مثبطات عامل نخر الورم (TNF) هي أدوية بيولوجية تثبط عمل السيتوكين الالتهابي TNF. وقد انتشرت بسرعة في السنوات الأخيرة كخيار علاجي لالتهاب العنبية غير المعدي المقاوم للعلاج.
أول مثبط TNF في العالم كان إنفليكسيماب (1998)، تلاه إيتانيرسيبت (1998) وأداليموماب (2002). هذه الأدوية الثلاثة هي الأكثر دراسة في أمراض التهاب العين. لم يتم إجراء أبحاث على غوليموماب وسيرتوليزوماب لالتهاب العين.
في اليابان، تمت الموافقة على إنفليكسيماب لعلاج التهاب العنبية المرتبط بمرض بهجت المقاوم للعلاج في عام 2007. وفي عام 2016، تمت الموافقة على أداليموماب لعلاج التهاب العنبية غير المعدي.
في استطلاع شمل 221 طبيبًا متخصصًا من الجمعية الدولية لالتهاب العين، 98.6% لديهم خبرة في استخدام أداليموماب، و97.7% يعتبرونه الخيار الأول للعلاج البيولوجي 1). كانت خبرة استخدام إنفليكسيماب 79.6% 1).
يوجد حاليًا 5 أنواع من مثبطات TNF في السوق (إنفليكسيماب، إيتانيرسيبت، أداليموماب، غوليموماب، سيرتوليزوماب). ومع ذلك، فإن الأدوية الثلاثة التي تمت دراستها في أمراض التهاب العين هي إنفليكسيماب وأداليموماب وإيتانيرسيبت. في اليابان، الأدوية المعتمدة في طب العيون هي إنفليكسيماب وأداليموماب.
مثبطات TNF هي أدوية علاجية وليست مرضًا محددًا. يصف هذا القسم الصورة السريرية لالتهاب العنبية الذي يستجيب لمثبطات TNF ومؤشرات تقييم فعالية العلاج.
الأعراض الرئيسية لالتهاب العنبية غير المعدي الذي يستجيب لمثبطات TNF هي كما يلي:
يتم تقييم فعالية مثبطات TNF من خلال تحسن العلامات التالية:
في دراسة دولية أجراها Branford وآخرون (2025)، اشترط أكثر من 90% من الأطباء المتخصصين فترة تخفيف التهاب لا تقل عن 3 أشهر قبل جراحة الساد في التهاب العنبية غير المعدي 1). وذلك لأن خطر الوذمة البقعية الكيسية يزداد بشكل ملحوظ مع النشاط الالتهابي.
التهاب العنبية غير المعدي الذي يستدعي استخدام مثبطات TNF يحدث بسبب آليات مناعية ذاتية. TNF هو السيتوكين المركزي في سلسلة الالتهاب، ويشارك في التهاب العين من خلال الآليات التالية:
الأمراض الرئيسية التي تتطلب مثبطات TNF هي كما يلي:
نذكر هنا الفحوصات اللازمة قبل وأثناء العلاج بمثبطات TNF.
نظرًا لأن مثبطات TNF لها تأثير مثبط للمناعة، فإن الفحوصات التالية إلزامية قبل البدء في العلاج.
في دراسة دولية، أجرى جميع الأطباء المتخصصين (100%) فحصًا قبل بدء العلاج، وكانت نسبة الفحوصات: الكيمياء الحيوية للدم 98.2%، تعداد الدم 93.7%، اختبار QuantiFERON 88.7%1).
أثناء العلاج، من الضروري تقييم المضاعفات المعدية وفعالية الدواء.
| عنصر الفحص | إنفليكسيماب | أداليموماب |
|---|---|---|
| CBC والكيمياء الحيوية | عند كل تسريب | كل 6 أشهر |
| وظائف الكبد | عند كل تسريب | كل 6 أشهر |
| ANA | عند الحاجة | عند الحاجة |
إذا تم استخدام أدوية مثبطة للمناعة أخرى، يلزم إجراء مراقبة أكثر تكرارًا كل 1-2 أشهر.
بالنسبة لمرضى التهاب العنبية في المرحلة غير النشطة، يُوصى بإجراء تقييم سريري وفحص سمية الدواء كل 6-12 أسبوعًا 1).
