A síndrome de Sjögren (SS) é uma doença inflamatória crônica autoimune das glândulas exócrinas, caracterizada por sintomas de ressecamento devido à disfunção secretora das glândulas lacrimais e salivares. Em 1933, o oftalmologista sueco Henrik Sjögren relatou pela primeira vez um grupo de pacientes com ressecamento ocular e oral, denominando-o “complexo seco (sicca complex)”.
A SS é classificada da seguinte forma:
SS primária (cerca de 70%): Não acompanhada de colagenose. É subdividida em SS glandular (estágio I) com apenas sintomas de ressecamento, e SS extraglandular (estágio II) com envolvimento sistêmico de órgãos. A SS extraglandular que evolui para linfoma maligno é considerada estágio III.
SS secundária (cerca de 30%): Acompanha colagenoses como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia e doença mista do tecido conjuntivo.
Estima-se que o número de pacientes no Japão seja de 500.000 a 1.000.000, sendo a faixa etária dos 50 anos a mais comum. A proporção homem:mulher é de 1:14, com predominância feminina. Os pacientes variam de crianças a octogenários.
O olho seco associado à síndrome de Sjögren é classicamente descrito como deficiência aquosa de lágrima. No entanto, estudos recentes sugerem que alterações patológicas induzem uma disfunção lacrimal abrangente que inclui alterações na função das glândulas de Meibômio 1). A comparação entre pacientes com SS e pacientes com deficiência lacrimal não-SS mostrou que o grupo SS apresentava maior evaporação, menor expressibilidade das glândulas de Meibômio e camada lipídica insuficiente 1).
QComo o olho seco na SS difere do olho seco comum?
A
O olho seco comum é causado principalmente pela redução da estabilidade do filme lacrimal, sendo frequentemente do tipo evaporativo. Por outro lado, na SS, a glândula lacrimal é destruída imunologicamente, resultando em redução acentuada da secreção lacrimal. Além disso, há dano epitelial conjuntival proeminente, e é difícil melhorar o dano conjuntival mesmo aumentando o volume lacrimal com oclusão dos pontos lacrimais. A disfunção das glândulas de Meibômio também está frequentemente presente, adicionando um componente evaporativo 1).
A queixa principal é a sensação de olho seco. Pode ser acompanhada por sensação de corpo estranho, ardor, fadiga ocular e fotofobia. A xerostomia (boca seca) frequentemente coexiste. Como a sensibilidade conjuntival é reduzida, os sintomas subjetivos podem ser leves se a lesão for apenas conjuntival.
Em casos graves, há risco de cicatrizes na córnea, ulceração, infecção e perfuração. Na ceratite filamentar, ocorre forte sensação de corpo estranho, blefaroespasmo e lacrimejamento que pioram com o piscar.
Achados da superfície ocular: Há dano ao epitélio da córnea e conjuntiva (coloração positiva com fluoresceína). O dano epitelial conjuntival característico da SS torna-se evidente com coloração rosa bengala ou verde lissamina. Há redução do menisco lacrimal e hiperemia conjuntival.
Alterações nas células caliciformes: No início da doença, as células caliciformes podem aumentar. Em casos crônicos graves, ocorre perda de células caliciformes e metaplasia escamosa.
Ceratite filamentar: Filamentos compostos por células epiteliais degeneradas e muco aderem à superfície da córnea.
A SS pode afetar múltiplos órgãos além dos olhos e boca. Manifestações sistêmicas são observadas em 10–20% dos casos5).
Distúrbios neurológicos: Neuropatia periférica ocorre em 2–25% dos casos e é um sintoma extraglandular representativo da SS4). Apresenta fenótipos variados como polineuropatia sensitivo-motora, neuropatia de fibras finas, neuropatia autonômica e neuropatia trigeminal4). Na neuropatia autonômica, a disfunção colinérgica é característica, causando hipotensão ortostática, sintomas gastrointestinais e distúrbios urinários4).
