الميثوتريكسات (Methotrexate; MTX) هو نظير لحمض الفوليك، ويصنف ضمن الأدوية المثبطة للمناعة التي تعمل عن طريق تثبيط استقلاب حمض الفوليك. يُستخدم كدواء مضاد للأورام الخبيثة، ومضاد للروماتيزم، ومجهض للحمل، وقد تم الإبلاغ عن استخدامه في أمراض العين الالتهابية منذ ستينيات القرن العشرين.
يمنع الميثوتريكسات إنزيم ثنائي هيدرو الفولات المختزل (DHFR)، مما يعيق تخليق الحمض النووي وإصلاحه وتكاثر الخلايا. بشكل عام، يُستخدم بجرعات عالية كدواء مضاد للسرطان، وبجرعات منخفضة كدواء مضاد للالتهابات.
في الدراسات الاستقصائية السريرية الدولية، يُعد الميثوتريكسات أحد أكثر الأدوية المعدلة للمناعة التقليدية استخدامًا في التهاب العنبية غير المعدي، وتختلف وتيرة اختياره حسب نوع المرض 1).
في اليابان، لا يغطي التأمين الصحي استخدام الميثوتريكسات لعلاج التهاب العنبية، لكنه غالبًا ما يُوصف فعليًا لالتهاب العنبية الطفلي المرتبط بالروماتيزم والتهاب الصلبة العنبية.
يمنع الميثوتريكسات إنزيم ثنائي هيدرو الفولات المختزل (DHFR) مما يعيق تخليق الحمض النووي، بالإضافة إلى زيادة معدل موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية، ورفع تركيز الأدينوزين الداخلي، وتعديل إنتاج السيتوكينات والاستجابة المناعية الخلطية. تؤدي هذه التأثيرات المركبة إلى تثبيط الاستجابة المناعية والسيطرة على الالتهاب داخل العين.
الأعراض التي يعاني منها المرضى المصابون بالتهاب العنبية غير المعدي الذي يُستخدم فيه الميثوتريكسيت.
يوضح الأمراض الرئيسية لالتهاب العنبية التي يُستخدم فيها الميثوتريكسيت والمواقف التي يُستخدم فيها.
| المرض | الموقف الذي يُستخدم فيه الميثوتريكسيت |
|---|---|
| التهاب العنبية المرتبط بالتهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب | الخيار الأول (93.2% من الأطباء يختارونه) 1) |
| التهاب العنبية إيجابي HLA-B27 | الخيار الأول (80.1%) 1) |
| التهاب العنبية المرتبط بالساركويد | الخيار الأول (62.4%) 1) |
| التهاب العنبية المسطح للجسم الهدبي (pars planitis) | الخيار الأول (55.2%) 1) |
| التهاب العين الودي | الخيار الأول (32.1%) 1) |
الأسباب الرئيسية للنظر في بدء العلاج المناعي الجهازي لالتهاب العنبية الذي يتطلب الميثوتريكسيت هي كما يلي:
لقد تم الإبلاغ عن أن العلاج بالميثوتريكسيت يقلل بشكل كبير من خطر التهاب القزحية المرتبط بالتهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب (نسبة الخطر 0.14-0.63) 2)، وينخفض الخطر أكثر عند استخدامه مع أداليموماب (نسبة الخطر 0.09) 2).
في إدارة العلاج بالميثوتريكسيت، من المهم إجراء المراقبة الدورية التالية.
يوصى بتقييم مرضى التهاب العنبية غير المعدي الذين هم في حالة هدوء كل 6-12 أسبوعًا، بما في ذلك فحص السمية الدوائية 1). غالبًا ما تتكرر الفحوصات الروتينية (الكيمياء الحيوية للدم وتعداد الدم الكامل) كل 12 أسبوعًا تقريبًا.
طريقة الجرعات القياسية في اليابان هي كما يلي:
في التهاب العنبية المزمن، غالباً ما يُدمج مع بريدنيزولون بجرعة أقل من 10 ملغ يومياً.
