سارکوئیدوز یک بیماری التهابی سیستمیک با علت ناشناخته است که در اندامهای مختلف بدن گرانولومهای اپیتلیوئیدی غیرکازئوزی ایجاد میکند. از نظر بافتشناسی، ضایعات گرانولوماتوز بدون نکروز متشکل از سلولهای اپیتلیوئیدی و سلولهای غولپیکر مشخصه آن است. محلهای شایع درگیری شامل ریه، غدد لنفاوی مدیاستن، چشم و پوست است، اما قلب، مغز، استخوان، کلیه و دستگاه گوارش نیز ممکن است درگیر شوند.
در سال ۱۸۷۸، سر جاناتان هاچینسون اولین بار آن را به عنوان یک بیماری پوستی گزارش کرد. در سال ۱۹۰۹، چشمپزشک دانمارکی، هیرفورت، مواردی با مشخصههای «یووئیت، پاروتیت و تب» گزارش داد که بعدها سندرم هیرفورت نامیده شد 9).
سارکوئیدوز شایعترین علت یووئیت است. در بررسی همهگیریشناسی سال ۲۰۰۲، ۱۳.۳٪ و در بررسی سال ۲۰۰۹، ۱۰.۷٪ از کل موارد یووئیت را تشکیل میدهد (در هر دو رتبه اول) 1). ۲۰ تا ۵۰٪ از بیماران سارکوئیدوز درگیری چشمی دارند 2) و در ۳۰ تا ۴۰٪، علائم چشمی اولین تظاهر بیماری است. بیش از ۸۵٪ موارد دوطرفه هستند 2).
سن بروز در مردان در دهه ۲۰ سالگی اوج دارد و در زنان توزیع دوپیک در دهه ۲۰ و ۵۰-۶۰ سالگی نشان میدهد. شیوع در زنان بیشتر است (نسبت زن به مرد ۱.۸:۱) 1) و در سنین بالای ۵۰ سال، نسبت زنان افزایش مییابد.
سارکوئیدوز کودکان از نظر پاتوفیزیولوژی با بزرگسالان متفاوت است 3). نوع زودرس (EOS) که در زیر ۵ سال بروز میکند، معادل سندرم بلو با جهشهای ژن NOD2 (R334W, R334Q) است و سهگانه آرتریت، درماتیت و یووئیت را شامل میشود. نوع بزرگسالی که در سن ۸-۱۵ سال بروز میکند، احتمالاً ناشی از پاسخ ایمنی بیش از حد به آنتیژنهای محیطی است 3).
این بیماری شایعترین علت یووئیت است، در حالی که در اروپا، آمریکا و جنوب شرق آسیا شیوع کمتری دارد. تفاوتهای ژنتیکی (آلل HLA-DRB1) و عوامل محیطی ممکن است نقش داشته باشند، اما دلیل دقیق آن ناشناخته است 1).
علائم چشمی بسته به محل و شدت التهاب متفاوت است. شایعترین علامت، تاری دید است و به دنبال آن مگسپرانی (ناشی از کدورت زجاجیه)، کاهش بینایی، نورگریزی، قرمزی و درد چشم دیده میشود. در نوع مزمن، بیماری ممکن است بدون علامت پیشرفت کند و تشخیص به تأخیر بیفتد 2). گاهی علائم چشمی چندین سال قبل از علائم سیستمیک ظاهر میشوند.
