سیکلوسپورین (Cyclosporine؛ CsA) یک پلیپپتید خنثی و چربیدوست با زنجیرههای جانبی اسید آمینه است که به عنوان یک داروی تعدیلکننده ایمنی در دسته مهارکنندههای کلسینورین (calcineurin inhibitors) طبقهبندی میشود.
در پاتوژنز یووئیت غیرعفونی، فعالسازی سلولهای T نقش محوری دارد و سیکلوسپورین دارویی است که این فعالسازی سلولهای T را هدف قرار میدهد.
در ژاپن، اندیکاسیون اولیه سیکلوسپورین در چشمپزشکی فقط «بیماری چشمی بهجت با فعالیت بالا» بود، اما با درخواست عمومی در سال ۲۰۱۲، اندیکاسیون به «یووئیت غیرعفونی غیر از بیماری بهجت (یووئیت غیرعفونی میانی یا خلفی فعال که به داروهای موجود پاسخ کافی نداده و خطر کاهش بینایی وجود دارد)» گسترش یافت.
مطالعه SITE (درمان سرکوبکننده ایمنی سیستمیک برای بیماریهای چشمی) یک مطالعه کوهورت چندمرکزی است که اثربخشی داروهای استاندارد سرکوبکننده ایمنی را در بیماریهای التهابی چشمی تأیید کرده است و سیکلوسپورین به عنوان یکی از داروهای مورد بررسی ارزیابی شده است. در کوهورت سیکلوسپورین این مطالعه با ۳۷۳ نفر (۶۸۱ چشم)، تا ۱۲ ماه ۵۱.۹٪ به کنترل کامل پایدار التهاب دست یافتند و ۳۶.۱٪ در کاهش استروئید (پردنیزون ≤10 میلیگرم) موفق بودند.
در حال حاضر، برای یووئیت غیرعفونی، داروهای ضد متابولیت مانند متوترکسات و مایکوفنولات موفتیل به عنوان درمان خط اول استفاده میشوند. در یک نظرسنجی از ۲۲۱ متخصص یووئیت، تنها ۸.۱٪ از پزشکان سیکلوسپورین را به عنوان خط اول انتخاب کردند، در حالی که متوترکسات (۵۷.۰٪) بیشترین میزان را داشت. سیکلوسپورین به دلیل سمیت کلیوی و فشار خون بالا به عنوان داروی خط دوم در نظر گرفته میشود.
سیکلوسپورین به خودی خود باعث یووئیت نمیشود، بلکه به عنوان داروی درمانی برای یووئیت استفاده میشود. علائم ذهنی اصلی که هدف درمان هستند عبارتند از:
بیماریهای هدف درمان
بیماری چشمی بهجت: پانیووئیت عودکننده. موارد شدید همراه با ضایعات فوندوس (ماکولوپاتی، واسکولیت شبکیه) هدف درمان هستند.
بیماری هارادا: استفاده همزمان با دوز بالای استروئید میتواند دوز استروئید را کاهش دهد.
یووئیت میانی: در موارد مقاوم که نیاز به درمان طولانیمدت دارند، به تنهایی یا همراه با سایر داروها استفاده میشود.
کوریورتینوپاتی شات پرنده (Birdshot): همراه با استروئید، میزان کنترل التهاب زجاجیه را بهبود میبخشد.
یافتههای عوارض جانبی
اختلال عملکرد کلیه: افزایش سطح کراتینین سرم. معمولاً ۱ تا ۳ ماه پس از شروع درمان ظاهر میشود.
فشار خون بالا: یک عارضه جانبی مهم و علت اصلی قطع درمان.
پرمویی و هیپرپلازی لثه: به عنوان عوارض جانبی ظاهری شناخته میشوند.
علائم عصبی: مانند لرزش. از تجویز در بیماران مبتلا به نورو-بجت خودداری کنید.
عوامل مرتبط با خطر بروز عوارض جانبی سیکلوسپورین به شرح زیر است:
آزمایشهایی که باید قبل و در طول درمان با سیکلوسپورین انجام شوند به شرح زیر است.
