A ciclosporina (Cyclosporine; CsA) é um polipeptídeo neutro lipofílico com cadeias laterais de aminoácidos, classificada como um imunomodulador inibidor da calcineurina (calcineurin inhibitors).
Na patogênese da uveíte não infecciosa, sabe-se que a ativação de células T desempenha um papel central, e a ciclosporina é um medicamento que tem como alvo essa ativação.
No Japão, a indicação do uso de ciclosporina na área oftalmológica era inicialmente apenas para “doença ocular de Behçet altamente ativa”, mas em 2012, por meio de uma solicitação de conhecimento público, a indicação foi ampliada para incluir “uveíte não infecciosa diferente da doença de Behçet (uveíte não infecciosa ativa na parte intermediária ou posterior, com resposta insuficiente a medicamentos existentes e risco de perda de visão)”.
O estudo SITE (Terapia Imunossupressora Sistêmica para Doenças Oculares) é um estudo de coorte multicêntrico que confirmou a eficácia de medicamentos imunossupressores padrão em doenças inflamatórias oculares, e a ciclosporina foi avaliada como um dos medicamentos-alvo. Na coorte de ciclosporina com 373 pacientes (681 olhos), 51,9% alcançaram controle completo e sustentado da inflamação em 12 meses, e 36,1% conseguiram reduzir os esteroides (prednisona 10 mg ou menos).
QComo a posição da ciclosporina difere de outros imunossupressores?
A
Para uveíte não infecciosa, atualmente os antimetabólitos como metotrexato e micofenolato de mofetila tendem a ser usados como primeira linha. Em uma pesquisa com 221 especialistas em uveíte, apenas 8,1% dos médicos usaram ciclosporina como primeira linha, enquanto o metotrexato (57,0%) foi o mais comum. A ciclosporina é posicionada como medicamento de segunda linha, com uso limitado devido à nefrotoxicidade e hipertensão.
A ciclosporina por si só não causa uveíte, mas é usada como tratamento para uveíte. Os principais sintomas subjetivos alvo do tratamento são os seguintes:
Dor ocular e vermelhidão: Sintomas inflamatórios da uveíte anterior
Visão turva e diminuição da acuidade visual: Devido à opacidade vítrea ou edema macular
Moscas volantes: devido à inflamação do vítreo na uveíte intermediária.
Os fatores associados ao risco de efeitos colaterais da ciclosporina são os seguintes:
Idade avançada: O risco de descontinuação por toxicidade aumenta significativamente acima de 55 anos. No estudo SITE, o risco relativo ajustado foi relatado como 3,25 para idades de 55-64 anos e 5,66 para 65 anos ou mais.
Função renal reduzida: Em pacientes com histórico de doença renal, o uso deve ser considerado com cautela.
Hipertensão: O uso deve ser evitado em pacientes com hipertensão não controlada.
Dose inicial alta: A dose de 10 mg/kg/dia causa nefrotoxicidade em 75-100% dos pacientes.
Lesões do sistema nervoso central: Deve ser evitado devido a preocupações com neurotoxicidade.
Após a introdução, recomenda-se medir os níveis séricos de vale periodicamente e ajustar a dose. A medição real é feita por exame de sangue pela manhã, sem tomar o medicamento, durante as consultas regulares. O nível alvo é 100-250 ng/mL, mas como o risco de disfunção renal aumenta acima de 150 ng/mL, o alvo é frequentemente 100-120 ng/mL.
A creatinina sérica deve ser gerenciada para não aumentar mais de 30% em relação ao valor basal.
QPor que é necessário medir a concentração sanguínea de ciclosporina?
A
A ciclosporina apresenta grande variabilidade inter e intraindividual na absorção gastrointestinal, e a biodisponibilidade é afetada pelos alimentos (especialmente ingestão de gordura). O monitoramento da concentração sanguínea permite manter a eficácia clínica enquanto minimiza eventos adversos como nefrotoxicidade. A forma atual dominante, Neoral®, é uma preparação de microemulsão, mais estável na cinética sanguínea do que as preparações antigas, mas a medição regular ainda é necessária.
Como tratamento padrão no Japão, a ciclosporina é geralmente administrada na dose diária de 5 mg/kg dividida em duas doses orais (geralmente após as refeições com intervalo de 12 horas) juntamente com corticosteroides sistêmicos. Se o efeito for fraco, pode ser administrada antes das refeições para aumentar o pico de concentração sanguínea.