في اليابان، يُوصى بشدة باستخدام مثبطات TNF وفقًا لمعايير المنشأة، ومؤهلات أخصائي طب العيون، والانضمام إلى الجمعية اليابانية لالتهاب العين، وحضور دورة التعلم الإلكتروني.
إنفليكسيماب
الاستطباب: التهاب العنبية المقاوم لمرض بهجت (مدرج في التأمين الصحي عام 2007)
طريقة الإعطاء: 5 ملغم/كغم عن طريق التسريب الوريدي. بعد جرعات التحميل في الأسبوع 0 و2 و6، يستمر كل 8 أسابيع.
الخصائص: جسم مضاد وحيد النسيلة خيمري. يرتبط بكل من TNF-α الحر وTNF-α على سطح الخلية.
طريق الإعطاء: تسريب وريدي (يُعطى عبر مرشح داخلي بحجم 1.2 ميكرومتر أو أقل على مدى ساعتين أو أكثر)
أداليموماب
الاستطباب: التهاب العنبية غير المعدي (مدرج في التأمين الصحي عام 2016)
طريقة الإعطاء: 80 ملغم تحت الجلد كجرعة أولى، ثم 40 ملغم بعد أسبوع، ثم 40 ملغم كل أسبوعين.
الخصائص: جسم مضاد وحيد النسيلة بشري بالكامل. يمكن حقنه ذاتيًا باستخدام جهاز قلم.
طريق الإعطاء: حقن تحت الجلد (يُوصى بتغيير موقع الحقن في كل مرة)
الاستطبابات الجيدة لأداليموماب هي كما يلي:
أظهرت تجارب VISUAL I وVISUAL II فعالية الأداليموماب في التهاب العنبية غير المعدي النشط أو الخامل في الأجزاء الوسطى والخلفية والشاملة 1). وأظهرت تجربة SYCAMORE فعالية الدواء مع الميثوتريكسات في التهاب العنبية المرتبط بالتهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب 1).
كانت اليابان أول دولة في العالم توافق على استخدام إنفليكسيماب لعلاج التهاب العنبية المقاوم في مرض بهجت، وقد تم الإبلاغ عن العديد من النتائج. لا يقتصر الأمر على تثبيط نوبات الالتهاب، بل لوحظ أيضًا تحسن في جودة الحياة وتخفيف الأعراض خارج العين لمرض بهجت.
يتم البدء في العلاج بالإنفليكسيماب في الحالات التي لا يتم فيها تثبيط نوبات الالتهاب بشكل كافٍ بالعلاجات الحالية، أو عند ظهور نتائج في قاع العين مصحوبة بضعف شديد في الوظيفة البصرية في المراحل المبكرة من المرض.
التوصيات الخبيرة لاستخدام مثبطات عامل نخر الورم في أمراض العين الالتهابية هي كما يلي:
الاستخدام المشترك للميثوتريكسات والأداليموماب هو الأكثر شيوعًا 1). في دراسة دولية، اختار 84.0% من المرضى الذين تلقوا علاجًا مركبًا هذه التركيبة 1). أهمية العلاج المركب هي كما يلي:
إيتانيرسيبت هو بروتين اندماجي خادع لمستقبل TNF، يرتبط بـ TNF القابل للذوبان ولكن ليس بـ TNF على سطح الخلية. بسبب هذا الاختلاف الدوائي، فعاليته ضد أمراض العين الالتهابية أقل من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة.
لا يقلل إيتانيرسيبت من خطر الإصابة بالتهاب العنبية، بل تشير التقارير إلى أن معدل حدوث التهاب العنبية أعلى معه مقارنة بمثبطات TNF الأخرى (إنفليكسيماب، أداليموماب)3)4). يُعتقد أن هذا التفاعل المتناقض ناتج عن خلل في توازن السيتوكينات وتأثير ثانوي على حاجز الدم الشبكي4).
لم تُجرَ دراسات مقارنة مباشرة بين العقارين. يتطلب إنفليكسيماب حقنًا وريديًا وزيارات للمستشفى، لكن له تاريخ طويل في علاج مرض بهجت. أداليموماب يمكن حقنه ذاتيًا وهو أكثر ملاءمة، وله تغطية تأمينية واسعة لالتهاب العنبية غير المعدي. يعتمد الاختيار على نوع المرض وحالة المريض وتقدير الطبيب.
