Cyclosporine (Cyclosporine; CsA) เป็นโพลีเปปไทด์ที่เป็นกลาง ไม่ชอบน้ำ มีสายข้างเป็นกรดอะมิโน จัดเป็นยากระตุ้นภูมิคุ้มกันกลุ่มยับยั้ง calcineurin (calcineurin inhibitors)
ในพยาธิกำเนิดของม่านตาอักเสบที่ไม่ติดเชื้อ เป็นที่ทราบกันว่าการกระตุ้นเซลล์ T มีบทบาทสำคัญ และ cyclosporine เป็นยาที่มุ่งเป้าไปที่การกระตุ้นเซลล์ T นี้
ในญี่ปุ่น ข้อบ่งชี้ในการใช้ cyclosporine ทางจักษุวิทยาเดิมมีเพียง “โรคตา Behçet ที่มีการดำเนินโรคสูง” แต่ในปี 2012 ผ่านการยื่นขอรับรองสาธารณะ ข้อบ่งชี้ได้ขยายให้ครอบคลุมถึง “ม่านตาอักเสบที่ไม่ติดเชื้อนอกเหนือจากโรค Behçet (ม่านตาอักเสบที่ไม่ติดเชื้อชนิด active ในส่วนกลางหรือส่วนหลัง ซึ่งตอบสนองต่อยาที่มีอยู่ไม่เพียงพอและมีความเสี่ยงต่อการสูญเสียการมองเห็น)”
การศึกษา SITE (Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye diseases) เป็นการศึกษาแบบกลุ่มตัวอย่างหลายศูนย์ที่ยืนยันประสิทธิภาพของยากดภูมิคุ้มกันมาตรฐานในโรคตาอักเสบ และ cyclosporine ได้รับการประเมินว่าเป็นหนึ่งในยาที่ศึกษา ในกลุ่ม cyclosporine ที่มีผู้ป่วย 373 ราย (681 ตา) 51.9% บรรลุการควบคุมการอักเสบอย่างสมบูรณ์และต่อเนื่องภายใน 12 เดือน และ 36.1% สามารถลดสเตียรอยด์ได้ (prednisolone 10 มก. หรือน้อยกว่า)
สำหรับม่านตาอักเสบที่ไม่ติดเชื้อ ปัจจุบันยาต้านเมตาบอไลต์ เช่น methotrexate และ mycophenolate mofetil มักถูกใช้เป็นอันดับแรก ในการสำรวจผู้เชี่ยวชาญด้านม่านตาอักเสบ 221 คน มีแพทย์เพียง 8.1% ที่ใช้ cyclosporine เป็นอันดับแรก ในขณะที่ methotrexate (57.0%) พบบ่อยที่สุด Cyclosporine ถูกจัดเป็นยาอันดับสอง ซึ่งการใช้ถูกจำกัดเนื่องจากพิษต่อไตและความดันโลหิตสูง
Cyclosporine เองไม่ได้ทำให้เกิดม่านตาอักเสบ แต่ใช้เป็นยารักษาม่านตาอักเสบ อาการหลักที่ผู้ป่วยรู้สึกซึ่งเป็นเป้าหมายของการรักษามีดังนี้:
โรคที่เป็นเป้าหมายของการรักษา
โรคเบห์เซ็ตทางตา: ม่านตาอักเสบทั่วทั้งลูกตาที่เป็นซ้ำ ผู้ป่วยหนักที่มีรอยโรคที่จอตา (รอยโรคที่จุดรับภาพ, หลอดเลือดจอตาอักเสบ) เป็นเป้าหมาย
โรคฮาราดะ: สามารถลดขนาดยาสเตียรอยด์เมื่อใช้ร่วมกับสเตียรอยด์ขนาดสูง
ม่านตาอักเสบส่วนกลาง: ใช้เดี่ยวหรือร่วมกับยาอื่นในกรณีดื้อยาที่ต้องรักษาระยะยาว
โรคเบิร์ดช็อตจอตาและคอรอยด์: การใช้ร่วมกับสเตียรอยด์ช่วยเพิ่มการควบคุมการอักเสบของวุ้นตา
อาการแสดงของผลข้างเคียง
ความผิดปกติของไต: ระดับครีเอตินินในเลือดสูงขึ้น มักปรากฏหลังเริ่มการรักษา 1-3 เดือน
ความดันโลหิตสูง: เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่สำคัญและเป็นสาเหตุหลักของการหยุดการรักษา
ขนดกและเหงือกโต: เป็นที่รู้จักในฐานะผลข้างเคียงทางรูปลักษณ์
อาการทางระบบประสาท: เช่น อาการสั่น ควรหลีกเลี่ยงการให้ยาในผู้ป่วยเบห์เซ็ตทางระบบประสาท
ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของการเกิดผลข้างเคียงของไซโคลสปอรีนมีดังนี้:
การตรวจที่ควรทำก่อนและระหว่างการรักษาด้วยไซโคลสปอรินมีดังนี้
