Siklosporin (Cyclosporine; CsA) adalah polipeptida netral lipofilik dengan rantai samping asam amino, dan diklasifikasikan sebagai obat imunomodulator golongan inhibitor kalsineurin (calcineurin inhibitors).
Dalam patogenesis uveitis non-infeksi, aktivasi sel T diketahui memainkan peran sentral, dan siklosporin adalah obat yang menargetkan aktivasi sel T ini.
Di Jepang, indikasi penggunaan siklosporin di bidang oftalmologi awalnya hanya untuk “penyakit mata Behçet yang sangat aktif”, tetapi pada tahun 2012, melalui pengajuan pengetahuan publik, indikasi diperluas untuk mencakup “uveitis non-infeksi selain penyakit Behçet (uveitis non-infeksi aktif di bagian tengah atau posterior yang tidak cukup responsif terhadap obat yang ada dan berisiko menyebabkan penurunan penglihatan)”.
Uji SITE (Terapi Imunosupresif Sistemik untuk Penyakit Mata) adalah studi kohort multisenter yang mengkonfirmasi efektivitas obat imunosupresif standar pada penyakit radang mata, dan siklosporin dievaluasi sebagai salah satu obat target. Dalam kohort siklosporin yang melibatkan 373 pasien (681 mata), 51,9% mencapai kontrol peradangan total yang berkelanjutan dalam 12 bulan, dan 36,1% berhasil mengurangi steroid (prednison 10 mg atau kurang).
Untuk uveitis non-infeksi, saat ini obat antimetabolit seperti metotreksat dan mikofenolat mofetil cenderung digunakan sebagai lini pertama. Dalam survei terhadap 221 spesialis uveitis, hanya 8,1% dokter yang menggunakan siklosporin sebagai lini pertama, sementara metotreksat (57,0%) adalah yang paling umum. Siklosporin diposisikan sebagai obat lini kedua yang penggunaannya dibatasi oleh toksisitas ginjal dan hipertensi.
Siklosporin sendiri tidak menyebabkan uveitis, melainkan digunakan sebagai obat untuk mengobati uveitis. Gejala subjektif utama yang menjadi target pengobatan adalah sebagai berikut:
Penyakit Target Terapi
Penyakit Behçet okular: Uveitis pankronis rekuren. Kasus berat dengan lesi fundus (lesi makula, vaskulitis retina) menjadi target.
Penyakit Harada: Dapat mengurangi dosis steroid bila digunakan bersama steroid dosis tinggi.
Uveitis intermedia: Digunakan sendiri atau kombinasi pada kasus refrakter yang memerlukan terapi jangka panjang.
Birdshot retinochoroidopathy: Kombinasi dengan steroid meningkatkan kontrol peradangan vitreus.
Temuan Efek Samping
Gangguan fungsi ginjal: Peningkatan kreatinin serum. Biasanya muncul 1-3 bulan setelah mulai terapi.
Hipertensi: Efek samping penting dan penyebab utama penghentian terapi.
Hirsutisme dan hipertrofi gingiva: Dikenal sebagai efek samping kosmetik.
Gejala neurologis: Seperti tremor. Hindari pemberian pada pasien neuro-Behçet.
Faktor-faktor yang terkait dengan risiko efek samping siklosporin adalah sebagai berikut:
Pemeriksaan yang harus dilakukan sebelum dan selama pengobatan siklosporin adalah sebagai berikut.
Setelah inisiasi, dianjurkan untuk mengukur kadar trough darah secara berkala dan menyesuaikan dosis. Pengukuran aktual dilakukan dengan pemeriksaan darah pagi hari sebelum minum obat saat kunjungan rutin. Kadar target adalah 100-250 ng/mL, tetapi karena risiko gangguan fungsi ginjal meningkat pada kadar di atas 150 ng/mL, target sering ditetapkan pada 100-120 ng/mL.
Kadar kreatinin serum harus dikelola agar tidak meningkat lebih dari 30% dari baseline.
Siklosporin menunjukkan variabilitas besar antar dan intra-individu dalam absorpsi gastrointestinal, dan bioavailabilitasnya dipengaruhi oleh makanan (terutama asupan lemak). Pemantauan kadar darah memungkinkan mempertahankan efektivitas klinis sambil meminimalkan efek samping seperti nefrotoksisitas. Bentuk yang dominan saat ini, Neoral®, adalah sediaan mikroemulsi yang lebih stabil dalam kinetika darah dibandingkan sediaan lama, namun pengukuran rutin tetap diperlukan.
Sebagai pengobatan standar di Jepang, siklosporin biasanya diberikan dengan dosis harian 5 mg/kg dibagi dalam dua dosis oral (biasanya setelah makan dengan interval 12 jam) bersamaan dengan steroid sistemik. Jika efeknya lemah, dapat diberikan sebelum makan untuk meningkatkan konsentrasi puncak dalam darah.