TNF-α هو أحد السيتوكينات المشاركة في الالتهاب الحاد، ويرتبط بشدة بنشاط التهاب العنبية. تشمل عائلة TNF بروتين TNF-α (المعروف سابقًا باسم TNF)، ويلعب دورًا مهمًا في الاستجابة المناعية من خلال الآليات التالية.
الأجسام المضادة وحيدة النسيلة
إنفليكسيماب: جسم مضاد وحيد النسيلة خيمري (إنسان-فأر) ضد TNF-α. يرتبط بكل من TNF-α الحر و TNF-α على سطح الخلية.
أداليموماب: جسم مضاد وحيد النسيلة بشري بالكامل ضد TNF-α. يرتبط بـ TNF-α بألفة عالية مثل إنفليكسيماب.
البروتينات الاندماجية
الآلية التي يكون بها إيتانيرسيبت أقل فعالية من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في التهاب العين تعتبر بشكل أساسي عدم قدرته على الارتباط بـ TNF على سطح الخلية. كما يُقترح أن إيتانيرسيبت قد يعطل توازن السيتوكينات ويعيق الاستجابة المناعية الطبيعية، مما قد يؤدي بشكل متناقض إلى تحفيز التهاب العنبية 4).
عند إنتاج أجسام مضادة ضد النمط الذاتي لإنفليكسيماب، تنخفض الفعالية بمرور الوقت. قد يؤدي الاستخدام المشترك للميثوتريكسات أو ميكوفينولات موفيتيل إلى تقليل أو تأخير إنتاج هذه الأجسام المضادة 5). في المرضى الذين لا يتحملون الاستخدام المشترك، قد يتم التعامل مع زيادة جرعة إنفليكسيماب.
هناك تقارير تفيد بأن إيتانيرسيبت يرتبط بارتفاع خطر الإصابة بالتهاب العنبية مقارنة بمثبطات TNF الأخرى 4). تشير الأدلة الحديثة إلى أن إيتانيرسيبت أقل فعالية في الوقاية من أمراض العين، لكن من المحتمل ألا يكون عاملًا مسببًا مباشرًا. يُوصى باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (إنفليكسيماب أو أداليموماب) لأمراض العين الالتهابية.
في نهج التدرج التقليدي، كانت الأدوية المثبطة للمناعة التقليدية تُستخدم أولاً، ولكن في السنوات الأخيرة، ازداد الاستخدام السريري للأدوية البيولوجية كخط أول.
أظهرت دراسة دولية أن 60.2% من الأخصائيين استخدموا الأدوية البيولوجية قبل الأدوية التقليدية، وكان 91.0% من هذه الحالات بناءً على تشخيص محدد لالتهاب العنبية 1).
يتم دراسة الجرعة الأسبوعية للحالات التي لا تستجيب بشكل كافٍ للجرعة القياسية كل أسبوعين. في سلسلة حالات بأثر رجعي شملت 25 مريضًا بأمراض التهاب العين، أبلغ عن نجاح العلاج بنسبة 56% (14/25) عند 6 أشهر و54% (13/24) عند 12 شهرًا مع الجرعة الأسبوعية.
معدل استخدام الأدوية البيولوجية في التهاب العنبية المرتبط بالتهاب المفاصل الشبابي مجهول السبب في ازدياد.
أفاد كان وآخرون (2018) أنه في عام 2007، تم استخدام مضادات TNF في 11% من حالات التهاب العنبية المرتبط بالتهاب المفاصل الشبابي مجهول السبب، ولكن على مدى العقد الماضي، أصبحت الأدوية البيولوجية أكثر انتشارًا 2). في التهاب العنبية لدى الأطفال، 27-48% لديهم سيطرة غير كافية على الالتهاب، و20% يعانون من أحداث سلبية 2).
أفادت دراسة أن الاستخدام المشترك لأداليموماب والميثوتريكسات يقلل من خطر الإصابة بالتهاب العنبية لدى مرضى التهاب المفاصل الشبابي مجهول السبب بنسبة خطر تصل إلى 0.09 3).