หลังจากเริ่มการรักษา แนะนำให้วัดระดับยาในเลือดช่วง trough เป็นระยะและปรับขนาดยาตามนั้น การวัดจริงทำโดยการตรวจเลือดตอนเช้าก่อนรับประทานยาในการนัดตรวจตามปกติ ระดับเป้าหมายคือ 100-250 ng/mL แต่เนื่องจากความเสี่ยงต่อการทำงานของไตบกพร่องเพิ่มขึ้นที่ระดับสูงกว่า 150 ng/mL เป้าหมายมักตั้งไว้ที่ 100-120 ng/mL
ควรจัดการระดับครีเอตินินในเลือดไม่ให้เพิ่มขึ้นเกิน 30% จากค่าพื้นฐาน
Cyclosporine มีความแปรปรวนสูงทั้งระหว่างบุคคลและภายในบุคคลในการดูดซึมทางเดินอาหาร และชีวปริมาณออกฤทธิ์ได้รับผลกระทบจากอาหาร (โดยเฉพาะปริมาณไขมัน) การติดตามความเข้มข้นในเลือดช่วยรักษาประสิทธิภาพทางคลินิกในขณะที่ลดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ เช่น พิษต่อไต รูปแบบที่นิยมในปัจจุบันคือ Neoral® ซึ่งเป็นยาเตรียมไมโครอิมัลชัน มีความเสถียรทางจลนศาสตร์ในเลือดมากกว่ายาเตรียมเก่า แต่ยังคงต้องวัดเป็นระยะ
เป็นการรักษามาตรฐานในญี่ปุ่น โดยทั่วไปให้ cyclosporine ในขนาด 5 มก./กก./วัน แบ่งให้วันละสองครั้งทางปาก (มักให้หลังอาหารห่างกัน 12 ชั่วโมง) ร่วมกับสเตียรอยด์ชนิดทั่วร่างกาย หากผลไม่ดี อาจให้ก่อนอาหารเพื่อเพิ่มความเข้มข้นสูงสุดในเลือด
สำหรับโรค Behçet ใช้สูตรดังนี้:
| ระยะ | ยา | ขนาด |
|---|---|---|
| ระยะสงบ | Colchicine (ทางเลือกแรก) | 0.5-1.5 มก./วัน |
| ระยะกำเริบ | นีโอรัล® | 5 มก./กก./วัน แบ่งให้ 2 ครั้ง |
| กรณีรุนแรง | อินฟลิซิแมบ | 5 มก./กก. (สัปดาห์ที่ 0, 2, 6 จากนั้นทุก 8 สัปดาห์) |
สำหรับโรคฮาราดะ (Harada) ใช้ Neoral 3 มก./กก./วัน (ในกรณีน้ำหนัก 60 กก.: 180 มก./วัน แบ่งให้ 2 ครั้ง) เป็นตัวอย่างใบสั่งยา
โรคม่านตาอักเสบในโรคเบห์เซ็ต: ใช้ไซโคลสปอรีนเมื่อใช้โคลชิซินเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอในการควบคุมการอักเสบ อย่างไรก็ตาม ไม่ใช้ในผู้ป่วยที่สงสัยว่าเป็นโรคเบห์เซ็ตทางระบบประสาท ด้วยการเกิดขึ้นของยาต้าน TNF (อินฟลิซิแมบ, อะดาลิมูแมบ) โอกาสในการใช้ไซโคลสปอรีนจึงลดลง
โรคซาร์คอยโดซิส: ในกรณีที่ดื้อต่อสเตียรอยด์ เกิดการกำเริบเมื่อลดขนาดสเตียรอยด์ หรือไม่สามารถรับประทานยาต่อเนื่องได้เนื่องจากผลข้างเคียง ให้พิจารณาเพิ่มไซโคลสปอรีน เมโธเทรกเซท (นอกเหนือสิทธิประโยชน์) หรือยาต้าน TNF อะดาลิมูแมบ
ม่านตาอักเสบส่วนกลาง: ทางเลือก ได้แก่ การรับประทานคอร์ติโคสเตียรอยด์ (≥4 เดือน) การฉีดไตรแอมซิโนโลน อะซีโทไนด์ ใต้เยื่อหุ้มเทนอนส่วนหลัง หรือการรับประทานยากดภูมิคุ้มกัน เช่น ไซโคลสปอรีน
ม่านตาอักเสบรูมาติก (ที่เกี่ยวข้องกับโรคคอลลาเจน): หากการอักเสบกำเริบเมื่อลดขนาดยา การรับประทานไซโคลสปอรีนเป็นทางเลือกในการรักษา
หากควบคุมการอักเสบของตาได้ดี สามารถลดขนาดไซโคลสปอรีนลงทีละน้อย 50–100 มก./วัน แต่มีรายงานการกลับมาเป็นซ้ำ แนะนำให้ลดลงจนถึงขนาดบำรุงรักษา 0.5 มก./กก./วัน