Para a doença de Behçet, utiliza-se o seguinte regime:
Uveíte na doença de Behçet: A ciclosporina é introduzida quando apenas a colchicina não é suficiente para controlar os surtos inflamatórios. No entanto, não é usada em pacientes com suspeita de neuro-Behçet. Com o surgimento dos agentes anti-TNF (infliximabe, adalimumabe), o uso de ciclosporina diminuiu.
Sarcoidose: Em casos resistentes a esteroides, recidiva com redução de esteroides, ou dificuldade de continuar o tratamento devido a efeitos colaterais, considera-se a adição de ciclosporina, metotrexato (não coberto pelo seguro) ou inibidor de TNFadalimumabe.
Uveíte intermediária: As opções incluem corticosteroides orais (≥4 meses), injeção sub-Tenon posterior de triancinolona acetonida, ou imunossupressores orais como ciclosporina.
Uveíte reumática (relacionada a colagenoses): Se a inflamação recidivar com a redução da dose, a administração oral de ciclosporina é uma opção terapêutica.
Se a inflamação ocular permanecer controlada, a ciclosporina pode ser reduzida gradualmente em 50–100 mg/dia, mas foram relatadas recidivas. Recomenda-se reduzir para uma dose de manutenção de 0,5 mg/kg/dia.
O mecanismo de ação da ciclosporina é inibir a calcineurina dentro das células T, bloqueando a ativação do fator nuclear de células T ativadas (NF-AT) e suprimindo a transcrição do gene que codifica a interleucina-2 (IL-2). Como a IL-2 é a principal citocina que promove a ativação e mobilização das células T, a supressão de sua produção leva à supressão da resposta imune.
A ciclosporina é metabolizada pelo sistema enzimático do citocromo P450 (CYP450). Devido à sua natureza lipofílica, a biodisponibilidade depende da ingestão de gordura na dieta e do efeito de primeira passagem hepática (cerca de 27%). A meia-vida varia de 6 a 24 horas, e cerca de 40% da concentração sérica de ciclosporina é encontrada no humor aquoso de pacientes com uveíte em terapia sistêmica. Os metabólitos são eliminados principalmente pelo sistema de excreção biliar.
Como a absorção da ciclosporina no trato gastrointestinal é influenciada pela quantidade de secreção de ácidos biliares, a concentração sanguínea era inicialmente instável. O Neoral®, amplamente utilizado atualmente, forma uma microemulsão hidrofílica no corpo e é absorvido de forma estável pelo intestino, tornando a cinética sanguínea mais estável do que as formulações antigas. No entanto, a variabilidade intra e interindividual na absorção ainda é grande, portanto o monitoramento da concentração sanguínea é indispensável.
A lesão renal causada pela ciclosporina envolve alterações funcionais e estruturais. Na biópsia renal, são observadas alterações como acidose tubular tipo IV leve, fibrose intersticial, atrofia e esclerose tubular e glomerular, e espessamento da parede arteriolar. A lesão renal progressiva pode ocorrer mesmo com função renal normal ou com redução da dose de ciclosporina.
Dados do estudo SITE mostraram que 10,7% dos pacientes interromperam o tratamento devido à toxicidade dentro de um ano, e a idade de 55 anos ou mais foi um forte preditor de interrupção (risco relativo ajustado: 3,25 para 55-64 anos, 5,66 para 65 anos ou mais).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
O estudo FAST (First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment) é um ensaio clínico randomizado que mostrou que o metotrexato teve uma taxa de sucesso significativamente maior do que o micofenolato de mofetila no tratamento de uveíte posterior e panuveíte. Esses antimetabólitos podem apresentar resultados superiores em comparação com inibidores de células T (ciclosporina), o que pode alterar o papel da ciclosporina no futuro.
As recomendações atuais de painéis internacionais de especialistas colocam os inibidores de TNF-alfa, incluindo infliximabe e adalimumabe, como terapia de primeira linha para sintomas oculares da doença de Behçet, enquanto o papel da ciclosporina está se tornando limitado.
QSe o tratamento com ciclosporina precisar ser continuado por um longo período, a função renal pode piorar no futuro?
A
O uso prolongado apresenta risco de dano renal irreversível. A insuficiência renal progressiva pode ocorrer mesmo após a redução da dose, mesmo com função renal normal. A monitorização regular dos níveis séricos de creatinina é essencial; se houver um aumento de 30% ou mais em relação ao valor basal, a redução da dose ou a descontinuação devem ser consideradas.