فيما يلي فعالية علاج الميثوتريكسيت:
تأثير تقليل جرعة الستيرويد
بعد 6 أشهر من بدء العلاج: نجح تقليل الستيرويد في 46.1% من حالات التهاب العنبية الأمامي، و41.3% في التهاب العنبية المتوسط، و20.7% في التهاب العنبية الخلفي والشامل.
بعد 12 شهرًا من بدء العلاج: ارتفعت النسب إلى 62.6% و68.8% و39.1% على التوالي.
تأثير السيطرة على الالتهاب
دراسة بأثر رجعي شملت 160 حالة: تم تحقيق السيطرة على الالتهاب في أكثر من 70% من مرضى التهاب العنبية، وتحسنت الرؤية أو استقرت في 90% من الحالات3).
التهاب العنبية الخلفي والشامل: أظهر الميثوتريكسيت معدل نجاح علاجي أعلى بشكل ملحوظ مقارنة بميكوفينولات موفيتيل1).
المزيج الدوائي الأكثر شيوعًا هو الميثوتريكسيت مع أداليموماب، حيث يستخدم في 158 من أصل 188 منشأة (84%)1). وقد أظهرت تجربة عشوائية محكومة (تجربة ADJUVITE) أن العلاج المشترك بأداليموماب والميثوتريكسيت لالتهاب العنبية المرتبط بالتهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب يتفوق بشكل ملحوظ على الميثوتريكسيت وحده.
من المعروف أن تناول حمض الفوليك في اليوم التالي أو بعد يومين من تناول الميثوتريكسات عن طريق الفم يمكن أن يقلل من الآثار الجانبية مثل ضعف وظائف الكبد والغثيان. يُوصى بتناول حمض الفوليك في نفس الوقت كممارسة قياسية.
تستغرق العديد من الأدوية المثبطة للمناعة عدة أسابيع لبدء التأثير. الميثوتريكسات مشابه، وغالبًا ما يتم تقييم فعاليته بعد 3-6 أشهر من بدء العلاج. تستمر فترة العلاج عادةً لأكثر من عامين، ويستمر العلاج طالما أن الالتهاب في حالة هدوء 1).
يثبط الميثوتريكسات إنزيم ثنائي هيدرو الفولات المختزل (DHFR)، مما يمنع إنتاج حمض رباعي هيدرو الفوليك. حمض رباعي هيدرو الفوليك ضروري لتخليق الحمض النووي وإصلاحه وتكاثر الخلايا، لذلك يعمل بشكل انتقائي على الخلايا المنقسمة.
آليات التثبيط المناعي المحددة متعددة 4).
عن طريق تثبيط مسار إنزيم إينوزين أحادي الفوسفات ديهيدروجيناز بنفس آلية تثبيط هذا الإنزيم اللازم لتحويل إينوزين أحادي الفوسفات إلى غوانوزين أحادي الفوسفات، يتم تثبيط تخليق البيورين النوكليوتيدات من جديد.
في تجربة الفعالية المقارنة العشوائية لالتهاب العنبية الخلفي والشامل غير المعدي (تجربة FAST)، أظهر الميثوتريكسات معدل نجاح علاجي أعلى من ميكوفينولات موفيتيل في التهاب العنبية الخلفي والشامل. لم يكن هناك فرق معنوي في جميع أشكال التهاب العنبية ككل، ولكن عند الاقتصار على التهاب العنبية الخلفي والشامل، كان الميثوتريكسات متفوقًا5).
في إرشادات الفحص الإسكندنافية لالتهاب العنبية المرتبط بالتهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب، تم الاعتراف بأن العلاج بالميثوتريكسات يقلل بشكل كبير من خطر الإصابة بالمرض (HR 0.14–0.63)، ويجري النظر في ترشيد وتيرة الفحص للأطفال الذين يتلقون العلاج بالميثوتريكسات أو مثبطات عامل نخر الورم وحيدة النسيلة2).
