اثر کاهش استروئید
۶ ماه پس از شروع درمان: کاهش موفقیتآمیز استروئید در یووئیت قدامی ۴۶.۱٪، میانی ۴۱.۳٪، خلفی و پانیووئیت ۲۰.۷٪.
۱۲ ماه پس از شروع درمان: به ترتیب به ۶۲.۶٪، ۶۸.۸٪ و ۳۹.۱٪ افزایش مییابد.
متوترکسات (درمان یووئیت)
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. متوترکسات چیست؟
Section titled “1. متوترکسات چیست؟”متوترکسات (Methotrexate; MTX) یک آنالوگ اسید فولیک است که به عنوان یک داروی سرکوبکننده ایمنی با مکانیسم آنتاگونیسم متابولیسم فولات طبقهبندی میشود. از آن به عنوان داروی ضد سرطان، ضد روماتیسم و سقطکننده استفاده میشود و استفاده از آن در بیماریهای التهابی چشم از دهه ۱۹۶۰ گزارش شده است.
متوترکسات با مهار آنزیم دیهیدروفولات ردوکتاز (DHFR) از سنتز، ترمیم و تکثیر DNA جلوگیری میکند. به طور کلی در دوزهای بالا به عنوان داروی ضد سرطان و در دوزهای پایین به عنوان داروی ضد التهاب استفاده میشود.
بر اساس یک نظرسنجی بینالمللی از عملکرد بالینی، متوترکسات یکی از رایجترین داروهای تعدیلکننده ایمنی مرسوم است که در یووئیت غیرعفونی انتخاب میشود و فراوانی انتخاب آن بسته به نوع بیماری متفاوت است1).
در ژاپن، متوترکسات برای یووئیت تحت پوشش بیمه نیست، اما در یووئیت کودکان همراه با روماتیسم و یووئیت اسکلرویید اغلب تجویز میشود.
Q
متوترکسات از چه مکانیسمی برای یووئیت مؤثر است؟
A
متوترکسات علاوه بر مهار آنزیم دیهیدروفولات ردوکتاز (DHFR) و جلوگیری از سنتز DNA، میزان آپوپتوز سلولهای T را افزایش میدهد، غلظت آدنوزین درونزا را بالا میبرد و تولید سیتوکینها و پاسخ ایمنی هومورال را تغییر میدهد. این اثرات ترکیبی باعث سرکوب پاسخ ایمنی و کنترل التهاب داخل چشمی میشود.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی (به عنوان بیماری تحت درمان)
Section titled “علائم ذهنی (به عنوان بیماری تحت درمان)”علائمی که بیماران مبتلا به یووئیت غیرعفونی که متوترکسات دریافت میکنند، نشان میدهند.
- قرمزی و درد چشم: در یووئیت قدامی (ایریدوسیکلیت) شایع است.
- مگسپران و تاری دید: ناشی از کدورت زجاجیه در یووئیت میانی و خلفی.
- کاهش بینایی: ناشی از ادم ماکولا، کدورت زجاجیه و عوارض التهابی.
- فوتوفوبی (حساسیت به نور): علامت همراه با التهاب بخش قدامی چشم.
یافتههای بالینی
Section titled “یافتههای بالینی”بیماریهای اصلی یووئیت که متوترکسات برای آنها استفاده میشود و موقعیتهای مصرف آن در زیر نشان داده شده است.
