Gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) sono una classe di agenti biologici che bloccano l’azione della citochina proinfiammatoria TNF. Si sono rapidamente diffusi negli ultimi anni come opzione terapeutica per l’uveite non infettiva refrattaria.
Il primo inibitore del TNF al mondo è stato infliximab (1998), seguito da etanercept (1998) e adalimumab (2002). Questi tre agenti sono i principali studiati nelle malattie infiammatorie oculari. Golimumab e certolizumab non sono stati studiati per l’infiammazione oculare.
In Giappone, infliximab è stato approvato nel 2007 per l’uveite refrattaria associata alla malattia di Behçet. Nel 2016, adalimumab è stato approvato per l’uveite non infettiva.
In un sondaggio condotto su 221 specialisti dell’International Uveitis Study Group, il 98,6% aveva esperienza con adalimumab e il 97,7% lo ha indicato come agente biologico di prima scelta 1). L’esperienza con infliximab era del 79,6% 1).
Attualmente sul mercato sono disponibili cinque inibitori del TNF (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab). Tuttavia, solo infliximab, adalimumab ed etanercept sono studiati nelle malattie infiammatorie oculari. In Giappone, solo infliximab e adalimumab sono approvati per le indicazioni oftalmologiche.
Gli inibitori del TNF sono farmaci terapeutici, non una malattia specifica. Questa sezione descrive il quadro clinico delle uveiti per le quali gli inibitori del TNF sono indicati, nonché i criteri di valutazione dell’efficacia terapeutica.
I principali sintomi dell’uveite non infettiva per cui gli inibitori del TNF sono indicati sono i seguenti:
L’efficacia degli inibitori del TNF viene valutata dal miglioramento dei seguenti reperti:
In un’indagine internazionale di Branford et al. (2025), oltre il 90% degli specialisti richiedeva un periodo di risoluzione dell’infiammazione di almeno 3 mesi prima dell’intervento di cataratta per uveite non infettiva 1). Ciò perché il rischio di edema maculare cistoide aumenta significativamente con l’attività infiammatoria.
L’uveite non infettiva che richiede l’uso di farmaci anti-TNF è scatenata da un meccanismo autoimmune. Il TNF è una citochina centrale nella cascata infiammatoria e partecipa all’infiammazione oculare attraverso i seguenti meccanismi:
Le principali malattie che richiedono una terapia con anti-TNF sono le seguenti:
Descriviamo gli esami necessari prima e durante la somministrazione degli inibitori del TNF.
Poiché gli inibitori del TNF hanno un effetto immunosoppressivo, prima della somministrazione è obbligatorio il seguente screening.
Secondo un’indagine internazionale, il 100% degli specialisti esegue uno screening pre-introduzione, con esami biochimici nel 98,2%, emocromo nel 93,7% e QuantiFERON nell’88,7%1).
Durante il trattamento, la valutazione delle complicanze infettive e dell’efficacia del farmaco è essenziale.
| Parametro di esame | Infliximab | Adalimumab |
|---|---|---|
| CBC / biochimica | Ad ogni infusione | Ogni 6 mesi |
| Funzionalità epatica | Ad ogni infusione | Ogni 6 mesi |
| ANA | Se necessario | Se necessario |
Se vengono utilizzati anche altri immunosoppressori, è necessario un monitoraggio più frequente ogni 1-2 mesi.
Per i pazienti con uveite inattiva, si raccomanda una valutazione clinica e uno screening della tossicità farmacologica ogni 6-12 settimane1).
Il TNF-α svolge un ruolo importante nella formazione dei granulomi che contengono i batteri della tubercolosi. Gli inibitori del TNF possono interrompere questo meccanismo di difesa, con il rischio di riattivazione della tubercolosi latente in tubercolosi attiva. Lo screening prima dell’inizio e, se necessario, il trattamento della tubercolosi latente sono essenziali.
In Giappone, l’uso degli inibitori del TNF è fortemente raccomandato a condizione che siano soddisfatti i criteri strutturali, il possesso della qualifica di specialista in oftalmologia, l’iscrizione alla Società Giapponese di Uveite e il completamento di un corso e-learning.
Infliximab
Indicazione: Uveite refrattaria nella malattia di Behçet (copertura assicurativa dal 2007)
Posologia: 5 mg/kg in infusione endovenosa. Dosi di induzione a 0, 2 e 6 settimane, poi ogni 8 settimane.
Caratteristiche: Anticorpo monoclonale chimerico. Si lega sia al TNF-α libero che al TNF-α di superficie cellulare.
Via di somministrazione: Infusione endovenosa (utilizzare un filtro in linea ≤ 1,2 μm e somministrare in almeno 2 ore)
Adalimumab
Indicazione: Uveite non infettiva (copertura assicurativa dal 2016)
Posologia: 80 mg iniziali per via sottocutanea, dopo 1 settimana 40 mg, poi 40 mg ogni 2 settimane.
Caratteristiche: Anticorpo monoclonale completamente umano. Auto-iniezione possibile con dispositivo a penna.
Via di somministrazione: Iniezione sottocutanea (si raccomanda di cambiare sito di iniezione ogni volta)
Le buone indicazioni per adalimumab sono le seguenti:
Gli studi VISUAL I e VISUAL II hanno confermato l’efficacia di adalimumab nell’uveite intermedia, posteriore e panuveite non infettiva attiva o in fase di quiescenza 1). Lo studio SYCAMORE ha dimostrato l’efficacia della combinazione con metotrexato nell’uveite associata ad artrite idiopatica giovanile 1).