:::caution حتی در صورت عدم وجود علائم خودگزارشی باید هوشیار بود در موارد مزمن، علائم اندک هستند. ممکن است التهاب فعال تنها با معاینات منظم چشم پزشکی تشخیص داده شود. :::
ویژگیهای یوئیت قدامی
رسوبات چرب (mutton-fat KP): خاکستری مایل به سفید، بزرگ، توزیع در نیمه تحتانی قرنیه
ندولهای عنبیه: ندول Koeppe (لبه مردمک)، ندول Busacca (روی عنبیه)
ندول زاویه: یافتهای نسبتاً اختصاصی. باعث چسبندگی قدامی عنبیه به شکل چادر میشود
چسبندگی خلفی عنبیه: شایع است و در صورت محیطی، باعث برآمدگی عنبیه (iris bombé) میشود
ویژگیهای یوئیت خلفی
کدورت زجاجیه: به شکل گلوله برفی (snowball) و رشته مروارید (string of pearls) 1)
پریفلبیت شبکیه: غلاف عروقی قطعهقطعه «ریزش شمع (candle wax drippings)» 1)
گرانولوم مشیمیه: ضایعات زرد-نارنجی پراکنده. انواع بزرگ با جداشدگی سروز شبکیه همراه است
گرانولوم سر عصب بینایی: کمتر از 5% 7). ماکروآنوریسم نیز گزارش شده است 2)
تورم غده اشکی ناشی از گرانولوم منجر به کراتوکونژنکتیویت خشک میشود. ندول ملتحمه (اغلب بدون علامت)، اسکلریت (نادر، غیرنکروزان) و گرانولوم پوست پلک نیز دیده میشود. ممکن است فلج عصب صورت و سایر اعصاب مغزی رخ دهد.
علت ناشناخته است. تصور میشود که در افراد با استعداد ژنتیکی، قرار گرفتن در معرض آنتیژنهای محیطی (آنتیژنهای استنشاقی یا عوامل عفونی) پاسخ ایمنی بیش از حد را تحریک میکند.
نقش Cutibacterium acnes (قبلاً Propionibacterium acnes) گزارش شده است. همچنین نقش DNA مایکوباکتریوم توبرکلوزیس و ویروسهای مختلف مطرح شده است2). استعداد ژنتیکی با HLA-DRB1 مرتبط است1) و خطر در موارد خانوادگی افزایش مییابد2).
| عامل خطر | توضیحات |
|---|---|
| نژاد | شایعتر در آمریکاییهای آفریقاییتبار (حدود 10 برابر سفیدپوستان) و همچنین در شمال اروپا |
| جنسیت | کمی شایعتر در زنان (نسبت زن به مرد 1.8:1) |
| سن | مردان در دهه 20، زنان در دهه 20 و 50-60 سالگی |
| HLA | ارتباط با آلل HLA-DRB11) |
| سابقه خانوادگی | داشتن خویشاوند درجه یک مبتلا به سارکوئیدوز خطر را افزایش میدهد2) |
در نوع زودرس کودکی (EOS)، جهشهای NOD2 (R334W, R334Q) باعث افزایش بیش از حد سیگنال NF-κB و ظهور سلولهای Th17 پاتولوژیک میشود3).
:::tip پیشگیری و زندگی روزمره در حال حاضر هیچ روش پیشگیری اثبات شدهای وجود ندارد. برای تشخیص زودهنگام، در صورت تداوم تاری دید یا دیدن لکههای شناور، مراجعه به چشمپزشک مهم است. :::
اصل تشخیص بر اساس ارزیابی جامع یافتههای بالینی، آزمایشگاهی و بافتشناسی است.
:::caution توجه به تجویز سیستمیک استروئید قبل از تشخیص تجویز سیستمیک استروئید ضایعات را کوچک کرده و نتیجه بیوپسی بافت را منفی کاذب میکند. مگر در موارد اورژانسی، تا زمان قطعی شدن تشخیص از تجویز سیستمیک استروئید خودداری شود. :::
قطعی (گروه تشخیص بافتی): درگیری دو یا بیش از دو عضو + گرانولوم بدون نکروز کازئوز در پاتولوژی
تقریباً قطعی (گروه تشخیص بالینی): درگیری دو یا بیش از دو عضو + مثبت بودن دو یا بیش از دو مورد از یافتههای آزمایشگاهی
وجود 2 یا بیشتر از 6 یافته، ضایعه چشمی سارکوئیدوز را مطرح میکند و بر اساس معیارهای تشخیصی تشخیص داده میشود.