| بیماری | موقعیت استفاده از متوترکسات |
|---|---|
| یووئیت مرتبط با آرتریت ایدیوپاتیک جوانان | خط اول (انتخاب ۹۳.۲٪ از پزشکان) 1) |
| یووئیت HLA-B27 مثبت | خط اول (۸۰.۱٪) 1) |
| یووئیت مرتبط با سارکوئیدوز | خط اول (۶۲.۴٪) 1) |
| پارس پلانیت (یووئیت pars planitis) | خط اول (۵۵.۲٪) 1) |
| افتالمی سمپاتیک | خط اول (۳۲.۱٪) 1) |
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”دلایل اصلی برای شروع درمان تعدیلکننده سیستم ایمنی سیستمیک با متوترکسات در یووئیت نیازمند به آن به شرح زیر است:
- یووئیت قابل کنترل با پردنیزون خوراکی (پردنیزولون) (94.1%) 1)
- تشخیص خاص یووئیت (89.1%) 1)
- عدم تحمل پردنیزون خوراکی (84.2%) 1)
- تمایل به اجتناب از عوارض جانبی طولانیمدت استروئیدها (مانند پوکی استخوان، دیابت، علائم روانی)
گزارش شده است که درمان با متوترکسات خطر یووئیت مرتبط با آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان را به طور قابل توجهی کاهش میدهد (HR 0.14 تا 0.63) 2) و ترکیب با آدالیموماب این خطر را بیشتر کاهش میدهد (HR 0.09) 2).
4. تشخیص و روشهای آزمایش
Section titled “4. تشخیص و روشهای آزمایش”در مدیریت درمان با متوترکسات، پایش منظم زیر اهمیت دارد:
ارزیابی قبل از درمان
Section titled “ارزیابی قبل از درمان”- آزمایش بیوشیمی خون (شامل آنزیمهای کبدی، کراتینین، الکترولیتها)
- شمارش کامل خون
- آزمایش کوانتیفرون یا آزمایش سل
- آزمایش سرمی ویروس هپاتیت B و C
- رادیوگرافی قفسه سینه
پایش در طول درمان
Section titled “پایش در طول درمان”برای بیماران مبتلا به یووئیت غیرعفونی که در حال بهبودی پایدار هستند، ارزیابی هر ۶ تا ۱۲ هفته شامل غربالگری سمیت دارویی توصیه میشود1). آزمایشهای روتین (بیوشیمی خون و شمارش کامل خون) معمولاً هر ۱۲ هفته تکرار میشوند.
۵. روشهای درمانی استاندارد
Section titled “۵. روشهای درمانی استاندارد”دوز مصرفی
Section titled “دوز مصرفی”روش استاندارد مصرف در ژاپن به شرح زیر است:
- دوز معمول: ۸ تا ۱۲ میلیگرم در هفته به صورت خوراکی، یک بار در هفته یا تقسیم به ۲ تا ۳ نوبت
- تجویز تزریقی: تزریق (زیرجلدی یا عضلانی) فراهمی زیستی بالاتری نسبت به خوراکی دارد
در یووئیت مزمن، اغلب با پردنیزولون کمتر از ۱۰ میلیگرم در روز ترکیب میشود.
اثربخشی درمان
Section titled “اثربخشی درمان”اثربخشی درمان با متوترکسات در زیر نشان داده شده است:
اثر کنترل التهاب
مطالعه گذشتهنگر 160 موردی: در بیش از 70% بیماران مبتلا به یووئیت، کنترل التهاب حاصل شد و در 90% موارد، بهبود یا تثبیت بینایی مشاهده گردید3).
یووئیت خلفی و پانیووئیت: متوترکسات در مقایسه با مایکوفنولات موفتیل، نرخ موفقیت درمانی بهطور معنیداری بالاتری دارد1).
ترکیب با آدالیموماب
Section titled “ترکیب با آدالیموماب”رایجترین ترکیب دارویی، متوترکسات و آدالیموماب است که در 158 مرکز از 188 مرکز (84%) استفاده میشود1). کارآزمایی تصادفیسازی شده (ADJUVITE) نشان داده است که درمان ترکیبی آدالیموماب + متوترکسات در یووئیت مرتبط با آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان، برتری معنیداری نسبت به متوترکسات به تنهایی دارد.
مکمل اسید فولیک
Section titled “مکمل اسید فولیک”مصرف اسید فولیک یک یا دو روز پس از مصرف خوراکی متوترکسات میتواند عوارض جانبی مانند اختلال عملکرد کبد و تهوع را کاهش دهد. مکملیابی همزمان اسید فولیک به عنوان یک اقدام استاندارد توصیه میشود.