L’uso di infliximab per l’uveite refrattaria nella malattia di Behçet è stata la prima indicazione approvata al mondo in Giappone, e sono state riportate molte osservazioni. Non solo sopprime gli attacchi infiammatori, ma migliora anche la qualità della vita e attenua le manifestazioni extraoculari della malattia di Behçet.
Viene introdotto in pazienti in cui la terapia esistente non controlla adeguatamente gli attacchi infiammatori, o quando si verificano lesioni del fondo oculare con grave compromissione della funzione visiva all’esordio della malattia.
Le raccomandazioni degli esperti sull’uso degli inibitori del TNF nelle malattie infiammatorie oculari sono le seguenti:
La combinazione di metotrexato e adalimumab è la più utilizzata 1). In un’indagine internazionale, l’84,0% dei pazienti in terapia combinata ha scelto questa combinazione 1). I vantaggi della combinazione sono i seguenti:
Etanercept è una proteina di fusione decoy del recettore del TNF, che si lega al TNF solubile ma non al TNF di membrana. A causa di questa differenza farmacologica, la sua efficacia nelle malattie infiammatorie oculari è inferiore a quella degli anticorpi monoclonali.
Etanercept non riduce il rischio di sviluppare uveite; anzi, ci sono segnalazioni che l’incidenza di uveite con etanercept sia più alta rispetto ad altri anti-TNF (infliximab, adalimumab)3)4). Questa reazione paradossa è ritenuta dovuta a uno squilibrio della bilancia citochinica e a un effetto secondario sulla barriera emato-retinica4).
Non sono stati condotti studi comparativi diretti tra i due. Infliximab richiede visite ospedaliere per infusione endovenosa, ma ha una lunga esperienza nella malattia di Behçet. Adalimumab può essere auto-iniettato, offrendo maggiore comodità, ed è ampiamente approvato per l’uveite non infettiva. La scelta dipende dal tipo di malattia, dalla situazione del paziente e dal giudizio del medico.
Il TNF-α è una citochina coinvolta nell’infiammazione acuta ed è fortemente associato all’attività dell’uveite. La famiglia del TNF include il TNF-α (precedentemente TNF) e svolge un ruolo importante nella risposta immunitaria attraverso i seguenti meccanismi.
Anticorpi monoclonali
Infliximab: anticorpo monoclonale anti-TNF-α chimerico (umano-topo). Si lega sia al TNF-α libero che al TNF-α di superficie cellulare.
Adalimumab: anticorpo monoclonale anti-TNF-α completamente umano. Si lega al TNF-α con elevata affinità, come l’infliximab.
Proteine di fusione
Etanercept: proteina di fusione esca del recettore P75 del TNF. Cattura il TNF libero ma non può legarsi al TNF di superficie cellulare.
Legame con la linfotossina A: l’etanercept si lega anche alla linfotossina A (precedentemente TNF-β). Gli anticorpi monoclonali si legano specificamente solo al TNF-α.
Il meccanismo per cui l’etanercept è inferiore agli anticorpi monoclonali nell’infiammazione oculare è considerato principalmente la sua incapacità di legarsi al TNF di superficie cellulare. Inoltre, è stato suggerito che l’etanercept possa alterare l’equilibrio delle citochine e interferire con la normale risposta immunitaria, inducendo paradossalmente uveite4).
La produzione di anticorpi anti-idiotipo contro l’infliximab può ridurre l’efficacia nel tempo. L’uso concomitante di metotrexato o micofenolato mofetile può ridurre o ritardare questa produzione di anticorpi5). Nei pazienti che non tollerano la combinazione, si può considerare un aumento della dose di infliximab.
È stato riportato che l’etanercept ha un rischio maggiore di sviluppare uveite rispetto ad altri inibitori del TNF4). Prove recenti suggeriscono che l’etanercept è meno efficace nel prevenire le malattie oculari, ma è improbabile che ne sia la causa diretta. Per le malattie infiammatorie oculari si raccomandano anticorpi monoclonali (infliximab o adalimumab).
L’approccio tradizionale a gradini prevedeva l’uso anticipato di immunosoppressori convenzionali, ma negli ultimi anni l’uso anticipato di agenti biologici è aumentato nella pratica clinica.
Un’indagine internazionale ha mostrato che il 60,2% degli specialisti aveva utilizzato agenti biologici prima dei farmaci convenzionali, e nel 91,0% dei casi la decisione era basata sulla diagnosi di una specifica uveite1).
La somministrazione settimanale è studiata nei pazienti con risposta insufficiente al regime standard ogni due settimane. In una serie retrospettiva di 25 pazienti con malattie infiammatorie oculari, la somministrazione settimanale ha portato al successo terapeutico nel 56% (14/25) a 6 mesi e nel 54% (13/24) a 12 mesi.
L’uso di agenti biologici nell’uveite associata ad artrite idiopatica giovanile è in aumento.
Cann et al. (2018) hanno riportato che nel 2007 gli anti-TNF erano usati nell’11% dei pazienti con uveite associata ad artrite idiopatica giovanile, ma negli ultimi 10 anni gli agenti biologici si sono diffusi più ampiamente2). Nell’uveite pediatrica, il 27-48% ha un controllo insufficiente dell’infiammazione e il 20% presenta eventi avversi2).
La combinazione di adalimumab e metotrexato ridurrebbe il rischio di sviluppare uveite nei pazienti con artrite idiopatica giovanile con un hazard ratio di 0,093).
