السيكلوسبورين (Cyclosporine؛ CsA) هو بولي ببتيد محايد كاره للماء ذو سلاسل جانبية من الأحماض الأمينية، ويصنف ضمن مثبطات الكالسينيورين (calcineurin inhibitors) كدواء معدل للمناعة.
من المعروف أن تنشيط الخلايا التائية يلعب دورًا محوريًا في التسبب في التهاب العنبية غير المعدي، والسيكلوسبورين هو دواء يستهدف هذا التنشيط.
في اليابان، كان مؤشر استخدام السيكلوسبورين في طب العيون في البداية يقتصر على “مرض بهجت العيني النشط للغاية”، ولكن في عام 2012، تم توسيع المؤشر ليشمل “التهاب العنبية غير المعدي غير المرتبط بمرض بهجت (التهاب العنبية غير المعدي النشط في الجزء الأوسط أو الخلفي الذي لا يستجيب بشكل كافٍ للأدوية الحالية ويشكل خطرًا على فقدان البصر)”.
دراسة SITE (العلاج المثبط للمناعة الجهازي لأمراض العين) هي دراسة جماعية متعددة المراكز أكدت فعالية الأدوية المثبطة للمناعة القياسية في أمراض العين الالتهابية، وتم تقييم السيكلوسبورين كأحد الأدوية المستهدفة. في مجموعة السيكلوسبورين التي شملت 373 مريضًا (681 عينًا)، حقق 51.9% سيطرة كاملة ومستدامة على الالتهاب خلال 12 شهرًا، ونجح 36.1% في تقليل الستيرويد (بريدنيزون 10 ملغ أو أقل).
بالنسبة لالتهاب العنبية غير المعدي، تميل الأدوية المضادة للأيض مثل الميثوتريكسات وميكوفينولات موفيتيل إلى أن تكون الخيار الأول حاليًا. في استطلاع شمل 221 من أخصائيي التهاب العنبية، استخدم 8.1% فقط السيكلوسبورين كخيار أول، بينما كان الميثوتريكسات (57.0%) الأكثر شيوعًا. يُعتبر السيكلوسبورين خيارًا ثانيًا محدود الاستخدام بسبب السمية الكلوية وارتفاع ضغط الدم.
السيكلوسبورين في حد ذاته لا يسبب التهاب العنبية، بل يُستخدم كعلاج له. الأعراض الذاتية الرئيسية المستهدفة للعلاج هي كما يلي:
الأمراض المستهدفة للعلاج
مرض بهجت العيني: التهاب العنبية الشامل المتكرر. الحالات الشديدة المصحوبة بآفات قاعية (آفات البقعة، التهاب الأوعية الشبكية) هي المستهدفة.
مرض هارادا: يمكن تقليل جرعة الستيرويد عند استخدامه مع جرعات عالية من الستيرويد.
التهاب العنبية المتوسط: يستخدم بمفرده أو مع أدوية أخرى في الحالات المقاومة التي تتطلب علاجًا طويل الأمد.
اعتلال المشيمية والشبكية بالرصاصة: يؤدي الاستخدام المشترك مع الستيرويد إلى تحسين السيطرة على التهاب الخلط الزجاجي.
الآثار الجانبية
القصور الكلوي: ارتفاع مستوى الكرياتينين في المصل. يظهر عادةً بعد 1-3 أشهر من بدء العلاج.
ارتفاع ضغط الدم: حدث ضار مهم وسبب رئيسي لوقف العلاج.
كثرة الشعر وتضخم اللثة: معروفان كآثار جانبية ظاهرية.
الأعراض العصبية: مثل الرعاش. يجب تجنب إعطاء الدواء لمرضى بهجت العصبي.
