El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica de las glándulas exocrinas, caracterizada principalmente por síntomas de sequedad debido a la alteración de la secreción de las glándulas lagrimales y salivales. En 1933, el oftalmólogo sueco Henrik Sjögren informó por primera vez de un grupo de pacientes con sequedad ocular y bucal como “complejo seco (sicca complex)”.
El SS se clasifica de la siguiente manera:
SS primario (aproximadamente 70%): No asociado a colagenosis. Se divide además en SS glandular (estadio I), con solo síntomas de sequedad, y SS extraglandular (estadio II), con afectación orgánica sistémica. Entre los SS extraglandulares, aquellos que desarrollan linfoma maligno se consideran estadio III.
SS secundario (aproximadamente 30%): Complicado por colagenosis como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y enfermedad mixta del tejido conectivo.
El número estimado de pacientes en Japón es de 500,000 a 1,000,000, con la mayor prevalencia en el grupo de edad de 50 años. La proporción hombre:mujer es de 1:14, con predominio en mujeres. Los pacientes van desde niños hasta personas de 80 años.
El ojo seco asociado con SS se describe clásicamente como deficiencia acuosa lagrimal. Sin embargo, estudios recientes sugieren que los cambios patológicos inducen una disfunción lagrimal integral, incluyendo alteraciones en la función de las glándulas de Meibomio 1). En comparación con pacientes no SS con deficiencia acuosa lagrimal, el grupo SS presentó mayor evaporación, menor expresabilidad de las glándulas de Meibomio y una capa lipídica insuficiente 1).
Q¿En qué se diferencia el ojo seco en el SS del ojo seco común?
A
El ojo seco común se debe principalmente a una disminución de la estabilidad de la película lagrimal, a menudo de tipo evaporativo. En el SS, la glándula lagrimal es destruida inmunológicamente, lo que provoca una marcada disminución de la secreción lagrimal. Además, el daño epitelial conjuntival es prominente, y incluso después de la oclusión punctual para aumentar el volumen lagrimal, el daño conjuntival es difícil de mejorar. También coexiste disfunción de las glándulas de Meibomio, añadiendo un componente evaporativo 1).
La queja principal es la sensación de sequedad ocular. Se acompaña de sensación de cuerpo extraño, ardor, fatiga ocular y fotofobia. A menudo coexiste xerostomía. Debido a que la sensación conjuntival es embotada, los síntomas subjetivos pueden ser leves si solo la conjuntiva está afectada.
En casos graves, existe riesgo de cicatrización corneal, ulceración, infección y perforación. La queratitis filamentosa presenta sensación de cuerpo extraño intensa que empeora con el parpadeo, blefaroespasmo y lagrimeo.
Hallazgos de superficie ocular: Se observa daño epitelial queratoconjuntival (tinción positiva con fluoresceína). El daño epitelial conjuntival característico del SS es prominente con tinción de rosa de Bengala o verde de lissamina. Hay disminución del menisco lagrimal e inyección conjuntival.
Cambios en las células caliciformes: En la etapa inicial, las células caliciformes pueden aumentar. En casos graves o crónicos, se observa pérdida de células caliciformes y metaplasia escamosa.
Queratitis filamentosa: Filamentos compuestos de células epiteliales degeneradas y moco se adhieren a la superficie corneal.
El SS puede afectar múltiples órganos además de los ojos y la boca. La afectación sistémica se observa en el 10–20% de los pacientes5).
Trastornos neurológicos: La neuropatía periférica ocurre en el 2–25% de los pacientes y es un síntoma extraglandular representativo del SS4). Se presenta con diversos fenotipos, incluyendo polineuropatía sensitivomotora, neuropatía de fibras pequeñas, neuropatía autonómica y neuropatía del trigémino4). La neuropatía autonómica se caracteriza por disfunción colinérgica, manifestándose con hipotensión ortostática, síntomas gastrointestinales y trastornos urinarios4).
Afectación pulmonar: Se han reportado bronquiectasias, neumonía intersticial linfocítica (LIP) y derrame pleural5). El derrame pleural es raro, con solo unos 10 casos reportados en los últimos 30 años, pero sugiere afectación extraglandular grave5).