ضایعات چشمی مرجع: خشکی قرنیه، اپیاسکلریت/اسکلریت، تورم غده اشکی، فلج عصب صورت
قطعی (Definitive)
بیوپسی گرانولوم غیرکازئوزی را تأیید کرده و یافتههای یووئیت سازگار وجود دارد
محتمل (Presumed)
لنفادنوپاتی دوطرفه ناف ریه (BHL) + 2 یا بیشتر از نشانههای داخل چشمی
یا 2 یا بیشتر از ناهنجاریهای سیستمیک غیر از BHL + 2 یا بیشتر از نشانههای داخل چشمی
ممکن (Possible)
3 یا بیشتر از نشانههای داخل چشمی، BHL منفی اما 2 یا بیشتر از یافتههای سیستمیک
7 نشانه داخل چشمی IWOS2): (1) KP چرب/ندول عنبیه، (2) ندول زاویه/چسبندگی عنبیه به قرنیه چادری، (3) تیرگی زجاجیه شبیه گلوله برفی/تسبیحی، (4) التهاب اطراف عروق شبکیه/ندول اطراف عروق، (5) ضایعات مومی شکل/شبیه اسکار لیزر، (6) گرانولوم پاپیلا/مشیمیه، (7) دوطرفه بودن
| اقلام آزمایش | ویژگیها/مقادیر |
|---|---|
| ACE سرم | حساسیت 73٪، ویژگی 83٪2). در طول درمان با استروئید یا مصرف مهارکنندههای ACE، به منفی کاذب توجه کنید |
| لیزوزیم سرم | بیش از 8 میلیگرم/لیتر: حساسیت 60٪، ویژگی 76٪2) |
| sIL-2R سرم | بیومارکر فعالیت بیماری2) |
| رادیوگرافی قفسه سینه/سیتی | BHL (حدود 90٪ غیرطبیعی). حساسیت سیتی 73٪8) |
| سینتیگرافی با گالیوم-67/PET-FDG | حساسیت PET 85.7٪، ویژگی 95.5٪2, 8) |
| نسبت CD4/CD8 در BAL | بیش از 3.5 مثبت در نظر گرفته میشود1, 2) |
| توبرکولین/IGRA منفی | برای رد سل ضروری است1) |
| بیوپسی بافت | استاندارد طلایی تشخیص قطعی. از طریق برونش (میزان مثبت 63-80%)5)، ملتحمه، غدد لنفاوی و پوست نیز قابل انجام است |
نمیتوان رد کرد. حساسیت 73% است و حدود یک چهارم موارد مقادیر نرمال نشان میدهند. در طول درمان با استروئید یا مصرف مهارکنندههای ACE، نتیجه منفی کاذب میشود. ارزیابی جامع یافتههای بالینی، تصویربرداری و سایر آزمایشها ضروری است2).
هر دو میتوانند ضایعات کوروئید و لنفادنوپاتی ایجاد کنند. با نسبت IL-10/IL-6 در مایع اتاق قدامی و زجاجیه (بیشتر از 1 نشاندهنده لنفوم) و الگوی جذب FDG-PET افتراق داده میشود. برای تشخیص قطعی بیوپسی بافت لازم است5).
تریامسینولون استوناید (کنالوگ-A®) 40 میلیگرم (خارج از برچسب) 1).
موارد مصرف تجویز سیستمیک 1): التهاب شدید اتاق قدامی مقاوم به درمان موضعی، کدورت شدید زجاجیه، کوریورتینیت گسترده، واسکولیت شبکیه، ادم ماکولا، ادم سر عصب بینایی، گرانولوم
پردنیزولون 0.5 تا 1.0 میلیگرم/کیلوگرم/روز به مدت 2 تا 4 هفته شروع و سپس هر 4 تا 8 هفته 5 تا 10 میلیگرم/روز کاهش مییابد 1). کل دوره درمان ممکن است 6 ماه تا بیش از یک سال طول بکشد 1).