العوامل المرتبطة بخطر ظهور الآثار الجانبية للسيكلوسبورين هي كما يلي:
الفحوصات التي يجب إجراؤها قبل وأثناء العلاج بالسيكلوسبورين هي كما يلي:
بعد بدء العلاج، يُوصى بقياس مستويات الدواء في الدم بشكل دوري وضبط الجرعة وفقًا لذلك. يتم إجراء القياسات الفعلية عن طريق فحص الدم في الصباح قبل تناول الدواء أثناء الزيارات المنتظمة. المستوى المستهدف هو 100-250 نانوغرام/مل، ولكن نظرًا لأن خطر ضعف وظائف الكلى يزداد عند مستويات أعلى من 150 نانوغرام/مل، فإن الهدف غالبًا ما يكون 100-120 نانوغرام/مل.
يجب إدارة مستوى الكرياتينين في الدم بحيث لا يرتفع أكثر من 30% عن خط الأساس.
يظهر السيكلوسبورين تباينًا كبيرًا بين الأفراد وداخل الفرد الواحد في الامتصاص المعوي، وتتأثر bioavailability أيضًا بالطعام (خاصة تناول الدهون). تتيح مراقبة تركيز الدم الحفاظ على الفعالية السريرية مع تقليل الأحداث الضائرة مثل السمية الكلوية. النوع الحالي السائد، نيورال®، هو مستحضر مستحلب دقيق، وهو أكثر استقرارًا في حركية الدم من المستحضرات القديمة، ولكن لا يزال القياس المنتظم ضروريًا.
كعلاج قياسي في اليابان، يُعطى السيكلوسبورين عادةً بجرعة يومية 5 ملغ/كغ مقسمة على جرعتين عن طريق الفم (عادةً بعد الوجبات بفاصل 12 ساعة) مع الستيرويدات الجهازية. إذا كان التأثير ضعيفًا، يمكن تناوله قبل الوجبات لزيادة التركيز الأقصى في الدم.
بالنسبة لمرض بهجت، يُستخدم النظام التالي:
| المرحلة | الدواء | الجرعة |
|---|---|---|
| مرحلة الهدأة | كولشيسين (الخيار الأول) | 0.5-1.5 ملغ/يوم |
| مرحلة التفاقم | نيورال® | 5 ملغ/كغ/يوم مقسمة على جرعتين |
| الحالات الشديدة | إنفليكسيماب | 5 ملغ/كغ (في الأسبوع 0 و2 و6، ثم كل 8 أسابيع) |
بالنسبة لمرض هارادا، يُستخدم نيورال بجرعة 3 ملغ/كغ/يوم (في حالة وزن 60 كغ: 180 ملغ/يوم مقسمة على جرعتين) كمثال للوصفة.
التهاب العين في مرض بهجت: يُستخدم السيكلوسبورين عندما لا يكون الكولشيسين وحده كافياً للسيطرة على نوبات الالتهاب. ومع ذلك، لا يُستخدم في المرضى المشتبه بإصابتهم بمرض بهجت العصبي. مع ظهور مضادات TNF (إنفليكسيماب وأداليموماب)، انخفضت فرص استخدام السيكلوسبورين.
الساركويد: في الحالات المقاومة للستيرويدات، أو التي تعاود الانتكاس عند تقليل جرعة الستيرويد، أو التي يصعب فيها الاستمرار في تناول الدواء بسبب الآثار الجانبية، يُنظر في إضافة السيكلوسبورين أو الميثوتريكسات (خارج نطاق التغطية التأمينية) أو مثبط TNF أداليموماب.
التهاب العنبية المتوسط: تشمل الخيارات تناول الستيرويدات القشرية عن طريق الفم (لمدة 4 أشهر أو أكثر) أو حقن تريامسينولون أسيتونيد تحت محفظة تينون الخلفية، أو تناول مثبطات المناعة مثل السيكلوسبورين.
التهاب العنبية الروماتويدي (المرتبط بأمراض الكولاجين): في حالة تكرار الالتهاب عند تقليل الجرعة، يُعد تناول السيكلوسبورين عن طريق الفم خياراً علاجياً.
إذا استمرت السيطرة على التهاب العين، يمكن تقليل جرعة السيكلوسبورين تدريجياً بمقدار 50-100 ملغ/يوم، ولكن تم الإبلاغ عن عودة الالتهاب. يُوصى بتخفيض الجرعة إلى جرعة صيانة تبلغ 0.5 ملغ/كغ/يوم.