Linfoma maligno: El linfoma no Hodgkin se desarrolla en el 4–9% de los pacientes con pSS5). La púrpura, la hipocomplementemia, la crioglobulinemia y la hinchazón parotídea persistente son factores de riesgo5).
Infiltración linfocítica: Los linfocitos T infiltran alrededor de los conductos de las glándulas lagrimales y salivales, causando inflamación con las células epiteliales. Los linfocitos B se unen para formar folículos linfoides.
Autoanticuerpos: Los anticuerpos anti-SS-A/Ro y anti-SS-B/La son característicos. Los anticuerpos inhibidores funcionales contra los receptores muscarínicos M3 también participan en los trastornos de la secreción lagrimal2).
Moléculas coestimuladoras: Ox40/Ox40L están elevados en células mononucleares de sangre periférica y se correlacionan con los resultados clínicos y la respuesta al tratamiento.
Factores ambientales y genéticos
Infección viral: El genoma del VEB se detecta como tipo I en las glándulas lagrimales de pacientes con SS. También se sugiere la participación del HTLV-1 y el VHC.
Predisposición genética: Patrón poligénico. La tasa de concordancia en gemelos monocigóticos es solo del 20%, lo que indica una fuerte influencia de la epigenética y los factores ambientales5).
Citoquinas: La IL-6 y el TNF-α están elevados en la lágrima. La IL-6 se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, el BUT, los valores de Schirmer y la densidad de células caliciformes.
Prueba de Schirmer I: Se coloca la tira reactiva sin anestesia y ≤5 mm a los 5 minutos se considera anormal. Se ha reportado una sensibilidad del 42% y una especificidad del 76%.
Tinción corneoconjuntival: Se utiliza fluoresceína, rosa de Bengala o verde de lissamina para evaluar el daño epitelial corneal y conjuntival. En el SS, el daño conjuntival suele ser prominente.
Pruebas lagrimales: Se observan acortamiento del tiempo de ruptura lagrimal (BUT), aumento de la osmolaridad lagrimal y disminución del aclaramiento de fluoresceína.
Pruebas serológicas: Se miden anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La, ANA y FR. Incluso si es seronegativo, no se puede descartar el SS; si la sospecha clínica es alta, considere la biopsia de glándula labial.
Biopsia de glándula labial: Es menos invasiva y más accesible que la biopsia de glándula lagrimal. Se evalúa un “foco” de 50 o más linfocitos agregados alrededor de los conductos por 4 mm². La citología por impresión muestra una concordancia del 97% con la biopsia de glándula labial.
Q¿Se puede diagnosticar SS incluso si los anticuerpos séricos son negativos?
A
Sí. Un número significativo de pacientes con síntomas de sequedad por SS son seronegativos. Según los criterios revisados japoneses de 1999, incluso si las pruebas serológicas (ítem 4) son negativas, se puede diagnosticar SS si se cumplen dos de los siguientes tres ítems: histopatología (ítem 1), examen oral (ítem 2) y examen oftalmológico (ítem 3). Si la sospecha clínica es alta, considere la biopsia de glándula labial.
El tratamiento del ojo seco asociado con SS se basa en tres pilares: suplementación, preservación y aumento de la secreción de lágrimas. Dado que la disminución de la secreción lagrimal es la patología principal, la suplementación con agua es la base del tratamiento.
Leve a moderado
Lágrimas artificiales: Se instilan lágrimas artificiales sin conservantes (p. ej., Soft Santear) de 6 a 7 veces al día. En casos graves, se usan formulaciones sin conservantes para evitar la toxicidad corneal por conservantes.
Hialuronato de sodio en gotas: Hyalein Mini al 0.1% o 0.3% instilado 6 veces al día. Tiene un efecto de retención lagrimal.
Diquafosol sódico en gotas: Diquas al 3% instilado 6 veces al día. Promueve la secreción de mucina y agua desde la conjuntiva. También es eficaz para el ojo seco por deficiencia lagrimal en pacientes con SS.
Rebamipida en gotas: Mucosta solución oftálmica UD al 2% instilado 4 veces al día. Promueve la producción de mucina.
Esteroides de baja potencia: Flumetholon al 0.1% instilado 1-2 veces al día. Se usa cuando la inflamación contribuye a la exacerbación de los síntomas (usar durante el período mínimo necesario).
