类固醇减量效果
甲氨蝶呤（用于葡萄膜炎治疗）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是甲氨蝶呤？
Section titled “1. 什么是甲氨蝶呤？”甲氨蝶呤（Methotrexate; MTX）是叶酸类似物，属于具有叶酸代谢拮抗机制的免疫抑制剂。它被用作抗恶性肿瘤药、抗风湿药和堕胎药，自20世纪60年代起就有用于眼炎性疾病的报道。
甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶（DHFR），干扰DNA的合成、修复和细胞复制。通常，高剂量用作抗癌药，低剂量用作抗炎药。
国际临床实践调查显示，甲氨蝶呤是非感染性葡萄膜炎中最常选用的传统免疫调节药物之一，选择频率因疾病类型而异1)。
在日本，甲氨蝶呤用于葡萄膜炎属于医保外用药，但在风湿相关的儿童葡萄膜炎和巩膜葡萄膜炎中常被处方。
Q
甲氨蝶呤通过什么机制治疗葡萄膜炎？
A
甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）阻断DNA合成，提高T细胞凋亡率，升高内源性腺苷浓度，并改变细胞因子产生和体液免疫应答。这些综合作用抑制免疫反应，从而控制眼内炎症。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”自觉症状（作为治疗对象的疾病）
Section titled “自觉症状（作为治疗对象的疾病）”使用甲氨蝶呤的非感染性葡萄膜炎患者呈现的症状。
显示甲氨蝶呤治疗的主要葡萄膜炎疾病及其使用场景。
| 疾病 | 甲氨蝶呤使用场景 |
|---|---|
| 幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎 | 一线选择（93.2%的医生选择）1) |
| HLA-B27阳性葡萄膜炎 | 一线选择（80.1%）1) |
| 结节病相关葡萄膜炎 | 一线选择（62.4%）1) |
| 睫状体平坦部炎（pars planitis） | 一线选择（55.2%）1) |
| 交感性眼炎 | 一线选择（32.1%）1) |
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”考虑开始使用甲氨蝶呤进行全身免疫调节治疗葡萄膜炎的主要原因如下：
- 口服泼尼松（泼尼松龙）无法控制的葡萄膜炎（94.1%）1)
- 特定的葡萄膜炎诊断（89.1%）1)
- 口服泼尼松不耐受（84.2%）1)
- 希望避免长期慢性使用类固醇的副作用（如骨质疏松、糖尿病、精神症状等）
据报道，甲氨蝶呤治疗可显著降低幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎的风险（HR 0.14~0.63）2)，与阿达木单抗联用可进一步降低风险（HR 0.09）2)。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”在甲氨蝶呤治疗的管理中，以下定期监测很重要：
- 血液生化检查（包括肝酶、肌酐、电解质）
- 全血细胞计数
- Quantiferon试验或结核菌素试验
- 乙型和丙型肝炎病毒血清学检查
- 胸部X线
治疗中的监测
Section titled “治疗中的监测”对于处于缓解期的非感染性葡萄膜炎患者，建议每6至12周进行一次评估，包括药物毒性筛查1)。常规检查（血液生化和全血细胞计数）通常每12周重复一次。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”日本的标准给药方法如下。
- 常规剂量：每周口服8–12 mg，可一次服用或分2–3次服用
- 非口服给药：注射（皮下或肌肉内）比口服具有更高的生物利用度
在慢性葡萄膜炎中，常与每日低于10 mg的泼尼松龙联合使用。
甲氨蝶呤治疗的效果如下所示。
与阿达木单抗联合使用
Section titled “与阿达木单抗联合使用”最常见的药物组合是甲氨蝶呤和阿达木单抗，188家机构中有158家（84%）使用1)。一项随机对照试验（ADJUVITE试验）报告，阿达木单抗联合甲氨蝶呤治疗幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎，显著优于甲氨蝶呤单药治疗。
在服用甲氨蝶呤的次日或隔日服用叶酸，可减轻肝功能障碍和恶心等副作用。建议常规补充叶酸。
Q
开始使用甲氨蝶呤后几个月能见效？
A
许多免疫抑制剂需要数周才能起效。甲氨蝶呤也是如此，通常在开始治疗后3-6个月评估疗效。治疗期通常持续2年以上，并在炎症维持缓解状态期间继续使用1)。
6. 病理生理学/详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学/详细发病机制”甲氨蝶呤抑制二氢叶酸还原酶（DHFR），阻碍四氢叶酸的生成。由于四氢叶酸对DNA合成、修复和细胞复制至关重要，因此它选择性地作用于增殖中的细胞。
具体的免疫抑制机制多种多样4)。
- 抑制二氢叶酸还原酶和白细胞介素-1β：抑制免疫细胞增殖和炎症细胞因子产生。
- 促进T细胞凋亡：促进活化T细胞的细胞死亡。
- 增加腺苷浓度：增加内源性抗炎介质腺苷的产生，发挥免疫调节作用。
- 细胞因子产生和体液免疫应答的变化：抑制B细胞和T细胞增殖，减少抗体产生。
通过抑制肌苷一磷酸脱氢酶途径（类似于将肌苷一磷酸转化为鸟苷一磷酸所需的肌苷一磷酸脱氢酶的抑制），抑制嘌呤核苷酸的从头合成。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”FAST试验（甲氨蝶呤 vs 吗替麦考酚酯）
Section titled “FAST试验（甲氨蝶呤 vs 吗替麦考酚酯）”针对非感染性后葡萄膜炎和全葡萄膜炎的随机对照有效性试验（FAST试验）显示，在后葡萄膜炎和全葡萄膜炎中，甲氨蝶呤的治疗成功率高于吗替麦考酚酯。虽然所有类型的葡萄膜炎总体无显著差异，但仅限于后葡萄膜炎和全葡萄膜炎时，甲氨蝶呤更优5)。
纳入幼年特发性关节炎筛查指南
Section titled “纳入幼年特发性关节炎筛查指南”在北欧的幼年特发性关节炎相关葡萄膜炎筛查指南中，甲氨蝶呤治疗被认为能显著降低疾病发生风险（HR 0.14~0.63），目前正在考虑对接受甲氨蝶呤或单克隆肿瘤坏死因子抑制剂治疗的儿童合理化筛查频率2)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Branford JA, Bodaghi B, Ferreira LB, McCluskey P, Thorne JE, Matthews JM, Smith JR. Use of immunomodulatory treatment for non-infectious uveitis: an International Ocular Inflammation Society report of real-world practice. Br J Ophthalmol. 2025;109(4):482-489. doi:10.1136/bjo-2024-326239.
- Leinonen S. A Nordic screening guideline for juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Acta Ophthalmol. 2023;101(4):465-468. doi:10.1111/aos.15299. PMID:36458735.
- Samson CM, Waheed N, Baltatzis S, Foster CS.. Methotrexate therapy for chronic noninfectious uveitis: analysis of a case series of 160 patients. Ophthalmology. 2001;108(6):1134-1139. doi:10.1016/s0161-6420(01)00576-0. PMID:11382642.
- Friedman B, Cronstein B.. Methotrexate mechanism in treatment of rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2019;86(3):301-307. doi:10.1016/j.jbspin.2018.07.004. PMID:30081197; PMCID:PMC6360124.
- Rathinam SR, Gonzales JA, Thundikandy R, et al.; FAST Research Group. Effect of corticosteroid-sparing treatment with mycophenolate mofetil vs methotrexate on inflammation in patients with uveitis: a randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(10):936-945. doi:10.1001/jama.2019.12618.