بیماری بهجت (بیماری بهجت) یک بیماری التهابی سیستمیک مقاوم با علت ناشناخته است که با چهار علامت اصلی شامل زخمهای آفتی دهان، ضایعات چشمی، زخمهای تناسلی و علائم پوستی تظاهر مییابد. التهاب حاد و گذرا است، اما عود مکرر از ویژگیهای این بیماری است. این بیماری در بزرگسالان جوان ۲۰ تا ۵۰ ساله رخ میدهد و نسبت جنسی تقریباً ۱:۱ است. یووئیت در حدود ۷۰٪ از مردان و ۴۵٪ از زنان مبتلا دیده میشود و موارد شدید در مردان جوان شایعتر است.
این بیماری در مناطق اطراف جاده ابریشم از مدیترانه تا چین و ژاپن شیوع بالایی دارد. حدود ۵۰٪ از بیماران HLA-B51 مثبت هستند (در جمعیت عمومی ۱۵٪)5) و HLA-A26 (A*2601) نیز به عنوان یک آلل خطر مستقل گزارش شده است. تصور میشود عوامل ژنتیکی ایمنی و محیطی در بروز بیماری نقش دارند. اگرچه این بیماری در گذشته نرخ بالایی از نابینایی داشت، امروزه با پیشرفت داروهای سرکوبکننده ایمنی و عوامل بیولوژیک، نرخ نابینایی کاهش یافته است.
بیماری بهجت به عنوان بیماری نادر شماره ۵۶ ثبت شده است8).
ویژگیهای بیماری
سن شروع: بزرگسالان جوان ۲۰ تا ۵۰ سال
تفاوت جنسیتی: نسبت مرد به زن تقریباً ۱:۱. ضایعات چشمی در مردان جوان شدیدتر است.
توزیع جغرافیایی: شیوع بالا در مناطق امتداد جاده ابریشم (مدیترانه تا خاورمیانه و شرق آسیا)
زمینه ژنتیکی: HLA-B51 مثبت (حدود ۵۰٪ بیماران)، HLA-A26 نیز یک عامل خطر مستقل است5)
۴ علامت اصلی
زخمهای آفتی دهان: زخمهای عودکننده دردناک. اغلب اولین علامت بیماری هستند.
علائم چشمی: ایریدوسیکلیت حاد، یووئیت خلفی، واسکولیت شبکیه
زخمهای ناحیه تناسلی: زخمهای آفتی دردناک با مرز مشخص
علائم پوستی: اریتم گرهی، ضایعات شبه فولیکولیت، فلبیت ترومبوتیک
نسبت بیماری بهجت در میان کل یووئیتها در طول زمان کاهش یافته است. در بررسی اپیدمیولوژیک سال ۲۰۰۲، ۶.۲٪ (رتبه سوم) بود، اما در سال ۲۰۰۹ به ۳.۹٪ (رتبه ششم) کاهش یافت5). علاوه بر کاهش تعداد بیماران، خفیفتر شدن بیماری نیز گزارش شده است4).
بیماری بهجت یک بیماری التهابی سیستمیک عودکننده با چهار علامت اصلی شامل زخمهای آفتی دهان، علائم چشمی، زخمهای ناحیه تناسلی و علائم پوستی است. علت آن ناشناخته است، اما مکانیسمهای خودایمنی فرض میشود. این بیماری در مناطق امتداد جاده ابریشم شایعتر است و زمینه ژنتیکی (HLA-B51) و عوامل محیطی در آن نقش دارند. ضایعات چشمی به ویژه مهم هستند و در صورت عدم درمان مناسب میتوانند منجر به نابینایی شوند.
علائم چشمی شامل تاری دید، کاهش بینایی و مگسپران در دورههای حمله التهابی است. التهاب معمولاً در یک چشم در زمانهای مختلف تکرار میشود و در نهایت حدود 90٪ موارد دوطرفه میشود. در موارد شدید، حملات چند بار در ماه و در موارد خفیف، حدود یک بار در سال برای چندین سال تا بیش از 10 سال ادامه مییابد. التهاب شبکیه محدود به ناحیه ماکولا ممکن است تکرار شود و باعث کاهش غیرقابل برگشت بینایی شود.
علائم سیستمیک شامل زخمهای آفتی دهان (حدود 90٪)، ضایعات پوستی (حدود 75٪) و زخمهای ناحیه تناسلی (حدود 50٪) است. زخمهای آفتی دهان معمولاً در زبان، مخاط گونه، لبها و لثهها ایجاد میشوند و زخمهای دردناکی با قرمزی اطراف هستند. این زخمها تقریباً همیشه در این بیماری دیده میشوند و اغلب اولین علامت هستند. ظرف 10 روز بدون جای زخم بهبود مییابند اما عود میکنند.