Lesões pulmonares: Bronquiectasias, pneumonia intersticial linfocítica (LIP) e derrame pleural foram relatados5). O derrame pleural é raro, com apenas cerca de 10 casos nos últimos 30 anos, mas sugere lesão extraglandular grave5).
Linfoma maligno: 4–9% dos pacientes com pSS desenvolvem linfoma não Hodgkin5). Púrpura, hipocomplementemia, crioglobulinemia e aumento persistente da parótida são fatores de risco5).
Infiltração linfocitária: Células T infiltram ao redor dos ductos das glândulas lacrimais e salivares, causando inflamação entre elas e as células epiteliais. Células B se juntam para formar folículos linfoides.
Autoanticorpos: Anticorpos anti-SS-A/Ro e anti-SS-B/La são característicos. Anticorpos inibidores da função do receptor muscarínico M3 também estão envolvidos no distúrbio da secreção lacrimal2).
Moléculas coestimuladoras: Ox40/Ox40L aumentam em células mononucleares do sangue periférico, correlacionando-se com desfechos clínicos e resposta ao tratamento.
Fatores Ambientais e Genéticos
Infecção viral: O genoma do EBV é detectado nas glândulas lacrimais de pacientes com SS tipo I. HTLV-1 e HCV também estão implicados.
Predisposição genética: Padrão poligênico. A taxa de concordância em gêmeos idênticos é de apenas 20%, indicando grande influência de fatores epigenéticos e ambientais5).
Citocinas: IL-6 e TNF-α aumentam no fluido lacrimal. IL-6 correlaciona-se com a gravidade da doença, valores de Schirmer e densidade de células caliciformes.
Teste de Schirmer I: A tira de teste é colocada sem anestesia, e ≤5 mm após 5 minutos é considerado anormal. Sensibilidade de 42% e especificidade de 76%.
Coloração da Córnea e Conjuntiva: O dano epitelial da córnea e conjuntiva é avaliado com fluoresceína, rosa bengala ou verde lissamina. Na SS, o dano conjuntival é proeminente.
Exame Lacrimal: Observa-se encurtamento do BUT, aumento da osmolaridade lacrimal e diminuição do clearance de fluoresceína.
Exame Sorológico: Medem-se anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La, ANA e RF. A SS não pode ser descartada mesmo com sorologia negativa; se a suspeita clínica for forte, considere biópsia de glândula labial.
Biópsia de Glândula Labial: Menos invasiva que a biópsia de glândula lacrimal e de acesso mais fácil. “Focos” (agregados de ≥50 linfócitos ao redor dos ductos) são avaliados por 4 mm². A citologia de impressão mostra concordância de 97% com a biópsia de glândula labial.
QÉ possível diagnosticar SS mesmo com anticorpos séricos negativos?
A
Sim. Uma proporção considerável de pacientes com sintomas de secura da SS apresenta sorologia negativa. Nos critérios revisados japoneses de 1999, mesmo que o exame sorológico (item 4) seja negativo, a SS pode ser diagnosticada se dois dos seguintes forem atendidos: histopatologia (item 1), exame oral (item 2) e exame oftalmológico (item 3). Se a suspeita clínica for forte, considere a biópsia de glândula labial.
O tratamento do olho seco associado à SS baseia-se em três pilares: suplementação, conservação e aumento da secreção lacrimal. Como a diminuição da secreção lacrimal é a principal patologia, a suplementação hídrica é a base do tratamento.
Leve a Moderado
Lágrimas artificiais: Use lágrimas artificiais sem conservantes (como Soft Santear) 6-7 vezes ao dia. Em casos graves, use preparações sem conservantes para evitar toxicidade corneana por conservantes.
Colírio de hialuronato de sódio: Hyalein Mini 0,1% ou 0,3% 6 vezes ao dia. Tem efeito de retenção lacrimal.
Colírio de diquafosol sódico: Diquas 3% 6 vezes ao dia. Estimula a secreção de mucina e água pela conjuntiva. Também é eficaz no olho seco por deficiência lacrimal em pacientes com SS.