กลไกการออกฤทธิ์ของไซโคลสปอรีนคือการยับยั้งแคลซินิวรินภายในเซลล์ที ปิดกั้นการกระตุ้นนิวเคลียร์แฟกเตอร์ของเซลล์ทีที่ถูกกระตุ้น (NF-AT) และยับยั้งการถอดรหัสของยีนที่เข้ารหัสอินเตอร์ลิวคิน-2 (IL-2) เนื่องจาก IL-2 เป็นไซโตไคน์หลักที่ส่งเสริมการกระตุ้นและการระดมเซลล์ที การยับยั้งการผลิตจึงนำไปสู่การกดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน
ไซโคลสปอรีนถูกเมแทบอลิซึมโดยระบบเอนไซม์ไซโตโครม P450 (CYP450) เนื่องจากคุณสมบัติชอบไขมัน การดูดซึมจึงขึ้นอยู่กับปริมาณไขมันในอาหารและผลของการผ่านตับครั้งแรก (ประมาณ 27%) ครึ่งชีวิตแปรผันระหว่าง 6-24 ชั่วโมง และประมาณ 40% ของความเข้มข้นของไซโคลสปอรีนในซีรัมพบในอารมณ์ขัน aqueous ในผู้ป่วยยูเวียอักเสบที่ได้รับการรักษาทั่วร่างกาย สารเมแทบอไลต์ถูกกำจัดส่วนใหญ่ผ่านระบบขับถ่ายน้ำดี
เนื่องจากการดูดซึมไซโคลสปอรีนในทางเดินอาหารได้รับผลกระทบจากปริมาณการหลั่งกรดน้ำดี ความเข้มข้นในเลือดจึงไม่เสถียรในตอนแรก Neoral® ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในปัจจุบันจะก่อตัวเป็นไมโครอิมัลชันที่ชอบน้ำในร่างกายและถูกดูดซึมอย่างคงที่จากลำไส้ ทำให้เภสัชจลนศาสตร์ในเลือดคงที่กว่าสูตรเก่า อย่างไรก็ตาม ความแปรปรวนในการดูดซึมทั้งภายในบุคคลและระหว่างบุคคลยังคงสูง ดังนั้นการติดตามความเข้มข้นในเลือดจึงเป็นสิ่งจำเป็น
ความเสียหายของไตจากไซโคลสปอรีนมาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงทั้งทางการทำงานและโครงสร้าง ในการตรวจชิ้นเนื้อไต พบการเปลี่ยนแปลง เช่น ภาวะกรดในท่อไตชนิดที่ 4 เล็กน้อย พังผืดในเนื้อเยื่อคั่นระหว่างไต ฝ่อและแข็งของท่อไตและโกลเมอรูลัส และผนังหลอดเลือดแดงเล็กหนาตัว ความเสียหายของไตที่ดำเนินไปอาจเกิดขึ้นแม้การทำงานของไตปกติหรือเมื่อลดขนาดไซโคลสปอรีน
ข้อมูลจากการศึกษา SITE พบว่า 10.7% ของผู้ป่วยหยุดการรักษาเนื่องจากพิษภายในหนึ่งปี และอายุ 55 ปีขึ้นไปเป็นปัจจัยทำนายการหยุดยาที่แข็งแกร่ง (ความเสี่ยงสัมพัทธ์ที่ปรับแล้ว: 3.25 สำหรับอายุ 55-64 ปี, 5.66 สำหรับอายุ 65 ปีขึ้นไป)
การทดลอง FAST (First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment) เป็นการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม ซึ่งแสดงให้เห็นว่า methotrexate มีอัตราความสำเร็จในการรักษาสูงกว่า mycophenolate mofetil อย่างมีนัยสำคัญสำหรับม่านตาอักเสบส่วนหลังและม่านตาอักเสบทั้งหมด ยาต้านเมตาบอไลต์เหล่านี้อาจให้ผลการรักษาที่ดีกว่าเมื่อเทียบกับยากดทีเซลล์ (cyclosporine) ซึ่งอาจเปลี่ยนบทบาทของ cyclosporine ในอนาคต
คำแนะนำจากคณะผู้เชี่ยวชาญนานาชาติในปัจจุบันระบุให้ยายับยั้ง TNF-α รวมถึง infliximab และ adalimumab เป็นการรักษาทางเลือกแรกสำหรับอาการทางตาของโรค Behçet ในขณะที่บทบาทของ cyclosporine เริ่มมีจำกัดมากขึ้น
การใช้ในระยะยาวมีความเสี่ยงต่อการเกิดความเสียหายของไตที่ไม่สามารถกลับคืนได้ การทำงานของไตที่แย่ลงแบบคืบหน้าอาจเกิดขึ้นแม้หลังจากลดขนาดยาแล้ว แม้ว่าการทำงานของไตจะปกติก็ตาม การติดตามระดับครีเอตินินในเลือดอย่างสม่ำเสมอเป็นสิ่งจำเป็น หากเพิ่มขึ้น 30% หรือมากกว่าจากค่าพื้นฐาน ควรพิจารณาลดขนาดยาหรือหยุดยา
