Adalimumab (trattamento dell'uveite)

Punti chiave in sintesi

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano che si lega al TNF-α ed è utilizzato a livello mondiale come farmaco biologico di prima linea per l’uveite non infettiva.
Nel 2016 è stato approvato per l’uveite intermedia, posteriore e panuveite negli adulti, e nel 2017 l’indicazione è stata estesa ai bambini.
In un’indagine internazionale, il 97,7% degli specialisti ha indicato l’adalimumab come prima scelta tra i farmaci biologici. ¹⁾
Lo screening per la tubercolosi (ad esempio, QuantiFERON) prima dell’inizio del trattamento e il monitoraggio sistemico regolare sono obbligatori. ¹⁾
Esiste il rischio di infezioni gravi, demielinizzazione e tumori maligni; è controindicato nei pazienti con sclerosi multipla. ¹⁾
La combinazione con metotrexato (84,0%) è la strategia terapeutica più comune. ¹⁾

1. Cos’è l’adalimumab

L’adalimumab (nome commerciale: Humira) è un anticorpo monoclonale IgG1 umano ricombinante che si lega specificamente al fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α). Ha un peso molecolare di 148 kDa ed è composto da 1.330 amminoacidi.

È stato approvato per la prima volta dalla FDA statunitense nel 2002 per l’artrite reumatoide. Successivamente, le indicazioni sono state estese all’artrite psoriasica, alla spondilite anchilosante, al morbo di Crohn, alla colite ulcerosa, alla psoriasi a placche e all’idrosadenite suppurativa. In campo oftalmologico, è stato approvato nel giugno 2016 per il trattamento dell’uveite intermedia, posteriore e panuveite negli adulti. L’indicazione pediatrica è stata approvata nel 2017. ²⁾

L’efficacia è stata stabilita negli studi VISUAL I (uveite non infettiva attiva) e VISUAL II (uveite non infettiva inattiva) ⁴⁾⁵⁾. Per l’uveite associata ad artrite idiopatica giovanile, lo studio SYCAMORE ha dimostrato l’efficacia della combinazione di adalimumab e metotrexato ⁶⁾.

In un’indagine internazionale sulla pratica clinica reale (su 221 specialisti), l’adalimumab è stato scelto come farmaco biologico di prima linea per tutti gli 11 tipi di uveite non infettiva, con un tasso di selezione complessivo del 97,7%. ¹⁾

Q Per quale tipo di uveite viene usato l'adalimumab?

Le principali indicazioni sono l’uveite intermedia, posteriore e panuveite non infettiva. Viene ampiamente utilizzato per malattie causali come la malattia di Behçet, la sarcoidosi, l’artrite idiopatica giovanile associata, l’HLA-B27 associato e la malattia di Harada (malattia di Vogt-Koyanagi-Harada). È stato approvato dalla FDA nel 2016 ed è disponibile in Giappone dallo stesso anno. ¹⁾²⁾

2. Principali sintomi e reperti clinici

Sintomi soggettivi

Nell’uveite non infettiva indicata per l’adalimumab si osservano i seguenti sintomi.

Riduzione dell’acuità visiva: varia da lieve a grave a seconda della sede e della gravità dell’infiammazione.
Visione offuscata: causata da opacità del vitreo o edema maculare.
Miodesopsie: dovuta a opacità del vitreo. Evidente nelle uveiti intermedie e posteriori.
Iperemia: l’iperemia ciliare riflette l’infiammazione anteriore.
Dolore oculare: presente nell’uveite anteriore (iridociclite).
Fotofobia: dovuta a stimolazione dello sfintere pupillare.

Reperti clinici

Di seguito sono riportati i reperti oculari delle principali malattie per cui viene utilizzato l’adalimumab.

Malattia di Behçet

Pattern infiammatorio: uveite recidivante-remittente. La più frequente è la panuveite.

Caratteristiche: spesso bilaterale, con ipopion, opacità vitreale e vasculite retinica. Le recidive peggiorano la prognosi visiva.

Uveite associata ad artrite idiopatica giovanile

Pattern infiammatorio: uveite anteriore cronica. Spesso asintomatica e progressiva.