مثال برنامه کاهش تدریجی:
| دوز | مدت |
|---|---|
| 30 میلیگرم در روز | 2 هفته |
| 20 میلیگرم در روز | 1 ماه |
| 15 میلیگرم در روز | 1 ماه |
| 10 میلیگرم در روز | 1 ماه |
| 7.5 میلیگرم در روز | 1 ماه |
| 5 میلیگرم در روز | 1 ماه |
| 5 میلیگرم در روز (یک روز در میان) | 1 ماه |
:::caution نکات احتیاط در مصرف طولانی مدت استروئید به خطر پوکی استخوان، دیابت، فشار خون بالا و عفونت توجه کنید. در موارد مصرف طولانی مدت، مصرف محافظ مخاط معده و بیس فسفونات را در نظر بگیرید. :::
برای موارد مقاوم و کاهش مصرف استروئید استفاده میشود1, 2).
معمولاً پس از ۱۲ تا ۲۴ ماه میتوان قطع کرد. در موارد عود شدید ممکن است بیش از ۵ سال ادامه یابد2).
آدالیموماب (هومیرا®): ۴۰ میلیگرم هر ۲ هفته تزریق زیرجلدی2, 4). آنتیبادی ضد TNF-α تأیید شده برای یووئیت غیرعفونی. در مطالعات VISUAL I و VISUAL II اثر مهار عود تأیید شده است4).
اینفلیکسیماب (رمیکید®): ۵ میلیگرم/کیلوگرم انفوزیون وریدی، هر ۸ هفته1). تأیید شده برای یووئیت رتینال مقاوم به درمان در بیماری بهجت، و برای سارکوئیدوز خارج از برچسب مصرف میشود.
اثربخشی اتانرسپت پایین است1). قبل از تجویز داروهای بیولوژیک، غربالگری سل و هپاتیت B ضروری است4).
جراحی آب مروارید: در زمان بهبود التهاب انجام شود. اگر التهاب کاملاً کنترل نشود، در زمان نسبتاً پایدار با استروئید خوراکی همراه با جراحی انجام شود. در صورت احتمال جراحی فیلتراسیون بعدی، ملتحمه فوقانی حفظ شده و برش قرنیهای انتخاب شود.
گلوکوم ثانویه: قطرههای کاهنده فشار (آنالوگهای پروستاگلاندین، بتا بلوکرها، مهارکنندههای کربنیک آنهیدراز، آگونیستهای آلفا۲) → CAI خوراکی → انفوزیون D-مانیتول به ترتیب استفاده میشود. ترابکولوتومی به ویژه برای گلوکوم استروئیدی مؤثر است. در صورت ناکافی بودن، ترابکولکتومی انجام میشود.
فتوکوآگولاسیون شبکیه: برای نواحی بدون عروق ناشی از واسکولیت انسدادی انجام میشود. برای آنوریسمهای شریانی کوچک شبکیه، کوآگولاسیون مستقیم انجام میشود.
جراحی زجاجیه: موارد هدف شامل اپیرتینال ممبران، سوراخ ماکولا، خونریزی زجاجیه و ادم ماکولای کیستیک مقاوم به استروئید است.
در موارد خفیف التهاب بخش قدامی چشم امکانپذیر است. در صورت وجود ضایعات بخش خلفی (ادم ماکولای کیستیک، کوریورتینیت گسترده، ضایعات عصب بینایی) تزریق زیر تِنون خلفی یا تجویز سیستمیک لازم است.
حدود دو سوم موارد سیر خوشخیم و خودمحدودشونده دارند و بدون تجویز سیستمیک استروئید، پیشآگهی بینایی خوب است. موارد مزمن نیز وجود دارند که نیاز به درمان طولانیمدت دارند. التهاب عمدتاً قدامی پیشآگهی خوبی دارد، اما تهاجم مکرر به بخش خلفی منجر به دژنراسیون شبکیه و آتروفی عصب بینایی و اختلال شدید بینایی میشود.