Colírio de rebamipida: Mucosta Eye Drops UD 2% 4 vezes ao dia. Promove a produção de mucina.
Esteroides de baixa potência: Flumetholon 0,1% 1-2 vezes ao dia. Usado quando a inflamação contribui para a piora dos sintomas (duração mínima necessária).
Grave
Oclusão do ponto lacrimal: Realize a inserção de plugue do ponto lacrimal. Meça o tamanho com um calibrador de ponto lacrimal e escolha o plugue adequado. Em casos graves, insira nos pontos superior e inferior. Em caso de queda ou dilatação do ponto, realize oclusão cirúrgica do ponto lacrimal.
Colírio de soro autólogo: Demonstrou melhora na estabilidade lacrimal e no escore de coloração da superfície ocular. Repõe substâncias traço nas lágrimas, como fibronectina.
Injeção na glândula lacrimal com fotocoagulação panretiniana: Injeção autóloga mensal na glândula lacrimal com fotocoagulação panretiniana melhora a coloração da córnea, o valor de Schirmer e o BUT (RCT n=30) 1).
Lentes de contato escleral: Formam um reservatório lacrimal e mantêm a superfície ocular continuamente úmida. Relatou-se melhora no OSDI, coloração córneo-conjuntival e osmolaridade lacrimal 1).
Lentes de hidrogel de silicone bandagem: Uso contínuo por 6 semanas proporcionou melhores resultados que o soro autólogo (comparação de 3 meses) 1).
Cloridrato de pilocarpina e cloridrato de cevimelina hidratada são usados como medicamentos orais. Aprovados para xerostomia na SS, e relatou-se aumento da secreção lacrimal, número de células caliciformes e melhora do epitélio conjuntival 1). Atenção aos efeitos colaterais (sudorese, sintomas gastrointestinais).
Na SS refratária, podem ser necessários imunossupressores sistêmicos. Metotrexato e ciclofosfamida são considerados. O infliximabe mostrou melhora em um estudo piloto inicial, mas ensaios clínicos randomizados subsequentes não comprovaram benefício. Para manifestações extraglandulares graves, utiliza-se prednisolona (30-60 mg/dia), podendo ser substituída por micofenolato de mofetila após redução gradual 5). A terapia com IVIG é eficaz para neuropatia grave 4).
A ciclosporina A tópica inibe a ativação de células T e protege as células acinares da apoptose induzida por linfócitos. Após 6 meses de tratamento, os marcadores de apoptose no epitélio conjuntival diminuem. No entanto, a melhora nos valores de Schirmer e BUT é limitada, sendo usada principalmente para controlar a inflamação da superfície ocular.
A primeira linha são colírios lubrificantes e pomadas. Em casos sem resposta, associa-se lente de contato curativa de baixo teor de água (obrigatório uso concomitante de colírio antibiótico). Filamentos únicos são removidos com pinça sob anestesia tópica. Para múltiplos filamentos, usar acetilcisteína 10% 3 vezes ao dia por 2-3 semanas.
QQuais medicamentos para SS estão disponíveis no Japão?
A
Na área oftalmológica, os colírios aprovados pelo seguro incluem: diclofenaco sódico (Diquas), rebamipida (Mucosta) e hialuronato de sódio (Hialin). O colírio de ciclosporina não é aprovado pelo seguro no Japão. Medicamentos sistêmicos como cloridrato de sevelamer (Evoxac) e cloridrato de pilocarpina (Salagen) são aprovados para boca seca na SS, e há relatos de eficácia também para sintomas oculares. Em casos graves, opta-se por colírio de soro autólogo e plugs punctais.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
A lesão básica da SS é a infiltração linfocitária nas glândulas lacrimais e salivares. Células T (principalmente células T auxiliares CD4+) infiltram-se ao redor dos ductos, desencadeando inflamação com as células epiteliais. Células B se juntam formando folículos linfoides, e a fibrose progride.