Caratteristiche: bilaterale, frequente nei bambini. Alto rischio di complicanze come cheratopatia a banda, cataratta sottocapsulare posteriore e glaucoma secondario.

Sarcoidosi

Frequenza: il coinvolgimento oculare si verifica nel 10-80% dei casi, con l’uveite come manifestazione più comune.

Caratteristiche: infiammazione granulomatosa. Si presenta con precipitati corneali posteriori a grasso di montone, granulomi dell’angolo e granulomi corioretinici.

3. Cause e fattori di rischio

L’uveite non infettiva trattata con adalimumab è causata da malattie immunitarie caratterizzate da un’eccessiva produzione di TNF-α. Le principali cause sono le seguenti.

Malattia di Behçet: panuveite recidivante-remittente. Il danno al nervo ottico e alla retina tende a diventare grave.
Artrite idiopatica giovanile: si associa a uveite anteriore cronica, spesso asintomatica e progressiva.
Sarcoidosi: malattia granulomatosa sistemica con alta frequenza di coinvolgimento oculare.
Malattie correlate a HLA-B27: uveite anteriore acuta associata a spondilite anchilosante e artrite reattiva.
Malattia di Harada (malattia di Vogt-Koyanagi-Harada): uveite granulomatosa bilaterale.
Coroidopatia a pallini (birdshot): uveite posteriore frequente nei soggetti HLA-A29 positivi.

In studi internazionali, le principali indicazioni per iniziare farmaci immunomodulatori sistemici sono: scarso controllo con prednisolone (94,1%), diagnosi specifica (89,1%) e intolleranza al prednisolone (84,2%). ¹⁾

È noto che l’inibizione del TNF-α è associata a demielinizzazione, pertanto adalimumab è controindicato nei pazienti con sclerosi multipla. ¹⁾

Q Quando vengono iniziati i farmaci immunomodulatori sistemici?

Le principali indicazioni per l’inizio del trattamento sono: uveite non controllata con prednisolone (94,1%), diagnosi specifiche (come malattia di Behçet o artrite idiopatica giovanile) (89,1%) e intolleranza al prednisolone (84,2%). ¹⁾ Per i dettagli, vedere la sezione “Terapia standard”.

4. Diagnosi e metodi di esame

Questa sezione spiega gli esami di screening necessari prima dell’introduzione di adalimumab e il sistema di monitoraggio durante la somministrazione.

Screening pre-introduzione

In un’indagine internazionale, tutti i 221 partecipanti avevano effettuato qualche tipo di screening. I seguenti esami sono eseguiti con alta frequenza. ¹⁾

Di seguito è riportata la percentuale di esecuzione dello screening pre-trattamento.

Elemento dell’esame	Percentuale di esecuzione
Screening biochimico del sangue	98,2%
Emocromo	93,7%
QuantiFERON	88,7%

Lo screening per la tubercolosi (test QuantiFERON o reazione di Mantoux) è particolarmente importante; se viene confermata un’infezione tubercolare latente, il trattamento viene iniziato dopo chemioprofilassi. Anche il test per il virus dell’epatite B è obbligatorio.

Monitoraggio dopo l’inizio della somministrazione

Frequenza di valutazione per pazienti stabili: ogni 6-12 settimane (72,9%)¹⁾
Monitoraggio della tossicità: controllare biochimica del sangue (96,4%) ed emocromo (88,2%) ogni 12 settimane (52,5%)¹⁾
Uso concomitante di steroidi nella fase di induzione: il 97,7% utilizza prednisolone orale fino alla comparsa dell’effetto farmacologico¹⁾

A causa del rischio di infezioni gravi, è indispensabile un monitoraggio sistemico basato sulle linee guida della Società Giapponese di Uveite.

5. Trattamento standard

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il dosaggio standard per adulti e bambini è indicato di seguito.

Adulti

Dose standard: 40 mg per via sottocutanea ogni due settimane

Intervallo di somministrazione: Sebbene esistano segnalazioni di somministrazione settimanale, lo standard è ogni due settimane.

