentation des bourgeons nerveux (nerve sprouts) et des cellules dendritiques présentatrices d’antigènes2). Une hypersensibilité mécanique des nerfs cornéens est suggérée, probablement due à une inflammation ou à des décharges anormales dans le processus de régénération2). Malgré l’hypersensibilité des nerfs cornéens, la sécrétion lacrymale est réduite, ce qui indique que le trouble de la sécrétion survient à un stade différent de l’activation des nerfs cornéens2).
Les lésions épithéliales conjonctivales caractéristiques du SS sont difficiles à améliorer par l’augmentation de l’humidité due à l’occlusion des points lacrymaux. Cela suggère qu’en plus de la diminution des larmes, l’inflammation immunologique et le frottement des clignements sont impliqués.
QPourquoi les larmes ne coulent-elles pas alors que 50% de la glande lacrymale est encore présente ?
A
Dans le SS, non seulement la destruction des cellules de la glande lacrymale est importante, mais aussi le trouble de la sécrétion nerveuse des cellules glandulaires restantes. Les cytokines inflammatoires (comme l’IL-1β) inhibent la libération de neurotransmetteurs par les terminaisons nerveuses, interrompant ainsi le stimulus de sécrétion vers les cellules glandulaires2). De plus, les auto-anticorps dirigés contre le récepteur muscarinique M3 empêchent la liaison de l’acétylcholine au récepteur2). En d’autres termes, c’est comme si « l’usine est encore là, mais le système de commande est coupé ».
L’injection mensuelle de photocoagulation panrétinienne autologue dans la glande lacrymale combinée à des gouttes d’HA a significativement amélioré la coloration cornéenne, la valeur de Schirmer, le TBUT et le score OSDI chez les patients atteints de SS par rapport aux gouttes d’HA seules (RCT de 90 jours, n=30)1). Bien que la taille de l’échantillon soit petite, cette approche est prometteuse comme nouvelle intervention pour le SS sévère1).
L’administration orale de probiotiques IRT5 (5 souches : L. casei, L. acidophilus, L. reuteri, B. bifidum, S. thermophilus) a amélioré la production de larmes et la coloration cornéenne dans un modèle murin de sécheresse oculaire auto-immune3). Une amélioration du score histopathologique de la glande lacrymale a également été rapportée, mais aucun effet sur la densité des cellules caliciformes n’a été observé3). L’administration orale de pré- et probiotiques a également montré une amélioration significative après 4 mois de traitement3). Aucun essai clinique humain n’a encore été rapporté3).
Le pronostic du SS est généralement bon, la plupart des patients restant stables sur une longue période. Sur une évolution de plus de 10 ans, environ 30 % des patients ne présentent aucun changement des symptômes ou des résultats d’examens, et 40 % ne présentent que des anomalies des valeurs de laboratoire. Les 30 % restants développent de nouvelles lésions telles que des maladies pulmonaires, rénales ou un lymphome. Les marqueurs pronostiques des lésions extraglandulaires sévères comprennent l’hypocomplémentémie, la cryoglobulinémie et la protéinémie M5).
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