Untuk penyakit Behçet, digunakan regimen berikut:
| Fase | Obat | Dosis |
|---|---|---|
| Fase remisi | Kolkisin (pilihan pertama) | 0,5-1,5 mg/hari |
| Fase eksaserbasi | Neoral® | 5 mg/kg/hari, dibagi 2 dosis |
| Kasus berat | Infliximab | 5 mg/kg (minggu ke-0, 2, 6, kemudian setiap 8 minggu) |
Untuk penyakit Harada, Neoral 3 mg/kg/hari (untuk berat 60 kg: 180 mg/hari dibagi 2 dosis) digunakan sebagai contoh resep.
Uveitis pada penyakit Behçet: Siklosporin diperkenalkan ketika kolchisin saja tidak cukup mengendalikan serangan inflamasi. Namun, tidak digunakan pada pasien yang diduga menderita neuro-Behçet. Dengan munculnya agen anti-TNF (infliximab, adalimumab), penggunaan siklosporin kini menurun.
Sarkoidosis: Pada kasus yang resisten steroid, kambuh saat pengurangan steroid, atau sulit melanjutkan pengobatan karena efek samping, penambahan siklosporin, metotreksat (tidak tercakup asuransi), atau penghambat TNF adalimumab dipertimbangkan.
Uveitis intermedia: Pilihan meliputi kortikosteroid oral (≥4 bulan), injeksi triamsinolon asetonida sub-Tenon posterior, atau imunosupresan oral seperti siklosporin.
Uveitis rematik (terkait penyakit kolagen): Jika inflamasi kambuh saat pengurangan dosis, pemberian siklosporin oral merupakan pilihan terapi.
Jika inflamasi mata tetap terkendali, siklosporin dapat dikurangi secara bertahap sebesar 50–100 mg/hari, namun dilaporkan terjadi kekambuhan. Disarankan untuk menurunkan hingga dosis pemeliharaan 0,5 mg/kg/hari.
Mekanisme kerja siklosporin adalah menghambat kalsineurin di dalam sel T, sehingga memblokir aktivasi faktor nuklear sel T teraktivasi (NF-AT) dan menekan transkripsi gen yang mengkode interleukin-2 (IL-2). Karena IL-2 adalah sitokin utama yang mendorong aktivasi dan mobilisasi sel T, penekanan produksinya menyebabkan penekanan respons imun.
Siklosporin dimetabolisme oleh sistem enzim sitokrom P450 (CYP450). Karena sifat lipofiliknya, bioavailabilitasnya bergantung pada asupan lemak makanan dan efek lintas pertama di hati (sekitar 27%). Waktu paruh bervariasi antara 6-24 jam, dan sekitar 40% konsentrasi serum siklosporin ditemukan di humor akuos pada pasien uveitis yang menerima terapi sistemik. Metabolit terutama dieliminasi melalui sistem ekskresi empedu.
Karena penyerapan siklosporin di saluran cerna dipengaruhi oleh jumlah sekresi asam empedu, konsentrasi darah awalnya tidak stabil. Neoral® yang banyak digunakan saat ini membentuk mikroemulsi hidrofilik di dalam tubuh dan diserap secara stabil dari usus, sehingga kinetika darahnya lebih stabil dibandingkan formulasi lama. Namun, variasi intra-individu dan antar-individu dalam penyerapan masih besar, sehingga pemantauan konsentrasi darah sangat penting.
Kerusakan ginjal akibat siklosporin disertai perubahan fungsional dan struktural. Pada biopsi ginjal, ditemukan perubahan seperti asidosis tubulus tipe IV ringan, fibrosis interstisial, atrofi dan sklerosis tubulus dan glomerulus, serta penebalan dinding arteriol. Kerusakan ginjal progresif dapat terjadi bahkan dengan fungsi ginjal normal atau saat pengurangan dosis siklosporin.
Data dari studi SITE menunjukkan bahwa 10,7% pasien menghentikan pengobatan karena toksisitas dalam satu tahun, dan usia 55 tahun atau lebih merupakan prediktor kuat penghentian (risiko relatif yang disesuaikan: 3,25 untuk usia 55-64, 5,66 untuk usia 65 ke atas).
Uji coba FAST (First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment) adalah uji coba acak terkontrol yang menunjukkan bahwa metotreksat memiliki tingkat keberhasilan pengobatan yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan mikofenolat mofetil untuk uveitis posterior dan panuveitis. Antimetabolit ini berpotensi menunjukkan hasil pengobatan yang lebih baik dibandingkan dengan penghambat sel T (siklosporin), yang dapat mengubah peran siklosporin di masa depan.
Rekomendasi panel ahli internasional saat ini menempatkan penghambat TNF-alfa, termasuk infliximab dan adalimumab, sebagai terapi lini pertama untuk gejala okular penyakit Behçet, sementara peran siklosporin semakin terbatas.
Penggunaan jangka panjang membawa risiko kerusakan ginjal ireversibel. Gangguan ginjal progresif dapat terjadi bahkan setelah pengurangan dosis, meskipun fungsi ginjal normal. Pemantauan rutin kadar kreatinin serum sangat penting; jika terjadi peningkatan 30% atau lebih dari baseline, pengurangan dosis atau penghentian harus dipertimbangkan.