Mesmo em pacientes com SS que apresentam sintomas graves de ressecamento, 50% das células glandulares permanecem nas amostras de biópsia. A diminuição da secreção lacrimal não pode ser explicada apenas pela destruição das células glandulares; o distúrbio do circuito de secreção neural desempenha um papel importante.
No modelo de camundongo MRL/MpJ-Faslpr, citocinas inflamatórias como IL-1β inibem a liberação de neurotransmissores das terminações nervosas, reduzindo a secreção da glândula lacrimal 2). A secreção de proteína estimulada por nervos eferentes não é prejudicada, mas observa-se hipersensibilidade semelhante à desnervação (aumento da resposta de Ca²⁺ intracelular) 2).
Na SS, existem anticorpos inibidores da função do receptor M3 muscarínico que impedem a ativação do receptor pela acetilcolina 2). Essa descoberta levou ao desenvolvimento de agonistas do receptor M3 (pilocarpina e cevimelina).
Ao observar a córnea de pacientes com SS por microscopia confocal de varredura por fenda, não há diferença na densidade nervosa, mas observa-se aumento de brotos nervosos (nerve sprouts) e células dendríticas apresentadoras de antígeno2). Suspeita-se de hipersensibilidade mecânica dos nervos corneanos, causada por inflamação ou disparo anormal durante o processo de regeneração 2). Apesar da hipersensibilidade do nervo corneano, a secreção lacrimal está reduzida, indicando que o distúrbio secretor ocorre em uma etapa diferente da ativação do nervo corneano 2).
O distúrbio epitelial conjuntival característico da SS não melhora facilmente com o aumento da umidade por oclusão do ponto lacrimal. Isso sugere que, além da redução lacrimal, inflamação imunológica e atrito do piscar estão envolvidos.
QPor que as lágrimas não saem mesmo com 50% da glândula lacrimal remanescente?
A
Na SS, não apenas a destruição das células da glândula lacrimal é importante, mas também o distúrbio da secreção neural das células glandulares remanescentes. Citocinas inflamatórias (como IL-1β) inibem a liberação de neurotransmissores das terminações nervosas, interrompendo o estímulo secretor para as células glandulares 2). Além disso, autoanticorpos contra o receptor M3 muscarínico impedem a ligação da acetilcolina ao receptor 2). Ou seja, “a fábrica ainda existe, mas o sistema de comando está interrompido”.
A combinação de injeção autóloga na glândula lacrimal com fotocoagulação panretiniana uma vez por mês e colírio de HA melhorou significativamente a coloração da córnea, valor de Schirmer, TBUT e escore OSDI em pacientes com SS em comparação com colírio de HA isoladamente (RCT de 90 dias, n=30) 1). O tamanho da amostra é pequeno, mas é esperado como uma nova intervenção para SS grave 1).
A administração oral do probiótico IRT5 (5 cepas: L. casei, L. acidophilus, L. reuteri, B. bifidum, S. thermophilus) melhorou a produção lacrimal e a coloração da córnea em um modelo de camundongo com olho seco autoimune 3). Melhora no escore histopatológico da glândula lacrimal também foi relatada, mas nenhum efeito na densidade de células caliciformes foi observado 3). A administração oral de pré e probióticos também mostrou melhora significativa após 4 meses de tratamento 3). Ensaios clínicos em humanos ainda não foram relatados 3).
O prognóstico da SS é geralmente bom, e a maioria dos pacientes permanece estável por longos períodos. Ao longo de mais de 10 anos, cerca de 30% dos pacientes não apresentam alterações nos sintomas e achados laboratoriais, 40% apresentam apenas anormalidades nos valores laboratoriais. Os 30% restantes apresentam novas lesões, como doenças pulmonares, renais e linfoma. Como marcadores prognósticos de lesões extraglandulares graves, são citados hipocomplementemia, crioglobulinemia e proteinemia M 5).
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