治疗目标疾病
环孢素（用于葡萄膜炎）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是环孢素（用于葡萄膜炎）？
Section titled “1. 什么是环孢素（用于葡萄膜炎）？”环孢素（CsA）是一种具有氨基酸侧链的中性亲脂性多肽，属于钙调神经磷酸酶抑制剂类免疫调节药。
在非感染性葡萄膜炎的病理过程中，T细胞活化起核心作用，环孢素靶向抑制T细胞活化。
在日本，环孢素最初仅适用于活动性贝赫切特病眼病，但2012年通过公开申请，适应症扩展至非贝赫切特病的非感染性葡萄膜炎（现有治疗效果不佳、有视力下降风险的活动性中间或后部非感染性葡萄膜炎）。
SITE试验（系统性免疫抑制治疗眼病研究）是一项多中心队列研究，确认了标准免疫抑制药物对眼炎性疾病的疗效，环孢素是评估的药物之一。在该试验的373名患者（681只眼）的环孢素队列中，51.9%在12个月内实现了持续的完全炎症控制，36.1%成功减量类固醇（泼尼松≤10 mg）。
Q
环孢素与其他免疫抑制剂的定位有何不同？
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”环孢素本身不会引起葡萄膜炎，而是作为葡萄膜炎的治疗药物。治疗针对的主要自觉症状如下：
副作用所见
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”与环孢素副作用发生风险相关的因素如下。
- 高龄：55岁以上患者因毒性导致停药的风险显著升高。SITE研究报告，55-64岁调整相对风险为3.25，65岁以上为5.66。
- 肾功能减退：有肾脏疾病史的患者应谨慎使用。
- 高血压：应避免用于血压控制不佳的患者。
- 高初始剂量：10 mg/kg/天的剂量下，75-100%的患者会出现肾毒性。
- 中枢神经系统病变：因担心神经毒性，应避免使用。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”环孢素治疗前和治疗期间应进行以下检查。
- 血清肌酐值：必须评估基线肾功能。
- 血压测量：排除血压控制不佳的高血压。
- 感染筛查：排除活动性或潜伏性感染。
- 肝功能检查：考虑肝毒性的可能性。
开始治疗后，建议定期监测血药谷浓度并调整剂量。实际检测时，在定期就诊时早晨未服药状态下进行血液检查。目标谷浓度为100–250 ng/mL，但超过150 ng/mL时肾功能障碍的发生率增加，因此通常以100–120 ng/mL为目标。
血清肌酐值应控制在较基线升高不超过30%。
Q
为什么需要监测环孢素的血药浓度？
A
环孢素在胃肠道吸收方面个体内和个体间差异很大，且生物利用度受饮食（尤其是脂肪摄入量）影响。通过血药浓度监测，可以在维持临床疗效的同时最小化肾毒性等不良事件。目前主流的Neoral®是微乳制剂，比旧制剂的血液动力学更稳定，但仍需定期监测。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”日本的给药方法
Section titled “日本的给药方法”作为日本的标准治疗，通常与全身性类固醇联合使用，每日剂量5 mg/kg分两次口服（一般每12小时餐后服用）。如果效果不佳，有时会在餐前给药以提高血药峰浓度。
对于白塞病，使用以下方案。
| 阶段 | 药物 | 剂量 |
|---|---|---|
| 缓解期 | 秋水仙碱（一线） | 0.5–1.5 mg/日 |
| 加重期 | 新山地明® | 5 mg/kg/日，分2次 |
| 重症病例 | 英夫利西单抗 | 5 mg/kg（第0、2、6周，之后每8周） |
对于原田病，处方示例为新山地明 3 mg/kg/日（体重60 kg时：180 mg/日，分2次）。
按疾病的定位
Section titled “按疾病的定位”白塞病眼病：当仅用秋水仙碱不能充分抑制炎症发作时，引入环孢素。但疑似神经白塞病的患者不应使用。随着抗TNF制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗）的出现，目前引入环孢素的机会已减少。
结节病：对于类固醇抵抗的病例、类固醇减量后反复复发的病例、或因副作用难以继续口服的病例，可考虑加用环孢素、甲氨蝶呤（超说明书用药）或TNF抑制剂阿达木单抗。
中间葡萄膜炎：可选择口服肾上腺皮质激素（4个月以上）、曲安奈德后部Tenon囊下注射、或口服环孢素等免疫抑制剂。
风湿性葡萄膜炎（胶原病相关）：当口服减量后炎症反复复发时，联合口服环孢素是一种治疗选择。
剂量调整与减量
Section titled “剂量调整与减量”如果眼部炎症持续得到控制，环孢素可逐步减量，每次减少50~100 mg/日，但已有炎症复发的报道。建议减至维持剂量0.5 mg/kg/日。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”环孢素的作用机制是通过抑制T细胞内的钙调磷酸酶，从而阻断活化T细胞核因子（NF-AT）的激活，并抑制编码白细胞介素-2（IL-2）的基因转录。由于IL-2是促进T细胞活化和募集的主要细胞因子，抑制其产生可导致免疫应答的抑制。
环孢素通过细胞色素P450（CYP450）酶系统代谢。由于其亲脂性，生物利用度取决于膳食脂肪摄入量和肝脏首过效应（约27%）。半衰期为6～24小时不等，在接受全身给药的葡萄膜炎患者中，血清环孢素浓度约40%出现在房水中。代谢物主要通过胆汁排泄系统消除。
环孢素的胃肠道吸收受胆汁酸分泌量的影响，因此最初血药浓度不稳定。目前广泛使用的新山地明®在体内形成亲水性微乳剂，从肠道稳定吸收，因此血药动力学比旧制剂更稳定。但吸收的个体内和个体间差异仍然很大，因此血药浓度监测必不可少。
环孢素引起的肾损伤涉及功能性和结构性改变。肾活检可见轻度IV型肾小管酸中毒、间质纤维化、肾小管和肾小球萎缩/硬化、小动脉壁增厚等变化。进行性肾损伤即使在肾功能正常时以及环孢素减量后也可能发生。
SITE试验数据显示，一年内因毒性停药的比例为10.7%，年龄≥55岁是停药的有力预测因素（校正后相对风险：55～64岁为3.25，≥65岁为5.66）。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”免疫抑制剂的比较研究
Section titled “免疫抑制剂的比较研究”FAST试验（一线抗代谢药作为类固醇节省治疗）是一项随机对照试验，显示甲氨蝶呤治疗 posterior 和全葡萄膜炎的成功率显著高于吗替麦考酚酯。这些抗代谢药可能比T细胞抑制剂（环孢素）表现出更好的治疗效果，未来环孢素的地位可能会发生变化。
与生物制剂的比较
Section titled “与生物制剂的比较”当前国际专家小组推荐将抗TNF-α抑制剂（包括英夫利西单抗和阿达木单抗）作为白塞病眼部症状的一线治疗，环孢素的作用正变得有限。
Q
如果必须长期持续环孢素治疗，将来会导致肾脏变差吗？
A
长期给药存在不可逆肾损伤的风险。即使肾功能正常，减量后也可能出现进行性肾损伤。定期监测血清肌酐水平至关重要，如果较基线升高超过30%，应考虑减量或停药。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Branford JA, et al. Current practice patterns in the management of non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol. 2025;109:482-489.
- Hesselink DA, Baarsma GS, Kuijpers RW. Experience with cyclosporine in endogenous uveitis posterior. Transplant Proc. 2004;36:372-7.
- Krause L. [Adamantiades-Behcet’s disease]. Ophthalmologe. 2005;102(4):329-34. PMID: 15668761.