علائم فرعی شامل آرتریت بدون تغییر شکل یا سفتی، اپیدیدیمیت، بیماری بهجت گوارشی (زخم ایلئوسکال)، بیماری بهجت عروقی (واسکولیت) و بیماری بهجت عصبی (آنسفالومیلیت) است. علائم خارج چشمی و یافتههای چشمی همیشه همزمان نیستند، بنابراین ارزیابی وضعیت عمومی علاوه بر معاینه چشم مهم است 3).
علائم چشمی شامل دو مورد زیر است که به صورت حملهای تکرار میشوند:
(1) ایریدوسیکلیت حاد که گاهی با هیپوپیون همراه است. (2) کدورت منتشر زجاجیه، کوریورتینیت و واسکولیت شبکیه.
یافتههای مرحله اولیه و فعال حمله چشمی: التهاب چشمی حملهای. رسوبات ریز پشت قرنیه و سلولهای التهابی اتاق قدامی و هیپوپیون. ترشح فیبرین در اتاق قدامی معمولاً دیده نمیشود. ندولهای عنبیه یا زاویه ایجاد نمیکند (غیر گرانولوماتوز). در بخش خلفی، کدورت زجاجیه، پلاکهای اگزوداتیو شبکیه و خونریزی نسبتاً سریع (1-2 هفته) ناپدید میشوند که مشخصه است 3).
یافتههای دیررس 3): آتروفی کوریورتینال، سفید شدن عروق شبکیه و رنگ پریدگی دیسک بینایی → منجر به کاهش شدید عملکرد بینایی میشود.
هیپوپیون در بیماری بهجت به دلیل نفوذ نوتروفیلها رقیق است و یک سطح افقی تمیز تشکیل میدهد. با تغییر وضعیت بدن به راحتی حرکت میکند که مشخصه است و با هیپوپیون چسبناک در یووئیت مرتبط با HLA-B27 متفاوت است 3). رسوبات پشت قرنیه ریز و غیر گرانولوماتوز هستند.
در تشدید حاد رتینووئیت، کدورت زجاجیه، واسکولیت شبکیه، پلاکهای اگزوداتیو سفید شبکیه و خونریزی دیده میشود. پلاکهای سفید ناشی از نفوذ لکوسیتها و تورم فیبرهای عصبی بینایی به دلیل ایسکمی است و نسبتاً سریع (حدود یک هفته) ناپدید میشوند. واسکولیت انسدادی ممکن است باعث خونریزی مشابه انسداد شاخه ورید شبکیه شود.
در آنژیوگرافی فلورسین، حتی در غیاب حمله چشمی، نشت گسترده فلورسین از مویرگهای شبکیه (نشت سرخسی شکل) اغلب دیده میشود که برای این بیماری مشخصه است.
نمرهگذاری برای کمیسازی شدت التهاب در هر حمله چشمی. شامل ۶ مورد: التهاب اتاق قدامی (حداکثر ۴ امتیاز)، کدورت زجاجیه (حداکثر ۴ امتیاز)، ضایعات محیطی شبکیه (حداکثر ۸ امتیاز)، ضایعات شبکیه قطب خلفی (حداکثر ۴ امتیاز)، ضایعات فووئا (حداکثر ۲ امتیاز) و ضایعات عصب بینایی (حداکثر ۲ امتیاز) با حداکثر ۲۴ امتیاز. برای ارزیابی عینی شدت حمله و تعیین اثربخشی درمان استفاده میشود6).
همچنین، التهاب داخل چشمی ممکن است با آب مروارید ثانویه و گلوکوم ثانویه همراه شود و باعث اختلال بینایی گردد.
یافتههای پوستی: اریتم گرهای که عمدتاً در ساق پا رخ میدهد، ترومبوفلبیت زیرجلدی، و ضایعات شبه فولیکولیت یا شبه آکنه در صورت، گردن و پشت دیده میشود. زخمهای تناسلی، زخمهای آفتی دردناک با مرز مشخص هستند که در مردان در کیسه بیضه و آلت تناسلی و در زنان در لابیا ماژور و مینور شایعاند.
در بیماران اطفال نیز علائم چشمی شدید شامل یووئیت خلفی، واسکولیت شبکیه و پاپیلیت گزارش شده است1)، و تأخیر در تشخیص ممکن است به طور متوسط ۱۱.۳±۸.۵ ماه طول بکشد1).