تشکیل گرانولوم از طریق آبشار ایمنی زیر است 2):
ویژگیهای بافتشناسی گرانولوم: تجمع سلولهای اپیتلیوئید غیرکازئوزی و لنفوسیتها. اجسام آستروئید و شائومان در داخل سلولهای غولپیکر چند هستهای. فیبروز حلقوی در اطراف ایجاد میشود 2).
پاتولوژی اصلی داخل چشمی: رسوب گرانولوم در ترابکول → اختلال در خروج زلالیه → گلوکوم ثانویه 6). نفوذ گرانولوم به دیواره عروق شبکیه → پریفلبیت → تشکیل اگزودای اشک شمعی. افزایش تولید VEGF در محیط التهابی → نئوواسکولاریزاسیون مشیمیه 10).
تولید بیش از حد ویتامین D (افزایش سنتز 1,25(OH)₂D₃ توسط ماکروفاژها) میتواند منجر به هیپرکلسیوری و هیپرکلسمی شود 2).
در نوع زودرس کودکی (جهش NOD2)، افزایش بیش از حد سیگنال NF-κB و ظهور سلولهای Th17 پاتولوژیک تشکیل گرانولوم را تسریع میکند 3).
:::danger اطلاعات در مورد مرحله تحقیقاتی برخی از درمانها و نتایج تحقیقات ذکر شده در این بخش در مرحله تحقیقاتی هستند. در عمل بالینی، تصمیمگیری باید با مشورت با پزشک متخصص انجام شود. :::
کاربرد فاریسیماب در ادم ماکولار سیستوئید مقاوم به درمان12): داروی مهارکننده دوگانه VEGF + Ang-2. در گزارش Lin 2025، در یک زن 82 ساله با CME مقاوم به استروئید، پس از دو تزریق، BCVA در هر دو چشم بهبود یافت (راست 20/200 به 20/50، چپ 20/400 به 20/63) و ضخامت شبکیه فووئال نیز به طور قابل توجهی بهبود یافت (راست 562 به 371 میکرومتر، چپ 717 به 286 میکرومتر). این اولین گزارش از کاربرد آن در سارکوئیدوز چشمی است12).
ارتباط با مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی11): Read 2025 نشان داد که در یک بیمار با سابقه سارکوئیدوز چشمی شدید، تجویز پمبرولیزوماب به مدت بیش از 2 سال منجر به عود چشمی نشد. این یک گزارش موردی است که امکان استفاده ایمن تحت نظارت دقیق را نشان میدهد.
ارتباط سارکوئیدوز با تومورهای بدخیم (سندرم سارکوئید-لنفوم)5): اختلال در مکانیسم تنظیم ایمنی ممکن است زمینهساز بروز لنفوم باشد و در پیگیری طولانیمدت باید به بروز تومور توجه داشت.
پیشرفت در تصویربرداری چندوجهی2): EDI-OCT گرانولوم کوروئید را به عنوان یک ضایعه همگن، با بازتاب کم و مرز مشخص نشان میدهد. OCTA (آنژیوگرافی توموگرافی همدوسی نوری) تشخیص نقص جریان خون مویرگی کوروئید را ممکن ساخته است. ICGA (آنژیوگرافی با سبز ایندوسیانین) برای تشخیص گرانولوم کوروئید نهفته و ارزیابی پاسخ به درمان مفید است.
پیشآگهی طولانیمدت سارکوئیدوز کودکان3): در 52 مورد از نوع بزرگسالی کودکان (میانگین پیگیری 11.5 سال)، 50% بیماری فعال را تا بزرگسالی حفظ کردند. 19% از بیمارانی که در کودکی بهبود یافته بودند، در بزرگسالی عود کردند. پیگیری مادامالعمر توصیه میشود.
گزارش جدید از نئوواسکولاریزاسیون کوروئید التهابی10): در یک کودک 14 ساله، با وجود استفاده همزمان از آدالیموماب، CNV پری پاپیلاری پیشرفت کرد و تزریق داخل زجاجیهای anti-VEGF اضافه شد.
