Cyclosporine (Cyclosporine; CsA) là một polypeptide trung tính ưa mỡ có các chuỗi bên axit amin, được phân loại là thuốc điều hòa miễn dịch nhóm ức chế calcineurin (calcineurin inhibitors).
Trong cơ chế bệnh sinh của viêm màng bồ đào không nhiễm trùng, sự hoạt hóa tế bào T được biết là đóng vai trò trung tâm, và cyclosporine là thuốc nhắm vào sự hoạt hóa tế bào T này.
Tại Nhật Bản, chỉ định sử dụng cyclosporine trong nhãn khoa ban đầu chỉ dành cho “bệnh mắt Behçet hoạt động cao”, nhưng vào năm 2012, thông qua đơn xin công nhận công khai, chỉ định đã được mở rộng để bao gồm “viêm màng bồ đào không nhiễm trùng không phải bệnh Behçet (viêm màng bồ đào không nhiễm trùng hoạt động ở phần trung gian hoặc sau, không đáp ứng đầy đủ với thuốc hiện có và có nguy cơ giảm thị lực)”.
Nghiên cứu SITE (Liệu pháp ức chế miễn dịch toàn thân cho bệnh mắt) là một nghiên cứu thuần tập đa trung tâm xác nhận hiệu quả của các thuốc ức chế miễn dịch tiêu chuẩn trong các bệnh viêm mắt, và cyclosporine được đánh giá là một trong các thuốc mục tiêu. Trong nhóm thuần tập cyclosporine gồm 373 bệnh nhân (681 mắt), 51,9% đạt được kiểm soát viêm hoàn toàn và bền vững trong 12 tháng, và 36,1% đã giảm được steroid (prednisolone 10 mg hoặc ít hơn).
Đối với viêm màng bồ đào không nhiễm trùng, hiện nay các thuốc kháng chuyển hóa như methotrexate và mycophenolate mofetil có xu hướng được sử dụng như lựa chọn hàng đầu. Trong một khảo sát trên 221 chuyên gia viêm màng bồ đào, chỉ 8,1% bác sĩ sử dụng cyclosporine như lựa chọn đầu tiên, trong khi methotrexate (57,0%) là phổ biến nhất. Cyclosporine được xem là thuốc hàng thứ hai, bị hạn chế sử dụng do độc tính trên thận và tăng huyết áp.
Bản thân cyclosporine không gây viêm màng bồ đào, mà được sử dụng như thuốc điều trị viêm màng bồ đào. Các triệu chứng chủ quan chính là mục tiêu điều trị như sau:
Bệnh mục tiêu điều trị
Bệnh Behçet mắt: Viêm màng bồ đào toàn bộ tái phát. Các trường hợp nặng có tổn thương đáy mắt (tổn thương hoàng điểm, viêm mạch võng mạc) là đối tượng điều trị.
Bệnh Harada: Có thể giảm liều steroid khi dùng phối hợp với steroid liều cao.
Viêm màng bồ đào trung gian: Dùng đơn trị hoặc phối hợp trong các trường hợp kháng trị cần điều trị dài hạn.
Bệnh lý hắc võng mạc birdshot: Phối hợp với steroid giúp cải thiện kiểm soát viêm dịch kính.
Dấu hiệu tác dụng phụ
Rối loạn chức năng thận: Tăng creatinin huyết thanh. Thường xuất hiện sau 1-3 tháng bắt đầu điều trị.
Tăng huyết áp: Biến cố bất lợi quan trọng và là nguyên nhân chính dẫn đến ngừng điều trị.
Rậm lông và phì đại lợi: Được biết đến như tác dụng phụ về mặt thẩm mỹ.
Triệu chứng thần kinh: Như run. Tránh dùng cho bệnh nhân Behçet thần kinh.
Các yếu tố liên quan đến nguy cơ xuất hiện tác dụng phụ của cyclosporine như sau:
Các xét nghiệm cần thực hiện trước và trong khi điều trị bằng cyclosporine như sau.
Sau khi bắt đầu điều trị, nên đo nồng độ đáy trong máu định kỳ và điều chỉnh liều. Việc đo thực tế được thực hiện bằng xét nghiệm máu buổi sáng trước khi uống thuốc trong các lần khám định kỳ. Nồng độ mục tiêu là 100-250 ng/mL, nhưng vì nguy cơ suy giảm chức năng thận tăng trên 150 ng/mL, mục tiêu thường là 100-120 ng/mL.
Nồng độ creatinine huyết thanh cần được quản lý để không tăng quá 30% so với giá trị ban đầu.
Cyclosporine có sự khác biệt lớn giữa các cá thể và trong cùng một cá thể về hấp thu qua đường tiêu hóa, và sinh khả dụng bị ảnh hưởng bởi thức ăn (đặc biệt là lượng chất béo). Theo dõi nồng độ trong máu cho phép duy trì hiệu quả lâm sàng đồng thời giảm thiểu các tác dụng phụ như độc tính trên thận. Dạng hiện tại phổ biến, Neoral®, là chế phẩm vi nhũ tương, ổn định hơn về động học máu so với các chế phẩm cũ, nhưng vẫn cần đo định kỳ.
Là phương pháp điều trị tiêu chuẩn tại Nhật Bản, cyclosporine thường được dùng với liều hàng ngày 5 mg/kg chia làm hai lần uống (thường sau bữa ăn cách nhau 12 giờ) cùng với corticosteroid toàn thân. Nếu hiệu quả yếu, có thể dùng trước bữa ăn để tăng nồng độ đỉnh trong máu.