هیپوپیون در بیماری بهجت به دلیل ماهیت نوتروفیلی «رقیق» است، یک سطح افقی تمیز تشکیل میدهد و با تغییر وضعیت بدن حرکت میکند. در مقابل، هیپوپیون در یووئیت مرتبط با HLA-B27 چسبناکتر است، سطح افقی تشکیل نمیدهد و ظاهری برجسته دارد3). این تفاوت در ویژگیها به تشخیص کمک میکند.
علت بیماری بهجت ناشناخته است، اما عوامل خارجی مانند میکروارگانیسمهای بیماریزا مانند استرپتوکوک و عوامل داخلی مانند زمینه ژنتیکی و ناهنجاریهای ایمنی نقش دارند. ناهنجاری عملکرد نوتروفیلها و سیتوکینها به ویژه TNF-α نقش اصلی را ایفا میکنند و واکنشهای التهابی در مخاط دهان، چشم، پوست و ناحیه تناسلی به صورت حملهای و عودکننده رخ میدهد.
| عوامل خطر | توضیحات |
|---|---|
| HLA-B51 | حدود ۵۰٪ از بیماران مثبت هستند (در مقابل ۱۵٪ در جمعیت عمومی). نشانگر ژنتیکی اصلی5) |
| HLA-A26 | به عنوان یک آلل خطر مستقل گزارش شده است2) |
| منطقه و نژاد | شیوع بالا در مناطق مسیر ابریشم (مدیترانه تا خاورمیانه تا شرق آسیا) |
| جنسیت و سن | شروع در دهه ۲۰ تا ۵۰ سالگی. ضایعات چشمی شدید در مردان جوان شایعتر است |
موارد کودکان حدود ۱.۶ تا ۷.۷٪ از کل موارد بیماری بهجت را تشکیل میدهند2) و شدت ضایعات چشمی در موارد HLA-B51 مثبت گزارش شده است1).
:::tip نکات مراقبت روزانه کلشی سین برای پیشگیری از حملات چشمی نیاز به مصرف طولانی مدت دارد. حتی اگر حملات چشمی ظاهراً فروکش کرده باشند، خودسرانه مصرف دارو را قطع نکنید. همچنین، مشخص شده است که درمان با لیزر فوتوکوآگولاسیون ممکن است حملات شدید را تحریک کند، بنابراین مشورت با پزشک معالج بسیار مهم است. :::
تشخیص بیماری بهجت بر اساس دستورالعمل بالینی گروه تحقیقاتی بیماری بهجت وزارت بهداشت، کار و رفاه (۱۹۸۷، اصلاحیه کوچک ۲۰۱۶) انجام میشود. برای تشخیص بر اساس علائم چشمی، به دستورالعمل بالینی ضایعات چشمی بیماری بهجت (۲۰۱۲)3) مراجعه کنید.
نوع کامل: تمام چهار علامت اصلی در طول دوره ظاهر شوند. نوع ناقص: سه علامت اصلی یا دو علامت اصلی به همراه دو علامت فرعی ظاهر شوند (یا علائم چشمی مشخص به همراه یک علامت اصلی دیگر و دو علامت فرعی).
پنج علامت فرعی (اصلاحیه کوچک ۲۰۱۶)8): (۱) آرتریت بدون تغییر شکل یا سفتی، (۲) اپیدیدیمیت، (۳) ضایعات گوارشی که با زخم ایلئوسکال مشخص میشوند، (۴) ضایعات عروقی، (۵) ضایعات عصبی مرکزی با شدت متوسط یا بیشتر
| نوع | شرط |
|---|---|
| کامل | هر چهار علامت اصلی ظاهر شوند |
| ناقص | سه علامت اصلی یا دو علامت اصلی + دو علامت فرعی |
| نوع ویژه | نوع رودهای، عروقی و عصبی (در صورت داشتن شرایط کامل یا ناقص و همراه با ضایعات ویژه) |
معیارهای تشخیصی بینالمللی گروه تحقیقات بینالمللی بیماری بهجت (ISG criteria, 1990) 7) نیز به طور گسترده در سطح بینالمللی استفاده میشود.
معاینات چشمی:
بررسیهای سیستمیک:
در کودکان، تشخیص اغلب با تأخیر همراه است و گزارش شده است که از شروع علائم چشمی تا تشخیص به طور متوسط 11.3±8.5 ماه طول میکشد 1).