Bambini (artrite idiopatica giovanile associata)

Da 10 kg a meno di 15 kg: 10 mg ogni due settimane

Da 15 kg a meno di 30 kg: 20 mg ogni due settimane

30 kg o più: 40 mg ogni due settimane

Nell’uveite pediatrica, è stata riportata una dose di 24 mg/m² ogni due settimane, fino a un massimo di 40 mg.

Strategia terapeutica (pattern clinico internazionale)

Prima scelta tra i farmaci convenzionali: metotrexato (57,0%) ¹⁾
Prima scelta tra i farmaci biologici: adalimumab (97,7%) ¹⁾
Regime di combinazione più frequente: metotrexato + adalimumab (84,0%) ¹⁾
Criterio di inefficacia: dopo un periodo di prova di 3-6 mesi, se nessun effetto, si passa a un farmaco alternativo (81,9%) ¹⁾
Uso anticipato di farmaci biologici: il 60,2% degli specialisti ha esperienza di uso di adalimumab prima dei farmaci convenzionali. Motivi: diagnosi specifica di uveite (91,0%), controindicazioni ai farmaci convenzionali (71,4%) ¹⁾

Il trattamento richiede generalmente una durata di almeno 2 anni, con l’obiettivo di mantenere il controllo dell’infiammazione. ¹⁾

Scelta terapeutica per malattia

Di seguito sono riportati i tassi di prima scelta di adalimumab per malattia. ¹⁾

Tipo di uveite	Tasso di utilizzo
Artrite idiopatica giovanile associata	97,3%
HLA-B27 correlata	96,4%
Sarcoidosi	92,8%
Malattia di Behçet	72,4%

Nell’uveite associata ad artrite idiopatica giovanile, l’aggiunta di adalimumab è un’opzione importante per i casi con attività residua nonostante il metotrexato. Lo studio SYCAMORE ha stabilito l’efficacia della combinazione adalimumab + metotrexato ⁶⁾.

Per l’uveite da malattia di Behçet, l’American Academy of Ophthalmology raccomanda fortemente infliximab o adalimumab come farmaci di prima e seconda linea per il risparmio di steroidi. Nella malattia di Behçet, l’azatioprina è scelta come farmaco convenzionale di prima linea nel 52,0% dei casi. ¹⁾

Nella corioretinopatia di Birdshot, il micofenolato è scelto come farmaco convenzionale di prima linea nel 39,8% dei casi. ¹⁾

Linee guida terapeutiche in Giappone

L’adalimumab viene utilizzato per l’uveite non infettiva resistente ai trattamenti esistenti (steroidi e immunomodulatori convenzionali) e ne è stata riportata l’efficacia, inclusa la riduzione del dosaggio di steroidi. La Società Giapponese di Infiammazione Oculare ha pubblicato linee guida che richiedono screening pre-trattamento e monitoraggio durante la somministrazione per considerare il rischio di gravi infezioni.

Relazione con la chirurgia della cataratta

Oltre il 90% degli specialisti richiede un periodo di sedazione dell’infiammazione di almeno 3 mesi prima dell’intervento di cataratta in pazienti con uveite. ¹⁾ Nella malattia di Behçet, è preferibile un periodo senza attacchi di almeno 6 mesi.

Q Come si differenziano l'uso di adalimumab e metotrexato?

Il metotrexato è il farmaco immunosoppressore convenzionale di prima scelta (57,0%), mentre l’adalimumab è il farmaco biologico di prima scelta (97,7%). La combinazione dei due (84,0%) è la strategia terapeutica più comune.¹⁾ A seconda del tipo e della gravità della malattia, l’adalimumab può essere utilizzato in prima linea.

Q Quali esami di monitoraggio sono necessari durante il trattamento con adalimumab?

È standard controllare la biochimica del sangue (96,4%) e l’emocromo (88,2%) ogni 12 settimane. Nei pazienti in fase stabile, la valutazione oculistica viene eseguita ogni 6-12 settimane. Prima di iniziare il trattamento, sono obbligatori lo screening per la tubercolosi (Quantiferon 88,7%) e i test per l’epatite B.¹⁾

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza

Ruolo del TNF-α

Il TNF-α (fattore di necrosi tumorale α) è una citochina infiammatoria multifunzionale. Viene prodotto da macrofagi, linfociti T, mastociti, granulociti, cellule NK e altri.