آلية عمل السيكلوسبورين هي تثبيط الكالسينيورين داخل الخلايا التائية، مما يمنع تنشيط العامل النووي للخلايا التائية المنشطة (NF-AT) ويمنع نسخ الجين المشفر للإنترلوكين-2 (IL-2). نظرًا لأن IL-2 هو السيتوكين الرئيسي الذي يعزز تنشيط الخلايا التائية وتجنيدها، فإن تثبيط إنتاجه يؤدي إلى تثبيط الاستجابة المناعية.
يتم استقلاب السيكلوسبورين بواسطة نظام إنزيم السيتوكروم P450 (CYP450). نظرًا لطبيعته المحبة للدهون، تعتمد bioavailability على كمية الدهون في الطعام وتأثير المرور الأولي في الكبد (حوالي 27%). يتراوح عمر النصف بين 6-24 ساعة، ويوجد حوالي 40% من تركيز السيكلوسبورين في مصل الدم في الخلط المائي لمرضى التهاب العنبية الذين يتلقون العلاج الجهازي. تُطرح المستقلبات بشكل رئيسي عبر نظام الإفراز الصفراوي.
نظرًا لأن امتصاص السيكلوسبورين في الجهاز الهضمي يتأثر بكمية إفراز الأحماض الصفراوية، كان تركيزه في الدم غير مستقر في البداية. يشكل النيورال® المستخدم على نطاق واسع حاليًا مستحلبًا دقيقًا محبًا للماء في الجسم، ويتم امتصاصه بثبات من الأمعاء، مما يجعل حرائكه الدموية أكثر استقرارًا من المستحضرات القديمة. ومع ذلك، لا يزال هناك تباين كبير في الامتصاص بين الأفراد وداخل الفرد نفسه، لذا فإن مراقبة تركيز الدم أمر لا غنى عنه.
يترافق الضرر الكلوي الناتج عن السيكلوسبورين مع تغيرات وظيفية وهيكلية. في خزعة الكلى، تُلاحظ تغيرات مثل الحماض الأنبوبي الكلوي من النوع الرابع الخفيف، والتليف الخلالي، وضمور وتصلب الأنابيب والكبيبات، وسماكة جدران الشرايين الصغيرة. قد يحدث الضرر الكلوي التقدمي حتى مع وظيفة كلوية طبيعية أو عند تقليل جرعة السيكلوسبورين.
في بيانات دراسة SITE، توقف 10.7% من المرضى عن العلاج بسبب السمية خلال عام واحد، وكان العمر 55 عامًا أو أكثر مؤشرًا قويًا للتوقف (الخطر النسبي المعدل: 3.25 للأعمار 55-64، و5.66 للأعمار 65 فما فوق).
أظهرت تجربة FAST (العلاج الأولي بمضادات الأيض كبديل للستيرويدات) وهي تجربة عشوائية محكومة، أن الميثوتريكسات كان أكثر نجاحًا بشكل ملحوظ من ميكوفينولات موفيتيل في علاج التهاب العنبية الخلفي والشامل. تشير النتائج إلى أن مضادات الأيض هذه قد تحقق نتائج علاجية أفضل مقارنة بمثبطات الخلايا التائية (السيكلوسبورين)، مما قد يغير دور السيكلوسبورين في المستقبل.
توصي لجنة الخبراء الدولية الحالية باستخدام مثبطات عامل نخر الورم ألفا، بما في ذلك إنفليكسيماب وأداليموماب، كعلاج أولي للأعراض العينية لمرض بهجت، بينما أصبح دور السيكلوسبورين محدودًا بشكل متزايد.
الاستخدام طويل الأمد يحمل خطر تلف الكلى غير القابل للعكس. قد يحدث تدهور تدريجي في وظائف الكلى حتى بعد تقليل الجرعة، حتى لو كانت وظائف الكلى طبيعية في البداية. المراقبة المنتظمة لمستوى الكرياتينين في الدم ضرورية، وإذا زاد المستوى بنسبة 30% أو أكثر عن خط الأساس، فيجب النظر في تقليل الجرعة أو إيقاف الدواء.