یووئیت مرتبط با HLA-B27: هیپوپیون چسبناک و نامنظم با برآمدگی جزئی در مرکز. التهاب بخش خلفی چشم تقریباً وجود ندارد3). اندوفتالمیت قارچی: هیپوپیون و کدورت زجاجیه ایجاد میکند اما پیشرونده است. عنبیه دیابتی: به ندرت هیپوپیون سطحی (نیبو) تشکیل میدهد3).
کلشی سین خوراکی (خارج از برچسب): 0.5 تا 1.5 میلیگرم/روز، معمولاً 1 میلیگرم/روز در دو دوز منقسم. حدود 60% بیماران بهبود نسبی نشان میدهند3). عوارض جانبی: علائم گوارشی مانند اسهال، تراتوژنیسیته. حتی پس از فروکش حملات چشمی، مصرف طولانیمدت دارو ضروری است و نیاز به آزمایش خون دورهای (پایش آسیب کبدی/کلیوی، نوتروپنی، رابدومیولیز) دارد.
سیکلوسپورین (Neoral® 50 میلیگرم): 5 میلیگرم/کیلوگرم/روز (تقسیم به دو دوز). پایش با هدف سطح تراف 50 تا 200 نانوگرم/میلیلیتر.
:::caution عوارض جانبی مهم سیکلوسپورین اختلال عملکرد کلیه با شیوع بالا رخ میدهد. علاوه بر این، مشخص شده است که بیماری نورو-بهدشت در حدود 20% موارد بروز میکند، بنابراین در طول مصرف طولانیمدت باید به علائم عصبی توجه کرد3). مصرف همزمان با کلشی سین خطر میوپاتی را افزایش میدهد. :::
در موارد شدید که حفظ عملکرد بینایی دشوار است، شروع زودهنگام بدون گذر از مرحله 3 در نظر گرفته میشود3).
غربالگری قبل از تجویز (دستورالعمل استفاده از مهارکنندههای TNF) 9):
موارد منع مصرف 9): عفونتهای فعال از جمله سل (عفونتهای مایکوباکتریوم آتیپیک، عفونت ویروس هپاتیت B)، نارسایی احتقانی قلب (NYHA کلاس III یا بالاتر)، بدخیمی، بیماریهای میلینزدا (مانند مولتیپل اسکلروزیس)
پایش عوارض جانبی 9): آزمایشهای دورهای خون محیطی (لکوسیت، لنفوسیت) و بیوشیمی (شامل CRP). توجه به بروز سل و پنومونی پنوموسیستیس (رادیوگرافی قفسه سینه، CT، β-D گلوکان). توجه به فعالسازی مجدد عفونت قبلی ویروس هپاتیت B (HBV-DNA). واکنش حین انفوزیون (نظارت در حین و 2 ساعت پس از انفوزیون). همچنین توجه به حساسیت تأخیری (میالژی، راش، تب، آرترالژی که بیش از 3 روز پس از انفوزیون رخ میدهد).
شرایط پزشک و مرکز درمانی 9): متخصص چشمپزشکی تأیید شده توسط انجمن چشمپزشکی ژاپن و عضو انجمن التهاب چشم ژاپن، و تکمیل دوره آموزش الکترونیکی انجمن. مرکز درمانی باید در انجمن التهاب چشم ژاپن ثبتنام کند. همکاری با پزشک داخلی متخصص در مدیریت عوارض جانبی شدید، بیماریهای تنفسی/عفونی و مهارکنندههای TNF ضروری است.
نمونه موردی: مرد 32 ساله، HLA-B51 مثبت، نوع کامل. کنترل با سیکلوسپورین، پردنیزولون و کلشی سین دشوار → شروع اینفلیکسیماب. در یک سال قبل از شروع، مجموعاً 3 حمله چشمی در هر دو چشم → پس از شروع، حملات به مدت یک سال ناپدید شد. حدت بینایی اصلاح شده از راست 1.2/چپ 0.7 به راست 1.2/چپ 0.9 بهبود یافت. پس از 3 سال و 6 ماه همچنان بینایی خوب حفظ شد3).
در برخی موارد، کاهش یا قطع استروئید باعث تحریک حملات شدید التهابی چشمی و بدتر شدن پیشآگهی بینایی میشود. به طور کلی مصرف طولانی مدت استروئید خوراکی توصیه نمیشود، اما در موارد تغییرات اگزوداتیو شدید ماکولا، ممکن است برای مدت بسیار کوتاه حدود یک هفته استفاده شود3).
در جراحیهای کم تهاجمی داخل چشمی، قطع مهارکنندههای TNF الزامی نیست. در جراحیهای خارج چشمی یا جراحیهای تهاجمی سایر اندامها، قطع دارو بررسی شود (نیمه عمر اینفلیکسیماب حدود 8 تا 9.5 روز، آدالیموماب حدود 14 روز).