Le sue funzioni principali sono le seguenti.

Promozione della produzione di NF-κB: attiva i fattori di trascrizione nucleari e induce l’espressione di geni infiammatori.
Attivazione cellulare: promuove l’attivazione, la migrazione e l’infiltrazione nei tessuti delle cellule immunitarie.
Induzione dell’apoptosi: partecipa all’eliminazione delle cellule infette.
Induzione di citochine a valle: amplifica la produzione di citochine infiammatorie come IL-1, IFN-γ e IL-2.

Il ruolo fisiologico del TNF-α è dose-dipendente. A basse dosi potenzia la risposta immunitaria contro le infezioni, mentre ad alte dosi provoca infiammazione eccessiva e danno d’organo. Un rilascio massiccio e improvviso può causare shock settico.

Meccanismo d’azione di adalimumab

Adalimumab inibisce il TNF-α attraverso i seguenti due meccanismi.

Blocco del segnale recettoriale: si lega specificamente sia al TNF-α solubile che a quello legato alla membrana, inibendo l’interazione con i recettori TNF p55/p75.
Lisi delle cellule che esprimono TNF: induce la lisi delle cellule che esprimono TNF-α legato alla membrana in presenza di complemento.

Questi meccanismi inibiscono il TNFα e sopprimono la cascata delle citochine infiammatorie. ³⁾

Significato nell’uveite non infettiva

La maggior parte delle uveiti non infettive coinvolge meccanismi autoimmuni T-cellulari, con il TNF-α che svolge un ruolo centrale nell’amplificazione dell’infiammazione. Per i casi con controllo insufficiente con immunosoppressori convenzionali, gli studi VISUAL I/II hanno stabilito l’efficacia dell’inibizione del TNF-α ⁴⁾⁵⁾.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di studio)

Progressi nel trattamento pediatrico dell’uveite associata all’artrite idiopatica giovanile

Il metotrexato è stato tradizionalmente utilizzato come farmaco convenzionale standard per l’uveite associata all’artrite idiopatica giovanile nei bambini. Tuttavia, nel 27-48% dei bambini il controllo dell’infiammazione è scarso e il 20% sperimenta effetti collaterali. ²⁾

Lo studio SYCAMORE (2017, pubblicato sul NEJM) ha confrontato un gruppo trattato con adalimumab + metotrexato e un gruppo placebo + metotrexato in bambini con uveite associata ad artrite idiopatica giovanile. Il gruppo con adalimumab ha mostrato una superiorità significativa rispetto al gruppo placebo nel tempo fino al fallimento del trattamento, stabilendo l’efficacia di adalimumab per l’uveite associata ad artrite idiopatica giovanile⁶⁾.

Dati di sicurezza a lungo termine

Nello studio VISUAL III (studio di estensione in aperto a lungo termine) sono stati accumulati dati a lungo termine su sicurezza ed efficacia ⁷⁾. La valutazione della sicurezza a lungo termine, inclusi i dati clinici reali, rimane una sfida in corso.

Ricerca sui farmaci biosimilari

Per i biosimilari di adalimumab (farmaci biologici successivi), gli studi hanno dimostrato sicurezza ed efficacia equivalenti al prodotto di riferimento. È in corso un’ulteriore accumulo di evidenze.

Esplorazione della somministrazione intravitreale

Con l’obiettivo di evitare la somministrazione sistemica, esiste un piccolo studio sulla somministrazione intravitreale di adalimumab (1,5 mg, iniziale, dopo 2 settimane, poi ogni 4 settimane, per un totale di 26 settimane)⁸⁾. Tuttavia, al momento è ancora in fase di ricerca.

Q I farmaci biosimilari hanno la stessa efficacia dell'originale?

Gli studi hanno dimostrato che sono equivalenti al farmaco originale in termini di sicurezza ed efficacia. Tuttavia, sono in corso ulteriori accumuli di evidenze, ed è importante discutere a fondo con il medico curante prima di effettuare un cambio.

8. Riferimenti bibliografici

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