Đối với bệnh Behçet, phác đồ sau được sử dụng:
| Giai đoạn | Thuốc | Liều |
|---|---|---|
| Giai đoạn lui bệnh | Colchicine (lựa chọn đầu tiên) | 0,5-1,5 mg/ngày |
| Giai đoạn cấp | Neoral® | 5 mg/kg/ngày, chia 2 lần |
| Trường hợp nặng | Infliximab | 5 mg/kg (tuần 0, 2, 6, sau đó mỗi 8 tuần) |
Đối với bệnh Harada, Neoral 3 mg/kg/ngày (với cân nặng 60 kg: 180 mg/ngày chia 2 lần) được sử dụng như một ví dụ về đơn thuốc.
Viêm màng bồ đào trong bệnh Behçet: Cyclosporine được chỉ định khi chỉ dùng colchicine không đủ kiểm soát các đợt viêm. Tuy nhiên, không dùng cho bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh Behçet thần kinh. Với sự ra đời của các thuốc kháng TNF (infliximab, adalimumab), cơ hội sử dụng cyclosporine hiện đã giảm.
Sarcoidosis: Trong các trường hợp kháng steroid, tái phát khi giảm liều steroid, hoặc khó tiếp tục dùng thuốc do tác dụng phụ, việc bổ sung cyclosporine, methotrexate (không được bảo hiểm chi trả), hoặc thuốc ức chế TNF adalimumab được xem xét.
Viêm màng bồ đào trung gian: Các lựa chọn bao gồm corticosteroid đường uống (≥4 tháng), tiêm triamcinolone acetonide dưới bao Tenon sau, hoặc thuốc ức chế miễn dịch đường uống như cyclosporine.
Viêm màng bồ đào do thấp (liên quan đến bệnh collagen): Nếu viêm tái phát khi giảm liều, dùng cyclosporine đường uống là một lựa chọn điều trị.
Nếu tình trạng viêm mắt vẫn được kiểm soát, có thể giảm dần cyclosporine 50–100 mg/ngày, nhưng đã có báo cáo về tái phát viêm. Khuyến cáo giảm xuống liều duy trì 0,5 mg/kg/ngày.
Cơ chế tác dụng của cyclosporine là ức chế calcineurin trong tế bào T, ngăn chặn sự hoạt hóa của yếu tố nhân tế bào T hoạt hóa (NF-AT) và ức chế phiên mã gen mã hóa interleukin-2 (IL-2). Vì IL-2 là cytokine chính thúc đẩy sự hoạt hóa và huy động tế bào T, ức chế sản xuất IL-2 dẫn đến ức chế đáp ứng miễn dịch.
Cyclosporine được chuyển hóa bởi hệ thống enzyme cytochrom P450 (CYP450). Do tính ưa mỡ, sinh khả dụng phụ thuộc vào lượng chất béo trong thức ăn và hiệu ứng qua gan lần đầu (khoảng 27%). Thời gian bán thải dao động từ 6-24 giờ, và khoảng 40% nồng độ cyclosporine trong huyết thanh được tìm thấy trong thủy dịch ở bệnh nhân viêm màng bồ đào đang điều trị toàn thân. Các chất chuyển hóa được thải trừ chủ yếu qua hệ thống bài tiết mật.
Vì sự hấp thu cyclosporine ở đường tiêu hóa bị ảnh hưởng bởi lượng bài tiết acid mật, nồng độ trong máu ban đầu không ổn định. Neoral® hiện được sử dụng rộng rãi tạo thành vi nhũ tương ưa nước trong cơ thể và được hấp thu ổn định từ ruột, giúp động học trong máu ổn định hơn so với các công thức cũ. Tuy nhiên, sự khác biệt trong hấp thu giữa các cá thể và trong cùng một cá thể vẫn còn lớn, do đó việc theo dõi nồng độ trong máu là không thể thiếu.
Tổn thương thận do cyclosporine đi kèm với những thay đổi chức năng và cấu trúc. Trên sinh thiết thận, quan sát thấy các thay đổi như nhiễm toan ống thận loại IV nhẹ, xơ hóa mô kẽ, teo và xơ cứng ống thận và cầu thận, dày thành tiểu động mạch. Tổn thương thận tiến triển có thể xảy ra ngay cả khi chức năng thận bình thường hoặc khi giảm liều cyclosporine.
Dữ liệu từ nghiên cứu SITE cho thấy 10,7% bệnh nhân ngừng điều trị do độc tính trong vòng một năm, và tuổi từ 55 trở lên là yếu tố dự báo mạnh mẽ việc ngừng thuốc (nguy cơ tương đối đã hiệu chỉnh: 3,25 đối với 55-64 tuổi, 5,66 đối với 65 tuổi trở lên).
Thử nghiệm FAST (First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment) là một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, cho thấy methotrexate có tỷ lệ thành công điều trị cao hơn đáng kể so với mycophenolate mofetil đối với viêm màng bồ đào sau và toàn bộ. Các thuốc chống chuyển hóa này có khả năng cho kết quả điều trị vượt trội so với thuốc ức chế tế bào T (cyclosporine), và vai trò của cyclosporine có thể thay đổi trong tương lai.
Khuyến cáo hiện tại của hội đồng chuyên gia quốc tế xếp các thuốc ức chế TNF-α, bao gồm infliximab và adalimumab, là liệu pháp đầu tay cho các triệu chứng mắt của bệnh Behçet, trong khi vai trò của cyclosporine ngày càng hạn chế.
Sử dụng lâu dài có nguy cơ tổn thương thận không hồi phục. Suy thận tiến triển có thể xảy ra ngay cả sau khi giảm liều, ngay cả khi chức năng thận bình thường. Cần theo dõi định kỳ nồng độ creatinine huyết thanh; nếu tăng từ 30% trở lên so với mức cơ bản, cần xem xét giảm liều hoặc ngừng thuốc.