Q
چند ماه پس از شروع متوترکسات اثر آن ظاهر میشود؟
A
بسیاری از داروهای سرکوبکننده ایمنی چند هفته طول میکشد تا اثر کنند. متوترکسات نیز به همین صورت است و معمولاً ۳ تا ۶ ماه پس از شروع درمان، اثربخشی آن ارزیابی میشود. دوره درمان معمولاً بیش از ۲ سال طول میکشد و تا زمانی که التهاب در حالت بهبودی باقی بماند، ادامه مییابد1).
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری”متوترکسات با مهار آنزیم دیهیدروفولات ردوکتاز (DHFR) از تولید تتراهیدروفولات جلوگیری میکند. تتراهیدروفولات برای سنتز، ترمیم و تکثیر DNA ضروری است، بنابراین متوترکسات به طور انتخابی روی سلولهای در حال تکثیر اثر میگذارد.
مکانیسمهای دقیق سرکوب ایمنی متعدد هستند4).
- مهار دیهیدروفولات ردوکتاز و اینترلوکین-۱β: از تکثیر سلولهای ایمنی و تولید سایتوکاینهای التهابی جلوگیری میکند
- تقویت آپوپتوز سلولهای T: باعث مرگ سلولهای T فعال میشود
- افزایش غلظت آدنوزین: تولید آدنوزین، یک واسطه ضدالتهابی درونزا را افزایش داده و اثر تعدیلکننده ایمنی اعمال میکند
- تغییر در تولید سایتوکاین و پاسخ ایمنی هومورال: از تکثیر سلولهای B و T جلوگیری کرده و تولید آنتیبادی را کاهش میدهد
با مهار مسیر آنزیم اینوزین مونوفسفات دهیدروژناز، مشابه مکانیسم مهار تبدیل اینوزین مونوفسفات به گوانوزین مونوفسفات، سنتز دوباره پورین نوکلئوتیدها مهار میشود.
۷. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “۷. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”آزمایش FAST (متوترکسات در مقابل مایکوفنولات موفتیل)
Section titled “آزمایش FAST (متوترکسات در مقابل مایکوفنولات موفتیل)”در یک کارآزمایی تصادفیشده مقایسه اثربخشی (آزمایش FAST) برای یووئیت غیرعفونی خلفی و پانیووئیت، متوترکسات نرخ موفقیت درمانی بالاتری نسبت به مایکوفنولات موفتیل نشان داد. اگرچه در کل انواع یووئیت تفاوت معنیداری وجود نداشت، اما در یووئیت خلفی و پانیووئیت، متوترکسات برتر بود5).
ادغام در دستورالعمل غربالگری آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان
Section titled “ادغام در دستورالعمل غربالگری آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان”در دستورالعمل غربالگری یووئیت مرتبط با آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان در کشورهای شمال اروپا، مشخص شده است که درمان با متوترکسات خطر ابتلا به بیماری را به طور معنیداری کاهش میدهد (HR 0.14 تا 0.63) و منطقیسازی دفعات غربالگری در کودکان تحت درمان با متوترکسات یا مهارکنندههای فاکتور نکروز تومور مونوکلونال در حال بررسی است2).
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Branford JA, Bodaghi B, Ferreira LB, McCluskey P, Thorne JE, Matthews JM, Smith JR. Use of immunomodulatory treatment for non-infectious uveitis: an International Ocular Inflammation Society report of real-world practice. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482-489. doi:10.1136/bjo-2024-326239.
- Leinonen ST, Kotaniemi K, Löfgren R, et al. A Nordic screening guideline for juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Acta Ophthalmologica. 2022;100:e1-e8.
- Samson CM, Waheed N, Baltatzis S, Foster CS. Methotrexate therapy for chronic noninfectious uveitis: analysis of a case series of 160 patients. Ophthalmology. 2001;108(6):1134-1139.
- Friedman B, Cronstein B. Methotrexate mechanism in treatment of rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2019;86(3):301-307.
- Rathinam SR, Gonzales JA, Thundikandy R, et al.; FAST Research Group. Effect of corticosteroid-sparing treatment with mycophenolate mofetil vs methotrexate on inflammation in patients with uveitis: a randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(10):936-945. doi:10.1001/jama.2019.12618.