Le méthotrexate (MTX) est un analogue de l’acide folique, classé comme immunosuppresseur agissant par antagonisme du métabolisme des folates. Utilisé comme anticancéreux, antirhumatismal et abortif, son usage dans les maladies inflammatoires oculaires est rapporté depuis les années 1960.
Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase (DHFR), perturbant la synthèse, la réparation et la réplication de l’ADN. À haute dose, il est utilisé comme anticancéreux ; à faible dose, comme anti-inflammatoire.
Selon une enquête internationale sur les pratiques cliniques, le méthotrexate est l’un des immunomodulateurs conventionnels les plus prescrits pour les uvéites non infectieuses, avec une fréquence variable selon le type de maladie 1).
Au Japon, le méthotrexate n’est pas approuvé pour les uvéites, mais il est souvent prescrit pour les uvéites juvéniles associées aux rhumatismes et les scléro-uvéites.
Le méthotrexate inhibe la DHFR, bloquant la synthèse d’ADN, augmente l’apoptose des lymphocytes T, élève la concentration d’adénosine endogène et modifie la production de cytokines et la réponse immunitaire humorale. Ces actions combinées suppriment la réponse immunitaire et contrôlent l’inflammation intraoculaire.
Symptômes présentés par les patients atteints d’uvéite non infectieuse traitée par méthotrexate.
Le tableau ci-dessous présente les principales uvéites traitées par le méthotrexate et les situations dans lesquelles il est utilisé.
| Maladie | Indication du méthotrexate |
|---|---|
| Uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique | Premier choix (93,2 % des médecins le choisissent) 1) |
| Uvéite HLA-B27 positive | Premier choix (80,1 %) 1) |
| Uvéite associée à la sarcoïdose | Premier choix (62,4 %) 1) |
| Pars planite | Premier choix (55,2 %) 1) |
| Ophtalmie sympathique | Premier choix (32,1 %) 1) |
Les principales raisons d’envisager l’instauration d’un traitement immunomodulateur systémique nécessitant du méthotrexate pour l’uvéite sont les suivantes :
Il a été rapporté que le traitement par méthotrexate réduit significativement le risque d’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique (HR 0,14 à 0,63) 2), et le risque est encore réduit en association avec l’adalimumab (HR 0,09) 2).
Dans la gestion du traitement par méthotrexate, une surveillance régulière est importante.
Chez les patients atteints d’uvéite non infectieuse en rémission, une évaluation toutes les 6 à 12 semaines, incluant un dépistage de la toxicité médicamenteuse, est recommandée1). Les examens de routine (biochimie sanguine, numération formule sanguine) sont souvent répétés toutes les 12 semaines environ.
La posologie standard au Japon est la suivante.
Dans l’uvéite chronique, elle est souvent associée à une prednisolone à moins de 10 mg/jour.
L’efficacité du traitement par méthotrexate est présentée ci-dessous.
Effet d'épargne des corticoïdes
6 mois après le début du traitement : Réduction réussie des corticoïdes dans 46,1 % des uvéites antérieures, 41,3 % des uvéites intermédiaires et 20,7 % des uvéites postérieures ou panuvéites.
12 mois après le début du traitement : Augmentation respectivement à 62,6 %, 68,8 % et 39,1 %.
Effet de contrôle de l'inflammation
Étude rétrospective de 160 cas : Contrôle de l’inflammation obtenu chez plus de 70 % des patients atteints d’uvéite, amélioration ou stabilisation de l’acuité visuelle chez 90 % 3).
Uvéite postérieure et panuvéite : Le méthotrexate présente un taux de succès thérapeutique significativement plus élevé que le mycophénolate mofétil 1).
L’association médicamenteuse la plus courante est le méthotrexate et l’adalimumab, utilisée dans 158 des 188 établissements (84 %) 1). Un essai contrôlé randomisé (essai ADJUVITE) a rapporté une supériorité significative de l’association adalimumab + méthotrexate par rapport au méthotrexate seul dans l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique.
Il est connu que la prise d’acide folique le lendemain ou le surlendemain de la prise de méthotrexate peut réduire les effets secondaires tels que les troubles hépatiques et les nausées. La supplémentation simultanée en acide folique est recommandée comme pratique standard.
De nombreux immunosuppresseurs nécessitent plusieurs semaines pour agir. Le méthotrexate ne fait pas exception ; l’effet est généralement évalué après 3 à 6 mois de traitement. La durée du traitement est généralement de 2 ans ou plus, et il est poursuivi tant que l’inflammation reste en rémission1).
Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase (DHFR), empêchant la production de tétrahydrofolate. Le tétrahydrofolate étant essentiel à la synthèse, à la réparation et à la réplication de l’ADN, le méthotrexate agit sélectivement sur les cellules en prolifération.
Les mécanismes immunosuppresseurs spécifiques sont multiples4).
En inhibant la voie de l’inosine monophosphate déshydrogénase, similaire à l’inhibition de la conversion de l’inosine monophosphate en guanosine monophosphate, la synthèse de novo des purines nucléotides est bloquée.
Dans l’essai randomisé d’efficacité comparative (essai FAST) portant sur les uvéites postérieures et panuvéites non infectieuses, le méthotrexate a montré un taux de succès thérapeutique plus élevé que le mycophénolate mofétil pour les uvéites postérieures et panuvéites. Globalement, pour toutes les formes d’uvéite, il n’y avait pas de différence significative, mais en se limitant aux uvéites postérieures et panuvéites, le méthotrexate était supérieur5).
Les directives nordiques de dépistage de l’uvéite associée à l’arthrite juvénile idiopathique reconnaissent que le traitement par méthotrexate réduit significativement le risque de développer la maladie (HR 0,14 à 0,63), et une rationalisation de la fréquence de dépistage chez les enfants sous méthotrexate ou sous inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale monoclonal est à l’étude2).