پس از شروع درمان، توصیه میشود دوز دارو با اندازهگیری منظم سطح خونی (تراف) تنظیم شود. اندازهگیری معمولاً در ویزیتهای دورهای و با نمونهگیری خون صبحگاهی قبل از مصرف دارو انجام میشود. سطح هدف تراف ۱۰۰-۲۵۰ نانوگرم در میلیلیتر است، اما از آنجایی که بروز نارسایی کلیوی در سطوح بالای ۱۵۰ نانوگرم در میلیلیتر افزایش مییابد، معمولاً سطح ۱۰۰-۱۲۰ نانوگرم در میلیلیتر هدف قرار میگیرد.
سطح کراتینین سرم باید به گونهای کنترل شود که بیش از ۳۰٪ از سطح پایه افزایش نیابد.
جذب گوارشی سیکلوسپورین در افراد مختلف و حتی در یک فرد متفاوت است و فراهمی زیستی آن تحت تأثیر غذا (به ویژه میزان چربی) قرار میگیرد. پایش سطح خونی امکان حفظ اثربخشی بالینی و به حداقل رساندن عوارض جانبی مانند سمیت کلیوی را فراهم میکند. نئورال® که در حال حاضر رایج است، یک فرمول میکروامولسیون با پروفایل خونی پایدارتر نسبت به فرمول قدیمی است، اما با این حال اندازهگیری دورهای ضروری است.
درمان استاندارد در ژاپن معمولاً شامل تجویز خوراکی ۵ میلیگرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در روز، تقسیم به دو دوز (معمولاً بعد از غذا با فاصله ۱۲ ساعت) همراه با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک است. در صورت پاسخ ضعیف، ممکن است دارو قبل از غذا برای افزایش حداکثر غلظت خونی تجویز شود.
برای بیماری بهجت، رژیم زیر استفاده میشود:
| فاز | دارو | دوز |
|---|---|---|
| فاز بهبودی | کلشی سین (خط اول) | ۰.۵-۱.۵ میلیگرم در روز |
| فاز تشدید | Neoral® | 5 میلیگرم/کیلوگرم/روز، تقسیم در دو دوز |
| موارد شدید | اینفلیکسیماب | 5 میلیگرم/کیلوگرم (هفتههای 0، 2، 6 و سپس هر 8 هفته) |
برای بیماری هارادا، نمونهای از نسخه، Neoral با دوز 3 میلیگرم/کیلوگرم/روز (برای وزن 60 کیلوگرم: 180 میلیگرم/روز، تقسیم در دو دوز) استفاده میشود.
بیماری چشمی بهجت: در صورتی که کلشیسین به تنهایی نتواند حملات التهابی را به اندازه کافی کنترل کند، سیکلوسپورین تجویز میشود. با این حال، در بیماران مشکوک به نورو-بیماری بهجت استفاده نمیشود. با ظهور داروهای ضد TNF (اینفلیکسیماب، آدالیموماب)، اکنون فرصت تجویز سیکلوسپورین کاهش یافته است.
سارکوئیدوز: در موارد مقاوم به استروئید، مواردی که با کاهش دوز استروئید عود مکرر دارند، یا مواردی که به دلیل عوارض جانبی نمیتوانند مصرف خوراکی را ادامه دهند، افزودن سیکلوسپورین، متوترکسات (خارج از برچسب) یا آدالیموماب (مهارکننده TNF) در نظر گرفته میشود.
یووئیت میانی: گزینهها شامل مصرف خوراکی کورتیکواستروئید (بیش از 4 ماه)، تزریق تریامسینولون استونید به فضای تنون خلفی، یا مصرف خوراکی داروهای سرکوبکننده ایمنی مانند سیکلوسپورین است.
یووئیت روماتیسمی (مرتبط با کلاژنوز): در صورت عود مکرر التهاب با کاهش تدریجی دوز خوراکی، مصرف همزمان سیکلوسپورین خوراکی یک گزینه درمانی است.
اگر التهاب چشم همچنان کنترل شود، میتوان سیکلوسپورین را به تدریج 50 تا 100 میلیگرم در روز کاهش داد، اما عود التهاب نیز گزارش شده است. توصیه میشود دوز را تا دوز نگهدارنده 0.5 میلیگرم/کیلوگرم/روز کاهش دهید.