Grave
Oclusión punctual: Se realiza la inserción de tapones punctales. Se mide el tamaño con un calibre punctual y se selecciona el tapón adecuado. En casos graves, se insertan en los puntos lagrimales superior e inferior. Para la pérdida o dilatación punctual, se realiza la oclusión quirúrgica.
Gotas de suero autólogo: Se ha demostrado mejoría en la estabilidad de la película lagrimal y las puntuaciones de tinción de la superficie ocular. Suplementan sustancias traza como la fibronectina presentes en las lágrimas.
Inyección de fotocoagulación panretiniana en la glándula lagrimal: La inyección mensual autóloga de fotocoagulación panretiniana en la glándula lagrimal mejoró la tinción corneal, los valores de Schirmer y el BUT (RCT, n=30) 1).
Lentes de contacto esclerales: Forman un reservorio lagrimal y humedecen continuamente la superficie ocular. Se han reportado mejorías en OSDI, tinción corneal y conjuntival, y osmolaridad lagrimal 1).
Lentes de hidrogel de silicona tipo vendaje: El uso continuo durante 6 semanas produjo mejores resultados que el suero autólogo (comparación a 3 meses) 1).
El clorhidrato de pilocarpina y el hidrato de clorhidrato de cevimelina se usan como medicamentos orales. Están aprobados para la xerostomía en SS, y también se ha reportado aumento de la secreción lagrimal, recuento de células caliciformes y mejora del epitelio conjuntival 1). Se debe tener precaución con los efectos secundarios (sudoración, síntomas gastrointestinales).
En el SS refractario, pueden ser necesarios fármacos inmunosupresores sistémicos. Se consideran metotrexato y ciclofosfamida. El infliximab mostró mejoría en estudios piloto iniciales, pero los RCT posteriores no demostraron beneficio. La prednisolona (30–60 mg/día) se usa para la afectación extraglandular grave y puede cambiarse a micofenolato de mofetilo después de la reducción gradual 5). La terapia con IVIG es eficaz para la neuropatía grave 4).
La ciclosporina A tópica inhibe la activación de las células T y protege las células acinares de la apoptosis inducida por linfocitos. Después de 6 meses de tratamiento, los marcadores de apoptosis en el epitelio conjuntival disminuyen. Sin embargo, las mejoras en la prueba de Schirmer y el tiempo de ruptura de la película lagrimal son limitadas; se usa principalmente para controlar la inflamación de la superficie ocular.
El tratamiento de primera línea son las gotas lubricantes y los ungüentos. En casos de mala respuesta, se usa un lente de contacto de vendaje de bajo contenido de agua (es obligatorio el uso concomitante de gotas antibióticas). Los filamentos únicos se pueden eliminar con fórceps bajo anestesia tópica. Para múltiples filamentos, se aplican gotas de acetilcisteína al 10% 3 veces al día durante 2–3 semanas.
Q¿Qué tratamientos para el SS están disponibles en Japón?
A
En oftalmología, el diquafosol sódico (Diquas), el rebamipida (Mucosta) y el hialuronato de sodio (Hyalein) son gotas aprobadas. Las gotas de ciclosporina no están cubiertas por el seguro en Japón. Los fármacos sistémicos como el clorhidrato de cevimelina (Evoxac) y el clorhidrato de pilocarpina (Salagen) están aprobados para la sequedad oral en el SS y se ha informado que son efectivos para los síntomas oculares. En casos graves, se opta por gotas de suero autólogo y tapones lagrimales.
La lesión básica en el SS es la infiltración linfocítica de las glándulas lagrimales y salivales. Los linfocitos T (principalmente células T helper CD4 positivas) se infiltran alrededor de los conductos, desencadenando inflamación con las células epiteliales. Las células B se unen para formar folículos linfoides y progresa la fibrosis.
Incluso en pacientes con SS con sequedad marcada, las muestras de biopsia muestran 50% de células glandulares remanentes. La disminución de la secreción lagrimal no puede explicarse solo por la destrucción de las células glandulares; la alteración del circuito neurosecretor juega un papel importante.