در موارد مقاوم و شدید که حملات چشمی با کلشی سین یا سیکلوسپورین کنترل نمیشود، استفاده میشود. فقط پزشکانی که متخصص انجمن چشمپزشکی ژاپن و عضو انجمن یووئیت ژاپن هستند و دوره آموزش الکترونیکی را گذراندهاند، میتوانند آن را تجویز کنند9). پس از دوزهای اولیه در هفتههای ۰، ۲ و ۶، هر ۸ هفته یکبار ادامه مییابد. غربالگری سل و هپاتیت B قبل از تجویز ضروری است.
تصور میشود که مکانیسم بروز بیماری بهجت ناشی از ترکیب عوامل ژنتیکی ایمنی و عوامل محیطی باشد.
عوامل ژنتیکی: HLA-B51 قویترین نشانگر ژنتیکی مرتبط با بیماری بهجت است و در حدود ۵۰٪ بیماران مثبت است (در مقابل ۱۵٪ افراد عادی)5). HLA-B15، B27، B40، B44، B52، B57 و A26 نیز به عنوان آللهای خطر مستقل شناسایی شدهاند2).
مکانیسم التهاب: اختلال عملکرد نوتروفیل نقش اصلی را ایفا میکند و تولید بیش از حد سیتوکینها از جمله TNF-α باعث واکنش التهابی میشود. در داخل چشم، واسکولیت انسدادی رخ میدهد که به صورت افزایش نفوذپذیری مویرگهای شبکیه (نشت فلورسین به شکل سرخس در آنژیوگرافی فلورسین) ظاهر میشود. در مرحله حاد تشدید، نفوذ لکوسیتها (نوتروفیلها) و ایسکمی منجر به تشکیل پلاکهای اگزوداتیو سفید میشود.
ویژگی التهاب غیرگرانولوماتوز: التهاب غیرگرانولوماتوز عنبیه و جسم مژگانی که در آن سلولهای التهابی توده تشکیل نمیدهند → رسوبات ریز کراتیک. این ویژگی مهمی برای تمایز از یووئیت گرانولوماتوز مانند سارکوئیدوز و بیماری هارادا است3).
عود حملهای التهاب: با تکرار حملات چشمی، آتروفی شبکیه و آتروفی عصب بینایی رخ میدهد و منجر به اختلال شدید بینایی میشود. هیپوپیون که ماهیت نوتروفیلی و قوام رقیق دارد نیز منعکسکننده مکانیسم التهابی با غلبه نوتروفیل است.
در موارد نماینده از دستورالعملها، یک دوره مطلوب به مدت 3 سال و 6 ماه گزارش شده است 3). معرفی اینفلیکسیماب به طور قابل توجهی فراوانی حملات چشمی را کاهش میدهد و بینایی را حفظ یا بهبود میبخشد 10). همچنین در یک مرور بر مصرف طولانیمدت اینفلیکسیماب در بیماری بهجت مقاوم در ژاپن، اثربخشی بالایی در کنترل حملات و حفظ بینایی نشان داده شده است 11).
مقایسه بیماران دهههای 1980 و 1990 (Yoshida 2004) یک روند به سمت خفیفتر شدن بیماری را تأیید کرده است 4). شیوع از 6.2% در سال 2002 به 3.9% در سال 2009 کاهش یافته است 5). همزمان با گسترش داروهای بیولوژیک، بروز اختلالات شدید بینایی نیز کاهش یافته است.
مهارکنندههای TNF (اینفلیکسیماب، آدالیموماب) در چندین بیماری از جمله بیماری بهجت که با یووئیت غیرعفونی همراه است، اثربخشی نشان دادهاند 12). به ویژه در موارد کودکان، درمان تهاجمی شامل اینفلیکسیماب حفظ بینایی خوبی را گزارش کرده است 1). آدالیموماب در مرحله انباشت شواهد برای بیماری بهجت است و نتایج تحقیقات آینده مورد انتظار است 9).
:::danger سلب مسئولیت این مقاله با هدف ارائه اطلاعات پزشکی تهیه شده است و دستورالعملی برای تشخیص یا درمان فردی نیست. لطفاً برای تصمیمگیری در مورد درمان، حتماً از دستورات پزشک متخصص پیروی کنید. دوز و روش مصرف داروها بسته به شرایط فردی متفاوت است، بنابراین لطفاً برای تجویز واقعی با پزشک معالج خود مشورت کنید. :::