مکانیسم اثر سیکلوسپورین مهار کلسینورین در سلولهای T است که فعالسازی فاکتور هستهای سلول T فعال (NF-AT) را مسدود کرده و رونویسی ژن کدکننده اینترلوکین-۲ (IL-2) را سرکوب میکند. IL-2 یک سیتوکین اصلی است که فعالسازی و جذب سلولهای T را تقویت میکند، بنابراین مهار تولید آن منجر به سرکوب پاسخ ایمنی میشود.
سیکلوسپورین توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 (CYP450) متابولیزه میشود. به دلیل ماهیت چربیدوستی، فراهمی زیستی به میزان چربی رژیم غذایی و اثر عبور اول کبدی (حدود ۲۷٪) بستگی دارد. نیمهعمر بین ۶ تا ۲۴ ساعت متغیر است و در بیماران یووئیتی تحت درمان سیستمیک، حدود ۴۰٪ غلظت سرمی سیکلوسپورین در زلالیه یافت میشود. متابولیتها عمدتاً از طریق صفرا دفع میشوند.
جذب سیکلوسپورین در دستگاه گوارش تحت تأثیر ترشح اسید صفراوی است، بنابراین غلظت خونی در ابتدا ناپایدار بود. نئورال® که امروزه به طور گسترده استفاده میشود، در بدن یک میکروامولسیون آبدوست تشکیل میدهد و به طور پایدار از روده جذب میشود، بنابراین پروفایل خونی نسبت به فرمولاسیون قدیمی پایدارتر است. با این حال، تنوع درون فردی و بین فردی در جذب همچنان زیاد است، بنابراین پایش غلظت خونی ضروری است.
آسیب کلیوی ناشی از سیکلوسپورین با تغییرات عملکردی و ساختاری همراه است. در بیوپسی کلیه، تغییراتی مانند اسیدوز توبولی نوع IV خفیف، فیبروز بینابینی، آتروفی و اسکلروز توبولی و گلومرولی، و ضخیمشدن دیواره شریانچه مشاهده میشود. آسیب پیشرونده کلیوی حتی با عملکرد طبیعی کلیه و حتی با کاهش دوز سیکلوسپورین ممکن است رخ دهد.
دادههای مطالعه SITE نشان داد که ۱۰.۷٪ از بیماران به دلیل سمیت در سال اول درمان را قطع کردند و سن بالای ۵۵ سال یک پیشبینیکننده قوی برای قطع درمان بود (خطر نسبی تعدیلشده: ۳.۲۵ برای سن ۵۵-۶۴ سال، ۵.۶۶ برای سن ۶۵ سال و بالاتر).
مطالعه FAST (First-line Antimetabolites as Steroid-sparing Treatment) یک کارآزمایی تصادفی کنترلشده بود که نشان داد متوترکسات در مقایسه با مایکوفنولات موفتیل برای یووئیت خلفی و پانیووئیت به طور معنیداری نرخ موفقیت درمانی بالاتری دارد. این داروهای آنتیمتابولیت ممکن است نتایج درمانی بهتری نسبت به داروهای سرکوبکننده سلول T (سیکلوسپورین) نشان دهند و جایگاه سیکلوسپورین ممکن است در آینده تغییر کند.
توصیه فعلی پانل بینالمللی متخصصان این است که داروهای ضد TNF-α از جمله اینفلیکسیماب و آدالیموماب به عنوان درمان خط اول برای تظاهرات چشمی بیماری بهجت در نظر گرفته شوند و نقش سیکلوسپورین به طور فزایندهای محدود شده است.
مصرف طولانیمدت خطر آسیب غیرقابل برگشت کلیوی را به همراه دارد. آسیب پیشرونده کلیوی حتی پس از کاهش دوز نیز ممکن است رخ دهد، حتی اگر عملکرد کلیه در ابتدا طبیعی باشد. پایش منظم سطح کراتینین سرم ضروری است و در صورت افزایش بیش از 30٪ از سطح پایه، باید کاهش دوز یا قطع دارو در نظر گرفته شود.