En el modelo de ratón MRL/MpJ-Faslpr, se demostró que las citocinas inflamatorias como IL-1β inhiben la liberación de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas, reduciendo la secreción lagrimal 2). La secreción de proteínas en respuesta a la estimulación nerviosa eferente no se vio afectada, pero se observó hipersensibilidad similar a la denervación (aumento de la respuesta de Ca²⁺ intracelular) 2).
En el SS, existen anticuerpos inhibidores funcionales contra los receptores muscarínicos M3 que inhiben la activación del receptor por la acetilcolina 2). Este descubrimiento condujo al desarrollo de agonistas del receptor M3 (pilocarpina, cevimelina).
La observación de la córnea de pacientes con SS mediante microscopía confocal de hendidura de barrido muestra que no hay diferencia en la densidad nerviosa, pero se observan brotes nerviosos (nerve sprouts) y un aumento de células dendríticas presentadoras de antígeno2). Se sugiere una hipersensibilidad mecánica de los nervios corneales, que se cree que se debe a una activación anormal durante la inflamación o la regeneración 2). A pesar de la hipersensibilidad del nervio corneal, la secreción lagrimal está reducida, lo que indica que la disfunción secretora ocurre en una etapa diferente a la activación del nervio corneal 2).
El daño epitelial conjuntival característico del SS no mejora fácilmente aumentando la humedad mediante la oclusión del punto lagrimal. Esto sugiere que, además de la deficiencia lagrimal, están involucrados la inflamación inmunológica y la fricción del parpadeo.
Q¿Por qué no hay producción de lágrimas cuando queda el 50% de la glándula lagrimal?
A
En el SS, no solo es importante la destrucción de las células de la glándula lagrimal, sino también la disfunción neurosecretora de las células glandulares restantes. Las citocinas inflamatorias (como IL-1β) inhiben la liberación de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas, interrumpiendo el estímulo secretor a las células glandulares 2). Además, los autoanticuerpos contra los receptores muscarínicos M3 impiden que la acetilcolina se una al receptor 2). En otras palabras, es un estado en el que “la fábrica permanece, pero el sistema de mando está bloqueado”.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
La inyección mensual de fotocoagulación panretiniana autóloga en la glándula lagrimal combinada con gotas de HA mejoró significativamente la tinción corneal, el valor de Schirmer, el TBUT y las puntuaciones OSDI en pacientes con SS en comparación con las gotas de HA solas (RCT de 90 días, n=30) 1). Aunque el tamaño de la muestra es pequeño, se espera como una nueva intervención para el SS grave 1).
La administración oral de probióticos IRT5 (5 cepas: L. casei, L. acidophilus, L. reuteri, B. bifidum, S. thermophilus) mejoró la producción de lágrimas y la tinción corneal en un modelo de ratón de ojo seco autoinmune 3). También se informó una mejora en las puntuaciones histopatológicas de la glándula lagrimal, pero no se observó ningún efecto sobre la densidad de células caliciformes 3). La administración oral de pre/postbióticos también mostró una mejora significativa después de 4 meses de tratamiento 3). Aún no se han informado ensayos clínicos en humanos 3).
El pronóstico del SS generalmente es favorable, y la mayoría de los pacientes permanecen estables durante un largo período. En un curso de más de 10 años, aproximadamente el 30% de los pacientes no presenta cambios en los síntomas o hallazgos de laboratorio, mientras que el 40% solo tiene valores anormales en las pruebas. El 30% restante desarrolla nuevas lesiones como enfermedad pulmonar, renal o linfoma. La hipocomplementemia, la crioglobulinemia y la proteinemia M se mencionan como marcadores pronósticos de afectación extraglandular grave 5).
Jones L, Downie LE, Korb D, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. Am J Ophthalmol. 2025;279:289-386.
Dartt DA. Neural regulation of lacrimal gland secretory processes: relevance in dry eye diseases. Prog Retin Eye Res. 2009;28(3):155-177. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.003.
Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
Chaaban N, Shaver T, Kshatriya S. Sjogren Syndrome-Associated Autonomic Neuropathy. Cureus. 2022;14(6):e25563.
Abou Ziki MD, Taoutel R, Hong JC, Podell DN. Severe extra-glandular involvement and pleural effusions complicating primary Sjogren’s syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2022;16:374.
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